Week 10 - Hc. 2: Werkingsmechanisme van ACTH en cortisol biosynthese

Question 1

Wat zijn de lagen van de cortex van de bijnier en wat maken deze lagen? (op volgorde van buiten naar binnen)

Answer 1

• Zona glomerulosa: aldosteron - Gestimuleerd door angiotensine en bijna niet door ACTH
• Zona fasciculata: Cortisol - afgifte gestimuleerd door ACTH
• Zona reticularis: Androgenen: DHEA/Androstenedione - afgifte gestimuleerd door ACTH

Question 2

Wat is het verschil tussen de medulla en de cortex

Answer 2

De medulla is basofiel gekleurd en verantwoordelijk voor catecholamineproductie ((nor)adrenaline).

In de cortex vindt de productie van steroïdhormonen plaats (eosinofiel)

Question 3

Hoe vindt de biosynthese van bijnier steroïden plaats?

Answer 3

Cholesterol is de basis bouwsteen van alle bijnierschors hormonen. Dit is afkomstig uit de circulatie. De cel kan ook zelf cholesterol maken vanuit acetyl-CoA

Question 4

Wat is StAR?

Answer 4

Een transporteiwit dat cholesterol over de mitochondriale binnenmembraan kan transporteren

Question 5

Wat is cytochroom P450SCC?

Answer 5

Is het enzym voor de eerste stap van de synthese van hormonen. Cholesterol bevat een zijketen en dit enzym is in staat deze af te splitsen waarbij je uiteindelijk Δ5 pregnenolon overhoudt. Deze stap is de rate limiting step en wordt sterkt gereguleerd door ACTH

Question 6

Wat doet HSD3?

Answer 6

Het speelt een rol in de omzetting van pregnenolon in progesteron, maar ook in de omzetting van 17-OH-pregnenolon in 17-OH-progesteron

Question 6

Wat doet CYP17?

Answer 6

Het speelt een rol in de omzetting van pregnenolon in 17-OH-pregnenolon, en in de omzetting van progesteron in 17-OH-progesteron

Question 6

Waar zit CYP17? en wat is hier de invloed van?

Answer 6

CYP17 zit niet in de buitenste laag van de cortex maar wel in de 2 binnenste lagen van de cortex. Hierdoor worden daar cortisol en bijnierandrogenen gemaakt.

Question 7

Hoe werkt de afgifte van ACTH?

Answer 7

1. CRH uit de hypothalamus zet de hypofysevoorkwab aan tot de productie van ACTH
2. CRH bindt bindt aan de CRH-receptor
3. Deze receptor is een GPCR.
4. Zorgt uiteindelijk voor de afgifte van ACTH

Question 8

Hoe werkt het stimuleren van de cortisol productie?

Answer 8

ACTH bindt aan de melanocortine-2 receptor. Ook deze receptor activeert adenylyl cyclase en PKA, waardoor uiteindelijk de activiteit van de steroïdogene enzymen toeneemt en de enzymsynthese voor de cortisolproductie wordt gestimuleerd

Question 9

Welke factoren zorgen voor de regulatie van de cortisol afgifte?

Answer 9

• ACTH
• Stress (verwonding, ziekte, lage temperatuur, langdurige emotionele stress, emotionele stimuli)
• Biochemische stress (hypoglycaemie)

Question 10

Wat doet cortisol?

Answer 10

Het is een glucocorticoid.

Beïnvloedt glucose, eiwit en vetmetabolisme:
- Remming eiwit synthese in weefsels
- Stimulering gebruik van vetzuren als energiebron en verlaging gebruik van glucose
- Stimulering van de lever tot glucose aanmaak en verhoging van bloed glucose spiegel

Question 11

In welke vorm is cortisol in de circulatie?

Answer 11

• Voor 95% gebonden aan transcortine (CBG) en albumine
• Voornamelijk gemetaboliseerd in de lever (reductie dubbele bindingen) en nier (oxydatie 11beta-hydroxylgroep)

Question 12

Welke factoren spelen een rol in de regulatie van aldosteron afgifte

Answer 12

• ACTH
• Verhoging plasma K+
• Angiotensine II

Question 13

Hoe zorgt angiotensine II voor de afgifte van aldosteron?

Answer 13

1. Juxtaglomerulaire cellen geven renine af
2. Renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I
3. Omzetting angiotensine I in angiotensine II door ACE
4. Angiotensine II stimuleert de bijnier tot afgifte van aldosteron
5. Aldosteron werkt op de nier

Question 14

Wat zijn eigenschappen van aldosteron?

Answer 14

• Mineralocorticoid
• Reguleert concentratie Na+ en K+
• Reageert op veranderingen in de samenstelling van plasma (extracellulair K+)
• Is gekoppeld aan het renine-angiotensine systeem van de nier

Question 15

Hoe werkt cortisol als mineralocorticoid? en wat is het gevolg daarvan?

Answer 15

Cortisol heeft een mineralocorticoid effect, omdat het ook aan mineralocorticoid receptoren kan binden. Het heeft hier zelfs een sterker effect op dan de glucocorticoïd receptor. Het heeft een grotere potency dan aldosteron. Cortisol moet daarom snel worden afgebroken in de nier om onbedoelde mineralocorticoïde effecten te voorkomen.

Question 16

Wat bepaalt de “potency” van een stof?

Answer 16

“Potency” wordt bepaald door biologische halfwaarde tijd van de stof en door de affiniteit voor de glucocorticoid of mineralocorticoid receptor

Question 17

Hoe werkt het omzetten van cortisol naar cortison?

Answer 17

In de lever en het weefsel zelf wordt cortisol geïnactiveerd door het enzym HSD I en II. Hierbij wordt het actieve cortisol omgezet in het inactieve cortison, dit bindt niet aan aldosteron. HSD I en II zorgen voor inactivatie, maar HSD I kan ook weer activeren. Er ontstaat dus een shuttle van actief naar inactief. Ook in de nier is HSD II van groot belang om cortisol te inactiveren in cortison

Question 18

Wat is het gevolg van prednison op de hormoonspiegels?

Answer 18

• ACTH-afgifte wordt geremd
• Cortisolconcentratie gaat omlaag
• Androgenen-/androsteendion concentratie gaat omlaag
• Aldosteron blijft gelijk

Question 19

Wat is de bouwsteen van (nor)adrenaline? en hoe vindt de synthese plaats?

Answer 19

Tyrosine:
1. Tyrosine wordt door thyroïd hormoon omgezet in L-DOPA
2. L-DOPA wordt omgezet in dopamine
3. In de granula van de chromaffine cel wordt dopamine omgezet tot noradrenaline
4. Het enzym PNMT kan noradrenaline omzetten in adrenaline