Week 10 Flashcards
Wat zijn hormonen
- Circuleren in het bloed
- Werken op doelwitcellen op afstand
- Doelwitcellen reageren op hormonen waarvoor zij receptoren hebben
- Effect afhankeljk van geprogrammeerde respons van de doelwitcel
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Endocrien communicatie
Hormoon wordt via de bloedbaan naar de doelwitcellen vervoerd
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Paracrien communicatie
Signaalmoleculen bereiken via de intracellulaire vloeistof nabij gelegen cellen
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Autocrien
Hormoon uit een cel bindt op de receptor van diezelfde cel
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Belangrijkste endocriene klieren
- Hypothalamus
- Hypofyse
- Schildklier
- Bijschildklieren
- Bijnieren
- Testis
- Ovarium
- Pancreas
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Endocriene ziektes voorbeelden
- Acromegalie
- Ziekte van Cushing
- Ziekte van Addison
- Ziekte van Graves
- Ziekte van Hashimoto
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypofyse achterkwab route + welke hormoon afgegeven worden
- Hypothalamus –> Hypofyse achterkwab d.m.v neuronen met grote cellichamen
- afgifte van ADH en oxytocine aan bloedbaan
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypofyse vorkwam route + verlke hormoon afgegeven worden
- Hypothalamus –> Hypofyse voorkwam d.m.v neuronen met kleine cellichamen
- Afgifte releasing factors; stimulatie of remming hypofyse voorkwam
* Releasing factors worden afgegeven aan de plexus van bloedvaten bovenaan de hypofysesteel
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Microscopisch verschil tussen hypofyse voorkwab en achterkwab
- Achterkwab bevat kleine kernen; Voorkwab bevat allemaal hormoonproducerende cellen
- Neurofilament zorgt voor sterke aankleuring van de achterkwab
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypofysevoorkwab verschillende soorten cellen
- Somatotroop
- Corticotroop
- Lactotroop
- Gonadotroop
- Hyrotroop
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Somatotroop cel
- Geproduceerd hormoon: GH
- Gestimuleerd door: GHRH
- Geremd door: Somatostatine
- Verdeling hypofyse voorkwab: 50%
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Corticotroop cel
- Geproduceerd hormoon: ACTH
- Gestimuleerd door: CRH (en AVP)
- Verdeling hypofyse voorkwab: 20%
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Lactotroop cel
- Geproduceerd hormoon: Prolactine (PRL)
- Geremd door: Dopamine
- Verdeling hypofyse voorkwab: 15%
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Gonadotroop
- Geproduceerd hormoon: LH/FSH
- Gestimuleerd door: GnRH (LHRH)
- Verdeling hypofyse voorkwab: 10%
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Thyrotroop cel
- Geproduceerd hormoon: TSH
- Gestimuleerd door: TRH
- Verdeling hypofyse voorkwab: 5%
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypothalamus-hypofyse bijnier as
- Hypothalamus maakt CRH (en onder stress vasopressine)
- CRH stimuleert ACTH afgifte door de hypofyse voorkwab
- ACTH stimuleert Cortisol en bijnierandrogenen productie door de bijnier
- Cortisol + Bijnierandrogenen remmen de hypothalamus en hypofyse
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypothalamus-hypofyse schildklier as
- Hypothalamus maakt TRH
- TRH stimuleert TSH afgifte door de hypofyse
- TSH stimuleert schildklierhormoon (T4) productie door de schildklier
- T4 remt de hypothalamus en de hypofyse
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypothalamus-hypofyse groeihormoon as
- Hypothalamus maakt GHRH, stimulerende werking en Somatostatine, remmende werking
- Hypofyse maakt Groeihormoon (GH)
- GH stimuleert de lever tot productie van Insuline-like growth factore-I (IGF-I)
* Ghreline stimuleert de hypothalamus en hypofyse tot GHRH en GH productie
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hypothalamus-hypofyse gonaden as
- Hypothalamus maakt GnRH
- GnRH stimuleert de hypofyse tot LH/FSH afgifte
- LH/FSH stimuleert de afgifte van steroid hormonen door de Testis/Ovarium
- Steroid hormonen remmen de hypothalamus en hypofyse
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Dopamine effect op prolactine
- Prolactine zorgt voor melkvorming
- Dopamine remt Prolactine afgifte
- Dopamine wordt geremd wanneer Prolactine nodig is
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Hormonen die worden uigescheiden door de hypofyse achterkwab
- Vasopressine=ADH, stimulatie reabsorptie van water
- Oxytocine, Baarmoeder contractie en Borstklieren bij zogen
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Circardiaan ritme bij GH, PRL, TSH en ACTH
- GH, TSH en PRL: Hoog tijdens de slaap
- ACTH: Laag tijdens de slaap, Cortisol volgt hetzelfde ritme
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Rol van bindende eiwitten
- Verlaging klaring/uitscheiding; verhoging halfwaardetijd
- Inactiveren van hormonen
HC.1 - Het centrale zenuwstelsel en de endocriene organen
Bijnier zones
- Zona glomerulosa
- Zona fasciculata
- Zona reticularis
- Medulla
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Zona glomerulosa
- Product: Aldosteron
- Type hormoon: Mineralcorticoïd
- Regulatie: Angiotensine II en K+
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Zona fasciculata
- Product: Cortisol
- Type hormoon: Glucocorticoïd
- Regulatie: ACTH
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Zona reticularis
- Product: DHEA (voorloper testosteron)
- Type hormoon: Androgenen
- Regulatie: ACTH
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Medulla
- Product: (nor)epinefrine
- Type hormoon: Catecholamines
- Regulatie: Sympaticus
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Functie cholesterol bij Biosyntese van bijniersteroïden
- Cholesterol vormt de bouwsteen voor androgenen, cortisol en aldosteron
- 80% van cholesterol komt uit de voeding
- 20% van cholesterol komt van Acetyl CoA
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Transport en afbraak van cholesterol
- StAR transporteert cholesterol over de mitochrondiale binnenmembraan
- Cytochroom P450SCC zorgt voor afsplitsing zijketen; regulatie door ACTH
- Delta 5 pregnenolon wordt gevormd
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
ACTH afgifte proces
- CRH bindt aan CRH-receptor
- CRH-receptor is GPCR (G-protein coupled receptor), activering van adenylyl cyclase
- Adenylyl cyclase zorgt voor stijging van cAMP
- cAMP activeert protein kinase A
- Protein kinase A activeert calciumkanaal
- Vergrote calcium instroom
- Calcium stimuleert ACTH afgifte
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Cortisol afgifte proces
- ACTH bindt aan Melanocortin-2 receptor
- Activatie Adenylyl cyclase
- activatie cAMP
- Activatie Protein kinase A
- Stijging activiteit enzymsynthese enzymen
- Stimulatie coritsolproductie
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Regulatie cortisolafgifte
- ACTH
- Stress; verwondingen, ziekte, lage temperatuur
- Biochemische stress; hypoglycaemie
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Cortsiol
- Glucocorticoid
- Beinvloedt glucose, eiwit en vet metabolisme
Remming eiwit synthese in weefsels
Stimulering gebruik van veturen als energiebron en verlaging gebruik van glucose
Stimulering van de lever tot glucose aanmaak (gluconeogenese) en verhoging bloed glucose spiegel
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Metabole effect coritsol op vet
- Insuline gevoeligheid: Verlaging
- Verestering vetzuren: Verlaging
- Lipolyse: Verhoging
- Glucose spiegel: Verhoging
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Metabole effect cortisol op skeletspier
- Insuline gevoeligheid: Verlaging
- Eiwit synthese: Verlaging
- Eiwit afbraak: Verhoging
- Glucose spiegel: Verhoging
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Metabole effect cortisol op lever
- Insuline gevoeligheid: Verlaging
- Glycogenolyse: Verhoging
- Gluconeogenese: Verhoging
- Glucose spiegel: Verhoging
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Cortisol in de bloedbaan
- Voor 95% gebonden aan transcortine (CBG) en albumine
- Voornamelijk gemetaboliseerd in de lever (reductie dubbele bindingen) en nier (oxidatie 11b-hydroxylgroep)
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Regulatie aldosteron afgifte
- ACTH
- Verhoging plasma [K+]
- Angiothensine II
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Aldosteron
- Mineralcorticoid
- Reguleert concentratie Na+ en K+
Nier houdt Na+ vast
Nier scheidt K+ uit - Reageert op veranderingen in de samenstelling van plasma (extracellulair K+)
- Is gekoppeld aan het renine-angiotneinse systeem van de nier
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Hoe wordt potency bepaald
- Biologische halfwaardetijd
- Affiniteit voor glucocorticoid of mineralcorticoid
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Hoe wordt cortisol geactiveerd en geinactiveerd
- Van cortisol naar cortisone: HSD I&II
- Van cortisone naar cortisol: HSD I
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Catecholaminesynthese
- In de chromaffine cellen van de bijnier medulla
1. Tyrosine wordt omgezet tot L-DOPA door thyroid hormoon
2. L-DOPA wordt omgezet tot dopamine
3. Dopamine wordt omgezet tot noradrenaline
HC.2 - Werkingsmechanismen van ACTH en cortisol, steroidbiosynthese
Cushing syndroom soorten
- ACTH-afhankelijk
- ACTH-onafhankelijk
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
ACTH-afhankelijke ziektes
- Hypofyse adenoom
- Ectopische ACTH productie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
ACTH-onafhankelijke ziektes
- Bijnier adenoom
- Bilaterale bijnier hyperplasmie
- Bijnier carcinoom
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Cushing’s disease morbiditeit
- Lichaamssamenstelling verandering
- Endocriene verandering
- Neuropshychiatrische disturbances veranderingen
- Metabolic syndroom
- Hypercoagulabiliteit
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Lichaamsamenstelling veranderingen bij Cushing
- Osteoporosis
- Spier en huid atrofie
- Veranderde vet verdeling
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Endocriene veranderingen bij Cushing
- Hypothyroidism
- hypogonadism
- Adrenal androgenen
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Neuropsychiatrische veranderingen bij Cushing
- Depressie
- Pshychose
- Verhinderde geheugen
- Insomnia
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Metabool syndroom bij Cushing
- Central obesistas
- Hypertensie
- Diabetes Mellitus
- Dyslipidemia
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Hypercoagulabiliteit bij Cushing
- Veneuze trombose
- Long embolie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Ziekte van cushing 5 jaars overleving
Onbehandeld: 50%
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Prevalentie klinische kenmerken Cushing
- Centrale adipositas
- Plethorische gelaat
- Glucose intolerantie
- Spierzwakte
- Hypertensie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Screenen voor syndroom van Cushing
- Aanwezigheid van meerdere en progressieve symptomen
- Ongebruikelijke symptomenen in relatie tot de leeftijd
- Therapie-resistente DM en/of hypertensie
- Patiënten met een bijnierincidentaloom
- Kinderen met groeiretardatie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Screeningstesten voor Cushing
- Cortisol excretie in 24h urine
- 1 mg dexamethason suppressie test
- Middernachts speeksel cortisol concentratie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Cortisol excretie in 24 h urine
- 2-3 Verzamelingen
- Beperkte sensitiviteit
- Niet als enige test gebruiken
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
1 mg dexamethason suppressie test
Cut-off waarde: 50 nmol/l
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Middernachts speeksel cortisol concentratie
- Wordt niet beinvloed door CBG waarden
- Hoge sensitiviteit en specificiteit
- Pitfalls
Bloed contaminatie
Shiftwerk
Leeftijd
Co-morbiditeit
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Classificatie van hypercortisolisme
- Chronische stress
- Chronische ziekte
- Psychiatrische ziekten
- Manische depressie
- Anorexia nervosa
- Obsessief compulsieve stoornis
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Differentiëren tussen hypofysaire en ectopische oorzaak Cushing
- MRI van het hoofd
- Contrastvloeistof wordt slomer opgenomen door een adenoom
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Wanneer doe je bilaterale sinus petrosus inferior sampling (BSPIS)
Hypofyse laesies < 6mm
Niet zichtbaar hypofyse adenoom
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Oorzaken ectopische ACTH syndroom
- Long neuroendocriene tumor
- Onbekend (occult)
- Neuroendocriene tumor
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Acute complicaties ectopscieh ACTH syndroom
- Infecties
Ernstige sepsis
Opportunistische infecties - Tromboembolische complicaties
- Ernstige hypertensie en hypokaliaemie
- Psychiatrische complicaties
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
ACTH-onafhenklijk syndroom van Cushing
- Bijnieradenoom
- Bilaterale bijnierhyperplasmie
- Bijniercarcinoom
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Transsphenoïdale adenomectomie
- Transsphenoïdale adenomectomie is eerste keus behandeling
- Remissie % na chirurgie varieert tussen 60-90%, echte recidief kans tot 25%
- Recidief na transsphenoïdale adenomectomie
Microadenoom: 5-10% na 5 jaar, 10-20% na 10 jaar
Macroadenoom: 12-45% na 1.5 jaar
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Tweede transpehnoïdale operatie
- Lagere kans op remissie
- Risico op hypopituitarisme
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Radiotherapie
- Remissie bij ±60-80%
- Lange periode voordat remissie bereik wordt
- Vaak ontwiekkeling hypopituitarisme
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Bilaterale bijnierextirpatie
- Onmiddelijke controle hypercortisolisme
- Levenslage gluco- en mineralcorticoïd substitutie
- Risico op acute bijnierinsufficiëntie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Behandeling Cushing
- Transsphenoïdale adenomectomie
- Tweede transsphenoïdale operatie
- Radiotherapie
- Bilaterale bijnierextirpatie
HC.3 - Diagnostiek en behandeling van hypercortisolisme
Hyperplasie
Vergroting van een orgaan op basis van toename van het aantal cellen
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Hypertrofie
Vergroting op basis van celgrootte
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Neoplasie
- Autonome groei. Groei die niet meer terugkoppelbaar is/niet meer gevoelig voor feedbacksignalen en geen mogelijkheid heeft tot regressie
- Tumor in klinische praktijk
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Bijniermerg - S100 kleuring
Nestjes van chromaffiene cellen omgeven door sustentaculaire cellen
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Overproductie coritsol oorzaken
- Pituitary Cushing Syndrome
- Adrenal Cushing syndrome
- Paraneoplastic Cushing Syndrome
- Iatrogenic Cushing Syndrome
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Overproductie androgenen
- Congenitale adrenale hyperplasie (CAH)
Defect in enzym betrokken bij steroid biosynthese - Neoplasie met viriliserende kenmerken
Eerder carcinoom dan adenoom
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Oorzaken acute adrenale insufficiëntie
- Waterhouse-Friderichsen syndroom
Bilaterale bijnierbloeding - Plotsstoppen met langdurig corticosteroïd gebruik
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Oorzaken chronische adrenale insufficiëntie
- Auto-immuun adrenalitis
- Infecties
- Metastasen
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Bijnierschors neoplasma
- Frequentie adenoom hoger dan carcinoom
- Macroscopisch en microscopisch onderscheid tussen adenomen en carcinomen moeilijk
- Bijnierschorscarcinomen kunnen metastaseren en hebben een slechte prognose
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Onderscheid tussen adenoom en carcinoom
- Gewicht: Carcinoom > 100g, adenoom < 50g
- Grootte: Carcinoom > 5-6cm, adenoom < 5cm
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Neoplasie bijniermerg
- Feochromocytoom
- Neuroblastoom
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
Feochromocytoom
- Catecholamine-producerende tumor
- Kan ook buiten de bijnier voorkomen
- Meestal benigne (10-15% maligne)
- 2-8/1.000.000 per jaar (40-130 ptn per jaar in NL)
- 30% Erfelijke aanleg
HC.4 - Pathologie van bijnieraandoeningen
GPCR Domeinen
- Hormoonbinding
Affiniteit
Specifiteit - Transmembraan
Verankering - Transductie
Geeft signaal door
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Werkingmechanisme GPCR
- Ligand bindt aan receptor
- Alfrasubunit activeert en laat GDP los
- GTP bindt
- Signaal wordt doorgegeven
- GTP wordt gehydrolyseerd naar GDP voor inactivatie
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Signaal transductie GPCR
- Gs wordt geactiveerd
- Adenylyl cyclase activatie
- Adenylyl cyclase zet ATP om tot cAMP
- cAMP activeert PKA
- PKA gaat naar de kern en zorgt voor transcriptie
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Adenylyl cyclase
- Enzym
- Zet ATP om in cAMP
- cAMP activeert PKA
- PKA: Fosforyleren eiwitten
- cAMP: Labiel * afbraak door fosfodiesterases
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Soorten G eiwitten
- Gs: Stimulatie adenylyl cyclase
- Gi: Remming adenylyl cyclase
- Gq: Fosfolipase C
- G12/13: RhoGEF
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Protein Kinase A werking
- cAMP bindt aan regulatoire subunits (2 cAMP/units)
- Dissociatie complex
- Katalytische subunits komen vrij
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
TRH signalering via Gq
- TRH binding aan Gq
- Fosfolipase C activatie
- Inositol fosfolipide activatie
- Diacylglycerol komt vrij + IP3 productie
- IPC3 zorgt voor calcium in de cel
- Calcium + diacylglycerol activeren PKC
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Mutaties in MC2R effecten
- Inactiverend: Familiaire cortisol deficiëntie
- Activerend: Niet bekend
- Alternatief gen: MRAP
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Mutaties in TSH receptor effecten
- Inactiverend: Hypothyreoïdie
- Activerend: Hyperthyreoïdie, adenoom, constitutief actieve TSH receptor (actief zonder TSH)
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
G eiwit mutaties effecten
- Inactiverend: Multiple hormoon resistentie
- Activerend: McCune-Albright syndroom
PKA mutaties effecten
- Carney complex: vorming bijniertumoren
- Constant actieve katalytische subunits: Vorming bijniertumoren
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
GPCR Agonist
- Bindt met hoge affiniteit aan de receptor
- Induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
GPCR Partiële agonist
- Bindt met variabele affiniteit aan de receptor
- Induceert signaaltransductie, maar met variabele effectiviteit
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
GPCR Inverse agonist
- Bindt aan voorkeur aan receptor met inactieve conformatie
- Remt basale of constitutieve activiteit van receptor
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
GPCR Antagonist
- Bindt aan receptor, maar induceert geen signaaltransductie
- Competitie met endogene ligand
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Zwangerschaps thyreotoxicose
- Stimulerende antilichamen
- Verhoogde humaan choriongonadotrofine (hCG) spiegels
HC.5 - Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren
Kernreceptor familie
- Homo-dimeer: twee dezelfde receptoren
- Hetero-dimeer: twee verschillende receptoren
- Oprhan nuclear receptors: Onbekend ligand
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Kernreceptor domeinen
- Hormoon bindend domein
- Kernlokalisatie domein
- DNA bindend domein
- Dimerisatie domein
- Transactivatie domein
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Eigenschappen ligand bindend domein
- Hormoon-specifiek en hoge affiniteit
- Structuur: Dynamisch, conformatieveranderingen
- Binding pocket bestaat uit specifieke aminozuren
- kooi van 12 helices, muizenval, ca 250 aminozuren
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Eigenschappen DNA bindend domein
- Receptor-specifiek en hoge affiniteit voor DNA
- Structuur dynamisch, conformatieverandering
- DNA herkenning door drie aminozuren
- 3D structuur: 3 a-helices met twee Zn clusters
- Ca. 70 aminozuren, veel Arg en Lys
- Dimerisatie motief
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Eigenschappen hormoon respons elementen
Korte sequentie in/nabij promotor regio of enchancer regio van gen
* 5’ van transcriptie start site (TSS)
* Bindt specifieke transcriptie factoren
Meestal 2 korte herhaalde DNA sequenties (concensus, repeats van 6bp) gescheiden door variabele sequentie van 3bp
* Receptor afhankelijk consensus sequentie
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Criteria waaraan co-activatoren voldoen
- Interactie met de ligand-gebonden receptor
- Versterken van de activatorfunctie van de receptor
- Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren
- Dissociatie van receptor na dissociatie van het hormoon
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Criteria waaraan co-repressors voldoen
- Interactie met de onbezette receptor
- Versterken van de repressor functie van de receptor
- Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
- Dissociatie van de receptor na binding hormoon
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Co-repressor werking
- Co-repressor gebonden aan receptor complex
- Ligand bindt
- Conformatieverandering vindt plaats
- Co-repressor laat los en co-activatoren kunnen binden
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Verschil tussen cortisol en T3
- Glucocorticoid receptor; T3 receptor
- Diffusie; Membraan transporter
- Receptor translocatie naar kern na binding van ligand; receptordimeer op DNA
- Receptor vormt meestal homodimeer; receptor vormt meestal heterodimeer
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Diversiteit receptor isoformen schildklierhormoon
- TRb1: Lever + vet
- TRb2: Hypofyse + hypothalamus
- TRa1: Hart + brein
- TRa2: Skelet + slechte T3 binding
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Diversiteit T3 werking
- Weefsel-specifieke expressie van TRa en TRb
- Variabele heterodimerisatie met RXRa, RXRb, RXRy
- Interactie van TRE met een monomeer, dimeer of heterodimeer
- Variabele samenstelling van het coactivatorcomplex
- Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Agonist werking bij kernreceptoren
- Activatie transcriptie
- Conformatie verandering van de receptor ten gunste van coactivator binding
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Antagonist werking bij kernreceptoren
- Geen effect op transcriptie
- Blokkeert effect van agonist door competitieve binding
- Conformatie verandering van receptor ten gunste van corepressor binding
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Inverse agonist werking bij kernreceptoren
Remt basale of constitutieve activiteit van kernreceptor
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Selectieve receptor modulators bij kernreceptoren
- Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels
- Conformatie verandering van receptor, een balans tussen agonisme en antagonisme werking. Richting balans is afhankelijk van ceoncenratie coactivatoren en corepressors
HC.6 - Hoe werken kernreceptoren
Primaire bijnierschorsinsufficiëntie
Ziekte van Addison
* Atrofischs bijnier
* Minder cortisol productie
* CRH en ACTH nemen toe
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Niet genoeg ACTH productie door hypofyse
- Atrofie bijnierschors
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Klinische verschijnselen bij patiënten met primaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Gewichtverlies
- Hyperpigmentatie
- Hypotensie
- Orthostatische hypotensie
- '’Zouthonger’’
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Oorzaken primaire bijnierschorsinsufficëntie bij pasgeborene
Bijnierhypoplasie
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Ooraken primaire bijnierschorsinsufficiëntie bij jongeren - jong volwassenen
- Autoimmuun
- X-gebonden adrenoleukodystrofie
- TBC
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Oorzaken primaire bijnierschorsinsuffiëientie in het algemeen (Westerse wereld)
- Autoimmuun: 75%
- TBC: 20%
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Ooraken primaire bijnierschorsinsufficiëntie bij volwassenen
- Autoimmuun
- TBC
- Metastases
- Bloedingen
- AIDS
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Klinische verschijnselen bij pëtienten met secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Gewichtverlies
- Moeheid
- Spierzwakte
- Anorexie
- Psychische klachten
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Oorzaken van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Hypofysepathologie
- Hoofd trauma
- Geïsoleerde ACTH deficiëntie
- Ontrekken van corticosteroïden na langdurig gebruik
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Laboratorium bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie
- Elektrolyt stoornissen
Hyponatriëmie
Hyerkaliëmie - Hypercalciëmie
- Hypoglycemie
- Anemie
- Eosinofilie, lymfocytose
- Hoog ACTH, laag cortisol
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
SynACTH-test
- Intramusculair of intraveneus ACTH toedienen
- Geen stijging cortisol bij atrofische bijnier
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
SynACTH-test normaal waardes
- Basale of gestimuleerd waarde cortisol > 525nmol/l
- Cortisol > 190nmol/l
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Insulinetolerantietest
Je geeft je patiënt een hypoglycemie, hierdoor stijgen catecholamines, glucagon, cortisol en GH
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Metopirontest
Metipiron remt de laatste omzetting naar cortisol, ACTH synthese zou toe moeten nemen evenals 11-desoxycortisol
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Primaire bijnierschorsinsufficiëntie behandeling
- 15-30mg hydrocortison per sdag verdeel in 2-3 doses
- 0,1mg Fludrocortison
- Vrouwen: 50mg/dag DHEA
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Secundaire bijnierschorsinsuëficientie
- 15-30mg hydrocortison per dag verdeeld in 2-3 doses
- Vrouwen: 50mg DHEA
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Normale cortisol productie bij medische ingrepen
- Bij kleine chirugische ingrepen: 50mg/dag
- Bij grote chirugische ingrepen: 75-150mg/dag
- Bij critical illness: 200-300mg/dag
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Cortisol invloed op bloeddruk
- Cortisol verhoogt gevoeligheid vaatwand voor vasoconstrictie
- Cortisol remt vaatverwijding stoffen productie
- Cortisol heeft aldosterol-achtig effect –> stijging plasma volume
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Symptomen bijnierschorsinsuffëcientie bij ziekte
- Onverklaarde circulatoire collaps
- Onvoldoende respons op inotropica
- Koorts zonder reactie op antibiotica
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Klinische toepassing corticosteroiden bij ziekten
Substitutie
* Primaire bijnierinsuffëcientie
* Secundaire bijnierinsuffëcientie
Anti-inflammatoire therapie
* Auto-immuun ziekten
* Allergie, anafylaxie
* Post-transplantatie
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Klinische toepassing corïicosteroiden werkingmechanisme en toediening
Werkingsmechanisme
* Suppressie van cytokine productie
* Inhibitie lymfocyten proliferatie
* Inhibitie antistof productie
* Inhibitie phagocytose
Toediening
* Systemisch (oraal, parenteraal)
* Locaal (huid, inhalaties, klysma)
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Corticosteroïden acute complicaties
- Ontregeling DM
- Vochtretentie
- Ulcus/gastritis
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Corticosteroïden chronische complicaties
- Obesitas
- Huid- en spier atrofie
- Hirsutisme
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Suppressie hypofyse bijnier-as
Suppressie
* 20mg Prednison/dag voor meer dan 3 weken
* Klinisch syndroom van Cushing
* Afbouwschema
* Stress schame bij koorts, operatie etc.
Geen suppressie
* Corticosteroïd gebruik minder dan 3 weken
Grijs gebied
* 10-20mg Prednison/dag meer dan 3 weken
* Stress schema bij koort, operatie etc.
HC.7 - Diagnostiek en behandeling van hypocortisolisme
Oorzaken hypertensie
- Essentieel: 90%
- Renovasculair: 9%
- Endocrien
Syndroom van Cushing: 0,3%
Primaire hyperaldosteronisme: 0,4%
Feochromocytoom: 0,2%
HC.8 - Endocriene hypertensie
Aldosteron effect in de nier
Transcriptie Na/K-ATPase en ENaC
HC.8 - Endocriene hypertensie
Primair hyperaldosteronisme
Syndroom van Conn
Kliniek
* Hypertensie
* Hypokaliëmie
* Verhoogd plasma aldosteron
* Onderdrukt plasma renine
HC.8 - Endocriene hypertensie
Oorzaken primaire hyperaldosteronisme
- Bilaterale bijnierhyperplasie: 66%
- Aldosteron produerend adenoom: 32%
HC.8 - Endocriene hypertensie
Wanneer screenen voor primair hyperaldosteronisme
- Hypertensie en hypokaliaemie
- Ernstige hypertensie (160/100)
- Behandeling met 3 of meer antihypertensiva
- Hypertensie op jonge leeftijd
- Bijnierincidentaloom
- Hypertensieve familieleden van patienten met PHA
HC.8 - Endocriene hypertensie
Primair hyperaldosteronisme 1e screenings diagnostiek
Plasma aldosteron/renine activiteit ratio
HC.8 - Endocriene hypertensie
Bevestiging primair hyperaldosteronisme
- Zoutbelastingtest
- 24-uurs urine
- Rust-inspanningstest
- Captopril test
HC.8 - Endocriene hypertensie
Beeldvorming bij primair hyperaldosteronisme
- CT of MRI bijnieren
- Bilaterale bijniervene sampling
HC.8 - Endocriene hypertensie
Beeldvorming discordantie
40% discordantie
* 15% CT unilateraal, BVS bilateraal
* 20% CT bilateraal, BVS unilateraal
HC.8 - Endocriene hypertensie
Primair hyperaldosteronisme therapie
Chirugie: Adrenalectomie
* Normokaliëmie
* 50% normotensie
Medicamenteus
* Mineralcorticoid receptor antagonist
* Amiloride
* Thiazide diureticum
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom
Tumor van bijniermerg
* Overproductie van adrenaline, noradrenaline en dopamine
Lokalisatie
* 90% Bijnier
* 10% Extra-adrenaal
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom oorzaken+prevalentie
- 20-25% genetisch
- 0,05-2% bij hypertensie
- Bijnier voornamelijk > 60 jaar
- Extra-adrenaal voornamelijk < 20 jaar
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom symptomen
- Hypertensie
- Hoofdpijn
- Transpireren
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom differentiaal diagnose
- Hyperthyreoïdie
- Migraine
- Paroxysmale tachycardie
HC.8 - Endocriene hypertensie
Vermoeden feochromocytoom
- Typische klachtenpatroon
- Refractaire hypertensie
- Maligne hypertensie
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom diagnostiek
- Plasma: (nor-)adrenaline, (nor-)metanefrine
- Urine: (nor-)metanefrine
- CT of MRI bijnieren
- 123I-MIBG scan
- Gallium-PET scan
HC.8 - Endocriene hypertensie
Feochromocytoom therapie
Adrenalectomie
* Curatief
* 10% feochromocytomen maligne beloop
* Na voorbehandeling
Medicamenteus
* B-blokkers
* Calciumantagonisten
* Nitroprusside, nitroglycerine
HC.8 - Endocriene hypertensie