V.1 - Principales étapes : résorption, distribution, biotransformation excrétion

Question 1

Absorption

• IV
• parentérale extravasculaire
• digestive
• sublinguale
• rectale
• transcutanée
• pulmonaire
• nasale

Answer 1

• Etape permettant de gagner la circulation générale à partir de son site d’administration
• Conditionnée par la formulation galénique, les propriétés physico-chimiques du principe actif et par des paramètres propres au patient

-Administration IV directe
→ bolus
→ modélisation : compartiment ouvert unique
→ courbe : exponentielle

-Administration parentérale extra vasculaire
→ intramusculaire
→ muscle : réservoir

• Digestive :
  → passage de l’épithélium (lipophile) après dissolution (hydrophilie+++)
  → uniquement forme non ionisée. Absorption des acides faibles dans l’estomac et des bases faibles dans l’estomac et des bases faibles dans le jéjunum et l’iléon
  → absorption + importante dans l’intestin grêle
  → modèle monocompartimental avec pic plasmatique
• sublinguale
  → administration de PA qui seraient dénaturés par les sécrétions et les enzymes gastro-intestinales
  → évite l’effet de premier passage hépatique
  → ne peut être utilisé pour des produits irritants les muqueuses
• rectale
  → action locale ou systémique
  → EPPH non totalmente évité (selon la localisation de l’absorption)
• transcutanée
  → lois de diffusion de Fick : la quantité qui diffuse du site de dépôt jusqu’à une distance donnée dans la peau est proportionnelle à la racine carrée du temps de diffusion
  → variations : épaisseur e -t intégrité du stratus cornue, métabolisme cutané, hydratation de la peau, température corporelle
• pulmonaire
  → importance du diamètre des particules inhalées
  → passage dans la circulation uniquement au niveau des alvéoles pulmonaires

-nasale
→ pas d’EPPH
→ absorption moins régulière que pour la voie orale

Question 2

Distribution

Answer 2

• ,répartition du PA dans l’organisme à partir de la circulation générale
• liaison plasmatique
  → albumine ++
  → loi d’action de masse : liée = libre
  → dépendante de la nature acide ou basique de la molécule
  → incidence cinétique uniquement si la liaison protéique est > 90%
  → une très forte liaison plasmatique n’est pas un obstacle à une bonne diffusion tissulaire si l’affinité du médicament pour ses récepteurs tissulaires est supérieur à son affinité pour les protéines plasmatiques
  → type 1 : acid feasible, albumine ++, affinité forte mais peu de sites de fixation, risque d’interaction ++, possibilité de saturation
  → type 2 : base faible ou substance non ionisable, albumine et autres protéines plasmatiques, affinité faible mais nombreux sites de fixation, pas de saturation, pas d’interaction médicamenteuse

Question 3

Diffusion tisuslaire

Answer 3

• tissus vascularisés : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines
• tissus vascularisés : peau, muscles
• tissus peu vascularisé : tissu adipeux
• non vascularisables : os, dent, tendons, phanères
• détermination quantitative de la diffusion tissulaire = volume de distribution : fictif, volume dans lequel devrait se distribuer uniformément la dose totale du médicament résorbé, pour être à la même concentration que dans le plasma. Variation du Vd en fonction de l’âge, de l’état pathologique et des traitements associés.
• si Vd → volume totale de l’organisme : fixation particulièrement importante dans un organe ou un tissu donné (digoxine : 200 L → coeur // propranolol : 250 → foie)
• si Vd < 0,1L/kg : médicament peu diffusible, cantonné dans le secteur vasculaire (phénylbutazone)

Question 4

Métabolisme

Answer 4

• rendre le médicament plus hydrophile pour son élimination
• métabolisme hépatique : système enzymatique au niveau du réticule endoplasmique

-type 1 :
→ mono-oxygénase des CYP P450 ++ : 17 familles et sous-familles
→ 1A2 : molécules neutres ou basiques planes , avec un site donneur d’hydrogène
→ 2C9 : molécules neutres ou acides possédant un site d’oxydation à distance d’un site donneur d’hydrogène ou ayant un hétéroatome anionique
→ 2D6 : lipophiles ++ ou molécules basiques ayant un site d’oxydation à distance d’un azote protoné
→ 3A4 :: molécule lipophile possédant un site d’oxydation (azote)
→ 2E1 : molécules lipophiles < 200 daltons

• niveau de variabilité environnementale : induction/inhibition enzymatique
• induction : nécessite un délai de 2 à 3 semaines pour être observé, persiste à l’arrêt de la stimulation, molécule inductrice de son propre métabolisme possible.
• inhibition : modification allostérique, de survenue rapide (2 à 3 jours), risque éventuel de toxicité
• niveau de variabilité génétique : polymorphisme → explique la variabilité de certains effets secondaires en fonction des populations

-Type 2
→ conjugaison : greffe d’une molécule endogène sur la molécule exogène pour ↑ son hydrosolubilité

-Métabolisme intestinal
→ cytochrome localisés dans la muqueuse intetsinale
- régulation des cytochrome indépendante de celle du foie
- inducteur/inhibiteur identiques aux cytochromes du foie
-P-gp : glycoprotéine transmembranaire présente uniquement au niveau intestinal : pompe ATD-dépendant capable de rejeter le PA absorbé par la cellule intestinale dans la lumière du tube digestif

• Autres sites de métabolisation :
• rein : CYP 3A4 et p-GP
• poumon : réactions d’oxydation ++, système enzymatique complet

Question 5

Elimination

Answer 5

• Clairance : volume de plasma totalement épuré du PA par unité de temps
• Clairance totale : somme des clairances partielles

-Rénale
→ filtration glomérulaire dès que masse < albumine +/- réabsorption tubulaire passive
→ élimination dépendante du pH (ionisation) → alcaliniser si intoxication aux acides faibles pour empêcher réabsorption
→ sécrétion tubulaire : actif, TCP, par transporteurs peu spécifiques, inhibée par probénécide.
→ réabsorption tubulaire : passive, molécules non ionisées et très lipophiles, dépendante du débit et du pH

-bilaire :
→ médicaments polaires, de masse moléculaire élevée
→ sécrétion active par les hépatocytes dans les canicules biliares
→ cycle entérohépatique possible
→ peut être augmentée en cas d’élimination rénale réduite

• autres : lait maternel ++, salive, larmes; air expiré, sécrétions bronchiques

Question 6

Inducteurs ? inhibiteurs enzymatiques ?

Inducteurs p-GP? inhibiteur p-GP ?

Answer 6

Inducteur enzymatique : phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis, alcool

Inhibiteur enzymatique : fluvoxamine, fluoxetine, sertraline, isoniazide, clomipramine, paroxetine, venlafaxine, méthadone, jus de pamplemousse (actif de façon spécifique sur le CYP 3A4 intestinal)

Inducteur p-GP = réserpine

Inhibiteur p-GP : cyclosporine, vérapamil