UA2 - Pathophysiologie et pharmacologie Flashcards
V ou F : La dyslipidémie n’est pas un facteur de risque pour les MCV ?
Faux
La dyslipidémie est un facteur de risque important pour les MCV.
C’est une cause majeure de l’athérosclérose et des MCV.
Maladie silencieuse.
Quel est le seul d’hypercholestérolémie pour les LDL ?
> 3,5 mmol/L
Quelles est la pathophysiologie de l’athérosclérose ?
- Le LDL passe dans l’intima, s’oxyde, et s’y accumule
- Parallèlement, plus de récepteurs aux monocytes sont exprimés donc macrophages s’accumulent dans l’intima
- Cellules immunitaires vont nettoyer le LDL oxydé pour le transférer à des lipoprotéines qui vont amener le cholestérol au foie pour le clairer, mais il y en a trop.
- Les cellules immunitaires vont devenir des cellules spumeuses qui vont mourir par apoptose rejetant donc des débris cellulaires et du cholestérol dans l’environnement
- Le cholestérol va former des cristaux. Avec les débris cellulaires, le tout va se calcifier pour former des plaques d’athérosclérose
- Un signal d’inflammation est envoyé aux cellules musculaires lisses qui vont migrer de la média à l’intima
- Les cellules musculaires lisses vont entourer le coeur lipidique et elles vont changer de fonction pour sécréter du collagène > Formation d’une cap fibreuse autour du noyau lipidique
- Ça progresse comme ça pendant des années en réduisant doucement la lumière de l’artère
- Si la MEC se dégrade et que l’intima est mise en contact avec le sang > Formation d’un thrombus pour boucher le saignement > Thrombus bloque complètement l’artère > Ischémie (PLAQUE COMPLIQUÉE)
Quels sont les facteurs de risque accélérant l’athérosclérose ?
- Homme >50 ans
- Femme >60 ans
- Ménopause
- Historique familial de maladie coronarienne prématurée (MCV chez un parent <55 ans si homme ou <65 ans si femme)
- Tabagisme
- Sédentarité
- Stress
- Mauvaise alimentation
- Hypertension
- Diabète
- Obésité
- Dyslipidémie (LDL>3,5, HDL<1 et TG>2,3)
Quelles sont les 3 étapes nécessaires à la formation de la plaque ?
- Dysfonction endothéliale : diminution NO (vasoconstriction) et augmentation des ROS (oxydation)
- Diffusion du LDL : déséquilibre entre l’entrée et la sortie de l’intima; rétention dans la matrice extracellulaire
- Oxydation du LDL dans la paroi de l’artère (inflammation et recrutement des cellules inflammatoires)
De quoi dépend la rapidité de l’évolution de l’athérome ?
- En fonction de l’intensité et de la durée de l’exposition aux agents d’agression (plus il y a de FR, plus ça évolue rapidement)
- Maladie chronique qui évolue en plusieurs stades
- Une certaine régression est possible avec les statines, mais de manière générale, le traitement ralentit l’évolution de l’athérome
Quel est un facteur de risque majeur de l’athérosclérose ?
LDLc
Quelles sont les caractéristiques du cholestérol dans le corps ?
- Présent dans tous les tissus animaux
- Composante essentielle des membranes cellulaires, des hormones stéroïdiennes, des acides biliaires et de la vitamine D
- 75% est synthétisé de novo par le foie alors que 25% provient de l’alimentation
Comment est transporté le cholestérol dans le corps ?
Via les lipoprotéines
De quoi sont composés les lipoprotéines ?
Coeur hydrophobe :
> TG
> CE
Membrane hydrophile :
> Apolipoprotéines
> Cholestérol
> Phospholipides amphiphiles
Comment sont classifiés les lipoprotéines?
Selon leur densité et leur contenu lipidique (ce qu’elles transportent)
La densité dépend de la teneur en protéines
Quels sont les différentes lipoprotéines ?
Riches en TG :
- Chylomicrons
> Plus grosses
> Moins denses
> Transport TG de l’alimentation - VLDL
> 2e plus grosse
> Basse densité
> Transport des TG de synthèse endogène
Riches en C :
- LDL
> A le plus de cholestérol
> CE + Cholestérol libre
> 70% du cholestérol circulant
> Les plus petites et les plus denses des LDL sont les plus athérogènes car elles traversent mieux les cellules endothéliales pour se retrouver dans l’intima - HDL
> Plus dense
> CE
> 20% du cholestérol circulant
AUTRES :
- Remnants de chylomicrons
> Lorsque lipases dégradent les TG
> Excrétés par le foie - IDL
> VLDL dont les TG ont été hydrolysés
Quelle est la voie exogène du cholestérol ?
- 20-30% du cholestérol
- Gras de cholestérol dans l’alimentation
- Hydrolisation du gras en AG et glycerol et constituants absorbés dans entérocytes
- Les TG sont resynthétisés dans l’entérocyte
- Formation de chylomicrons (APOB48) et sécrétion dans la lymphe
- Passage des chylomicrons dans la lymphe
- TG des chylomicrons sont hydrolysés dans le sang par des lipoprotéines lipases (LPL) pour générer des AG et du glycérol qui vont être utilisés dans les tissus
- Restant dans les chylomicrons recaptés par le foie et réutilisé pour constituer les lipoprotéines
Quelle est la voie endogène du cholestérol ?
Synthèse de novo de cholestérol
- AG utilisé pour synthétiser TG, PL et cholestérol
- VLDL sont formé avec APOB100 et sont sécrété par le foie dans le sang
- TG des VLDL sont hydrolysés par LPL et vont devenir des IDL
- IDL peuvent être recaptés par le foie ou vont continuer à être hydrolysés pour devenir des LDL
- Les LDL sont riches en cholestérol. Une partie est recaptée par le foie et le reste va distribuer le cholestérol aux tissus via LDLR
- Intestins et Foie vont aussi synthétiser HDL qui sont de bons capteurs de cholestérol
- HDL va distribuer le cholestérol pour la synthèse d’hormone et va capter du cholestérol des tissus pour le renvoyer vers le foie (transport inverse)
Quelle est la différence dans le plasma avant et après un repas riche en lipide ?
Avant : Plasma est clair et translucide
Après : Plasma est opaque est gras et un peu rosé
*Après quelques heures, les TG vont être hydrolysés donc on va se retrouver avec un plasma clair
Quelle est la différence en composition entre les lipoprotéines athérogènes et celles qui sont antiathérogènes ?
- Plus la particule est dense et plus elle est formée de cholestérol et moins de TG
- ApoB compose les lipoprotéines athérogènes
- LDL = composé d’ApoB100 seulement
- HDL composé de ApoA1
- HDL = seule particule antiathérogène
Comment caractériser le HDL comme biomarqueur de MCV ?
- HDL = très bon biomarqueur
- Corrélation inverse entre niveaux de HDL et risques de MCV
Comment le HDL est-il antiathérogène ?
- HDL naissant (immature) est un très bon accepteur de cholestérol
- HDL naissant emmagasinent assez de cholestérol pour devenir des HDL matures
- Les HDL matures se lient à un récepteur sur le foie qui va être utilisé pour transférer le cholestérol au foie
- Le cholestérol va être excrété ou utilisé par le foie pour former des acides biliaires
TRANSPORT INVERSE
Quel est le lien entre les TG et les MCV ?
- Même si les niveaux de cholestérol sont normaux, si les TG sont élevées, il y a un risque augmenté de MCV
V ou F : Augmenter les niveaux HDL permet de diminuer le cholestérol et diminuer les risques de MCV ?
Faux
Augmenter les niveaux de HDL ne permet pas nécessairement de diminuer les niveaux de cholestérol
Quelles sont les caractéristiques des Apolipoprotéines-B ?
- Apo-B est contenu dans les particules athérogènes (CM, LDL, IDL, VLDL)
- Apo-B est le seul constituant protéique des LDL (B100)
- b100 = LDL, VLDL, IDL
- b48 = CM
- Sert à la reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs spécifiques cellulaires (LDL/LDLR)
- La mesure d’apoB semble être un indicateur plus précis de maladies coronariennes que le LDL
Quelle est la voie du LDLR dans les hépatocytes ?
- LDLR est transporté à la surface des cellules
- LDLR reconnait les lipoprotéines via ApoB100
- LDLR est internalisé dans la cellule via un mécanisme clathrine dépendant
- LDLR se retrouve dans un endosome acide qui cause un changement de conformation du récepteur
- LDLR se détache du LDL et LDLR est recyclé à la surface
- LDL se retrouve dans un lysosome où il est dégradé
- L’hépatocyte va récupérer les acides aminés et le cholestérol
- Le cholestérol est utilisé pour la membrane cellulaire, pour la synthèse d’hormones, etc. et le surplus sera estérifié et emmagasiné dans des gouttelettes lipidiques pour être utilisé plus tard
- Un surplus de cholestérol va inhiber la synthèse des LDLR et du cholestérol de novo
Comment la synthèse de cholestérol se produit-elle grâce à SREBP2 ?
- Le facteur de transcription SREBP2 est sous sa forme inactive dans la membrane du réticulum endoplasmique dans les cellules en se liant à SCAP
- Lorsqu’il n’y a pas de cholestérol, SCAP va transporter SREBP vers l’appareil de golgi
- Des enzymes de l’appareil de golgi vont libérer la partie active de SREBP en clivant SCAP
- SERBP, sous sa forme active, va pénétrer le noyau des hépatocytes et va lier l’ADN au niveau des promoteurs des gènes qui codent pour les enzymes de production du cholestérol et du LDLR
Comment le cholestérol inhibe-t-il sa synthèse via SERBP2 ?
S’il y a trop de cholestérol, il faut inhiber sa production et limiter son entrée dans la cellule en inhibant la production de LDLR
- Cholestérol lie SCAP dans son domaine senseur de stérol
- SCAP change de conformation et lie INSIG
- INSIG garde SCAP et SREBP2 au niveau du réticulum endoplasmique pour empêcher l’activation de SREBP2
- Inhibition de la synthèse de LDLR et de cholestérol
*Switch on/off assez rapide > changements de niveaux de 5%
Quel SREBP est impliqué dans la synthèse du cholestérol ?
SREBP2
Responsable de la synthèse des enzymes impliquées dans la production de cholestérol et de LDLR
Qu’est-ce que les statines inhibent ?
HMG-CoA réductase
*Enzyme limitante dans la voie du cholestérol
Quel est le phénotype de l’FH ?
- LDL élevé (2-6x)
- Diminution de la clairance du LDL
- Augmentation des risques de MCV avant 50 ans
- Prévalence élevée de complications cardiovasculaires
- Risques de maladies coronariennes très élevées (25x)
- Athérosclérose prématurée
- Xanthome tendineux
- Bonne réponse aux statines, mais pas assez
Quels sont les deux types de FH et lequel est plus commun ?
FH hétérozygote
> Nécessite juste une allèle mutée causer la maladie
> Maladie autosomale dominante
FH homozygote
> phénotype très sévère
> Découverte de la maladie très tôt
> Mauvais pronostic
Quelles sont les causes génétiques de la FH ?
- Mutation LDLR
- Mutation ApoB100
> Affinité moins grande aux LDLR donc accumulation de LDL dans le sang - Mutation PCSK9
> Mauvaise régulation de l’expression des LDLR
> LDLR moins dégradé - Autres
Quel est le rôle de PCSK9 et comment agit-il ?
C’est une protéine synthétisée par le foie qui empêche le recyclage de LDLR et entraine sa dégradation. Elle permet de garder des niveaux de cholestérol normaux dans le sang pour ne pas que ce soit trop bas.
- PCSK9 est sécrété dans le sang via les vésicules de sécrétion
- PCSK9 se lie aux LDLR pour former un complexe
- Le complexe LDLR-PCSK9 est internalisé avec le LDLR (avec ou sans LDL)
- La liaison PCSK9-LDLR devient plus forte dans l’endosome acide ce qui empêche le changement de conformation du LDLR et son recyclage
- LDLR inactivé va être dégradé dans les lysosomes
- Il y aura donc moins de LDLR qui vont internaliser les LDL et le LDL va s’accumuler dans le sang
Qu’est-ce que les mutations gain de fonction et perte de fonction du PCSK9 entrainent ?
- Gain de fonction :
> Moins de LDLR recyclés > hypercholestérolémie - Perte de fonction :
> Plus de LDLR à la surface > Plus de clairance du cholestérol sanguin > Protection contre athérosclérose et MCV
Quelles sont les causes de dyslipidémie primaires ?
- Mutation ApoB100
- Mutation LDLR
- Mutation PCSK9
- Mutation au niveau des enzymes métabolisant les lipides (LPL, ACAT, LCAT, etc.)
Quelles sont les causes de dyslipidémie secondaires ?
- Diabète
- Obésité
- IRC
- MHC
- Hypothyroïdie
- Médicaments (rétinoïdes, CS, cyclosporine, etc.)
Quels sont les médicaments qui diminuent les taux de cholestérol ?
- Alpha1-bloqueurs
- Biguanide (metformin)
Qu’est-ce que le score de Framingham ?
> Basé sur les caractéristiques modifiables et non modifiables des patients
> Risque de développer des MCV sur 10 ans
> Le pointage est doublé si on a un ATCD familial pour les sujets entre 30-59 ans
Quels sont les principaux prédicteurs de MCV selon l’étude Framingham ?
- Âge
- Diabète
- Fumeur
- HTA
- Cholestérol total
- HDL
- IMC
Quelles sont les lignes directrices canadiennes de traitement primaire selon le FRS ?
- Risque faible : FRS < 10%
> Ne pas commencer de statines
> Changer les habitudes de vie - Risque intermédiaire : 10-19,9%
> Si LDL >3,5 ou nonHDL >4,2 ou ApoB > 1,05 ou âge+facteur de risque
> Modifier habitudes de vie
> Discuter des risques et bénéfices de l’initiation de statines - Risque élevé : >20%
> Modifier habitudes de vie
> Discuter des risques et bénéfices de l’initiation de statines
*Ajout ezetimibe si cibles pas atteintes malgré doses maximales atteintes de statines
> LDL > 2
> ApoB > 0,8
> non-HDL > 2,6
Quelles sont les conditions pour lesquelles les statines sont indiquées d’emblée ?
- LDL > 5 mmol/L
- Diabète
> Si depuis 40 ans ou 30 ans si plus de 15 ans depuis diagnostic
> Maladie microvasculaires - IRC si ClCr <60 et âge > 50 ans
- Maladie cardiovasculaire athérosclérotique
> Intensification avant ajout
Quel est le lien entre la diminution des LDL et les évènements de coronaropathie ?
Une diminution plus intense du taux de LDL est associée à une plus grande diminution des évènements de coronaropathies.
Association est moins forte en prévention primaire d’où le besoin d’avoir une discussion et de commencer par les MNP
Quel est le mécanisme d’action des statines ?
- Inhibition du HMG-CoA réductase
> Enzyme qui métabolise l’HMG-CoA en mévalonate
Étape limitante de la synthèse endogène du cholestérol intracellulaire
- Diminution du cholestérol intracellulaire
> Diminue donc synthèse LDLR et cholestérol circulant - Diminution des TG due à diminution des VLDL par recapture augmentée par le foie
*Diminue de façon importante les LDL à dose standard
Quelles sont les statines lipophiles et qu’est-ce qui les caractérise ?
- Atorvastatine
- Fluvastatine
- Lovastatine
- Simvastatine
> Capable de traverser des membranes cellulaires plus rapidement
> Nécessitent un métabolisme pour être éliminé
> Interaction avec les CYP (3A4 surtout)> Inhibiteurs des CYP vont augmenter les niveaux de statines
Quelles sont les statines hydrophiles et qu’est-ce qui les caractérise ?
- Rosuvastatine
- Pravastatine
> Peu ou pas d’interaction avec les CYP
Quels sont les E2 des statines ?
- Céphalées
- Inconfort GI (D°, C°, crampes, dyspepsies, flatulences)
- ↑ enzymes hépatiques (ALT)
> Rare et survient dans la première année après initiation
> Nécessite diminution de dose ou arrêt de traitement si >3X la normale - Myalgie
> Inconfort musculaire sans ↑ CK
> Rare et généralement passager
> Suivi sans ajustement de thérapie sauf si douleurs persistantes - Myosite
> Douleurs musculaires avec ↑ CK
> Rare
> Nécessite arrêt de traitement pour prévenir rhabdomyolyse - Rhabdomyolyse
> Douleur musculaire avec ↑ CK plus de 10x
> Peut mener à nécrose rénale aigue (car myoglobinurie et myoglobine précipite dans les tubules rénaux entrainant une IR)
> Effet rare, dose dépendant
> Patient âgé, femme, petit poids ou IR sont plus à risque
> Combinaison statine+ Inhibiteur CYP3A4 ou fibrate = augmente risque de 10x
Quel est le mécanisme d’action et l’indication des Nexletol/Nexlizet ?
- Mécanisme d’action similaire à celui des statine, mais ciblent une autre enzyme de la voie de synthèse du cholestérol (ATP citrate lyase)
- Pour les patients intolérants aux statines
- Nexletol = sans ezetimibe
- Nexlizet = avec ezetimibe
Quel est le mécanisme d’action de l’ezetimibe ?
- Inhibe transporteur du cholestérol dans l’intestin donc inhibe absorption du cholestérol alimentaire
- Diminue l’absorption des stérols végétaux
- La molécule est très spécifique aux transporteurs du cholestérol donc n’ont pas d’effet sur l’absorption de TG, des hormones ou des vitamines liposolubles
Quel est le mode d’action de l’ezétimibe ?
- Diminution du cholestérol absorbé et donc du cholestérol intracellulaire
- Augmentation de la synthèse de cholestérol endogène (inhibé par statines)
- Augmentation du LDLR hépatique
> Meilleure clairance du cholestérol circulant - Diminution du LDL sérique
EFFET ADDITIF AVEC LES STATINES
Quels sont les E2 de l’ezétimibe ?
- Inconfort GI (diarrhée et douleurs abdominales
- Douleurs dorsales et arthralgie
- ↑ transaminase (à surveiller si statine aussi)
- Myalgie et rhabdomyolyse (rare)
- Pancréatite (rare)
Quel est le mécanisme d’action des résines ?
- Séquestrants des acides biliaires
- Site d’action GI
- Chélateurs des acides biliaires au niveau de l’iléon
> Réduit le cycle entéro-hépatique
> Diminution du cholestérol intracellulaire
> Synthèse endogène de cholestérol et de LDLR pour produire acides biliaires
> Statine bloque synthèse cholestérol donc juste augmentation de la clairance du cholestérol par LDLR
EFFET ADDITIF AVEC LES STATINES
Quels sont les E2 des statines ?
- Inconfort GI : C°, N°, V°, reflux, flatulences
- ↑ TG
- ↓ absorption des vitamines liposolubles et de l’acide folique
- ↓ ou retarde absorption de digoxine, warfarine, hormones thyroidiennes, BB, et autres Rx anioniques
Espacer de 2 avant ou 4-6h après
Quel est le mécanisme d’action des fibrates ?
Pas connu mais médié par récepteurs PPAR-alpha
Réagissent avec un récepteur nucléaire qui régule les gènes du métabolisme des lipides
> Diminue TG
Augmente HDL
Augmente transport inverse du cholestérol
Quels sont les E2 des fibrates ?
- Inconfort GI : N°, D°, C°, flatulences
- ↑ transaminases
- Myalgies (attention à association avec statines)
- Cholélithiases (présence de calculs biliaires)
Quel est le mécanisme d’action des niacines ?
- Diminue la production de ApoB
- Diminue production hépatique de VLDL ce qui explique diminution TG et diminution de la formation de LDL
- Inhibe la lipase adipeuse (moins de libération d’acides gras par les tissus adipeux et moins de génération de TG)
- Diminution de la production de TG hépatiques
- Diminution de la clairance de ApoA1 (donc augmente HDL)
Qu’est-ce que la niacine ?
Vitamine B3 ou acide nicotinique
Quels sont les E2 de la niacine ?
- Bouffée de chaleur et hypotension induite par vasodilatation menant à du flushing, des démangeaisons et des céphalées
> Prise avec nourriture et aspirine 325mg 30 minutes avant diminue E2 - Inconfort GI
- Hyperuricémie et goutte (dose dépendant)
- Hyperglycémie (dose dépendant)
- Hépatotoxicité
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de PCSK9 ?
Anticorps monoclonaux qui empêchent la liaison de PSK9 avec LDLR en bloquant le site de liaison au niveau du LDLR
Pour quels patients les inhibiteurs de PCSK9 seraient ils les plus appropriés ?
Patient à haut risque qui n’atteignent pas les cibles avec statines et ezetimibe
(Rare que les personnes à haut risque atteignent les cibles juste avec les statines)
Comment faut-il prendre les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 ?
Une injection SC q2 semaines
Quelles sont les indication de l’evolocumab (Repatha)
- Hypercholestérolémie primaire
- HF
- MCV
- HF homozygote
- Prévention de crises cardiaques, coronaropathies et AVC
*Il faut prendre statine et modifier ses habitudes de vie et autres facteurs de risques modifiables avant
Quelle est la différence dans l’administration entre le Repatha et le Leqvio ?
Repatha = q2 semaines
Leqvio = T0, T3 mois puis q6 mois
C’est un avantage de inclisiran
Quel est le mécanisme d’action de l’Inclisiran (Leqvio) ?
ARNi (interféron) qui lie l’ARNm du PCSK9, entrainant la dégradation de l’ARNm et inhibant donc la synthèse de PCSK9.
Ainsi, il y a moins de LDLR dégradé et plus de clairance de cholestérol.
Quels sont les E2 des anti-PCSK9 ?
- Réaction cutanée au site d”injection
Quel est le mécanisme d’action du vaccin VERVE-101
Goutelette lipidique qui contient le mécanisme CRISPR spécifique au PCSK9.
Pénètre l’hépatocyte via LDLR et relâche le contenu CRISPR.
CRISPR va introduire un codon stop dans le gène de PCSK9
PCSK9 ne sera plus produit pour toujours chez le patient.
Bon pour HF avec mutation sur ce gène.
Quels sont les E2 associés au VERVE-101
- Augmentation transitoire des transaminases
Qu’est-ce qu’un EPA et pourquoi l’utiliser ?
C’est un type d’oméga-3 qui diminue les TG lorsque combiné ç une diète et qui diminue ainsi les risque de MCV.
Réduit légèrement les LDL.
*Réduction de la mortalité et de la morbidité
Quel est le mécanisme d’action des EPA ?
- DIminuer les TG
> Diminution de la production de VLDL hépatique - Diminution de LDL
- Effet anti-inflammatoire, antioxydant, stabilisateur de plaque, stabilisateur de membranes
- Effet additif aux statines
Quels sont les E2 des EPA ?
- Douleurs articulaires
- Maux de gorge
- Faible augmentation du taux d’hémorragie car action anti-thrombotique
- Oedème périphérique
- Constipation
- Fibrillation atriale
V ou F : L’EPA est utilisé comme prévention pour diminuer les risques CV ?
Faux, ils sont juste utilisé pour diminuer les TG et non comme prévention primaire en première ligne
Quelle est l’indication et le mécanisme d’action de l’Evinacumab ?
Pour HF homozygote
- Lie et bloque ANGPTL3 qui est une protéine clé dans le métabolisme des lipides
Quels médicaments diminuent l’absorption du cholestérol ?
Eztimibe et les résines ou colésévélam
Quels médicaments diminuent la production du cholestérol ?
Statines
Niacines
Fibrates
Inhibteurs PCSK9
EPA
