UA 6 - Pharmacologie des béta-lactamines Flashcards
Vrai ou faux avoir une structure péname ou céphème signifie que la molécule à une activité antimicrobienne.
faux la présence d’un cycle péname ou céphème ne préjuge pas d’une activité biologique. mais par contre la molécule peut quand même s’appeler pénicilline malgré l’absence d’activité biologique.
identifier les parties de la structure commune des pénicilline
selon l’image annexé de la façon suivante :
- encadré en bleu :
- encadré en rouge:
- partie en jaune :
- partie en vert
- encadré en bleu : cycle b-lactam
- encadré en rouge: anneau thiazolidine
- partie en jaune : (6-APA) Acide-6-aminopénicillanique
- partie en vert : chaîne latéral acyle
Vrai ou faux la chaîne latérale acyle c’est la partie qui est variable de la structure des pénicillines. Cette chaîne va venir moduler les propriétés de notre molécule (propriété pharmacocinétique).
vrai
qu’est ce qui arrive si le cycle b-lactame est ouvert?
la molécule n’est plus active.
mécanisme d’action des pénicillines :
inhibent la synthèse de la _________.
c’est une action chimique du ______ qui est une partie de la strcuture commune au b-lactamines. Ce dernier va se fixer sur des _______ qu’on appelles les protéines de ______ des pénicillines (PFP ou PBP).
mécanisme d’action des pénicillines :
inhibent la synthèse de la paroi des bactéries
c’est une action chimique du noyau b-lactam qui est une partie de la strcuture commune au b-lactamines. Ce dernier va se fixer sur des enzymes qu’on appel les protéines de fixation des pénicillines (PFP ou PBP).
que sont les PFP ( protéines de foxation des pénicillines)?
les PFP sont des peptidases impliquées dans l’élaboration de la paroi au niveau de la synthèse des peptidoglycanes pariétaux
Pour atteindre les PFP les pénicillines doivent traverser quoi pour aller où?
Pour atteindre les PFP les pénicillines doivent traverser la paroi jusqu’à l’espace périplasmique
Sachant sle mécanisme d’action des pénicillines (inhibe la synthèse de la paroi), les pénicillines sont plus efficaces pour quelle classe de bactéries (gram+/gram-)
GRAM + , mais comme il a été découvert que les GRAM- ont également une toute petite couche de peptidoglycane, il est possible pour les pénicillines d’agir à se niveau.
Chez les Gram + il y a un grande couche de ________.
les b-lactamines vont traverser cette couche épaisse et aller au niveau de ________ (là où il y a les PFP). les PFP vont inactiver les beta-lactamines et il va y avoir ________________ à travers la barrière de la bactérie qui n’est plus fonctionnel. : c’est la mort de la GRAM +.
Chez les Gram + il y a un grande couche de peptidoglycane.
les b-lactamines vont traverser cette couche épaisse et aller au niveau de l’espace périplasmiques (là où il y a les PFP). les PFP vont inactiver les beta-lactamines et il va y avoir échappement du matériel cellulaire à travers la barrière de la bactérie qui n’est plus fonctionnel. : c’est la mort de la GRAM +.
Dites et décrivez les 2 difficultés que les b-lactamines éprouvent pour se rendre aux PFP des bactéries gram -:
- Les pénicillines ne sont pas des molécules suffisament hydrophobes pour traverser la bicouche lipidique des bactéries GRAM-. Donc comment la pénicilline va traverser la paroi des bactéries GRAM- ? La majorité du temps sa ne se fait pas (trop de difficulté) , mais défois en optisant les molécules on va être capable de traverser les porines : donc il faut que la pénicilline passe par les petits cannaux hydrophile.
- Par contre ils ont encore une autre barrière et celle-ci s’appel les beta-lactamases : se sont des enzymes qui dégradent les b-lactamides . Donc , les pénicillines ou les céphalosporines se font dégrader par ces enzymes.
une fois que les b-lactamines ont traversés ces 2 barrières, ils arrivent au niveau de la petite couche de peptidoglycane des GRAM- et la traversent et se retrouvent au niveau de l’espace périplasmique là où se trouvent les PFP.
Nommer le mécanisme de résistance des b-lactamines pour les bactéries GRAM + et les 2 façons par lequel se mécanisme est possible :
Diminution de l’affinité des PFP aux b-lactamines par mutation de 2 façons :
a) soit modification de la cible par mutation
b) modification de la production
Nommer les mécanismes de résistances aux b-lactamines pour la bactérie gram - (2) :
1) inactivations par enzymes b-lactamases
2) diminution de la perméabilité des porines
Pour quelle(s) raison (s) les pénicillines sont naturellement plus efficaces sur les bactéries Gram +?
en raison des 2 barrières que les pénicillines doivent traverser
au niveau de la bactérie GRAM - :
1. les porines,
- la fortes [] des b-lactamases
la pénicilline G est administrable (IV ET/OU PO).
Il est (bien/mal) toléré.
il (n’est pas/est) allergisant.
active surtout sur les ________ Gram (+/-) et sur quelques ________ Gram (+/-) .
élimination (rénale/hépatique) (rapide/lente) ___ h .
(bonne/mauvaise) solubilité.
La pénicilline G est administrable IV, car il n’a pas une bonne stabilité.
Il est bien toléré.
il est allergisant.
active surtout sur les bacilles Gram + et sur quelques coques Gram - .
élimination rénale rapide 4 h —> courte demie-vie dut à sa moins bonne stabilité dans le sang.
mauvaise solubilité —> 210mg/l et sachant que en pratique on a besoin d’administrer 1200mg/jour cela fait au moins 5 L IV !!! C’EST VRM TROP on va développer des techniques pour augmenter la solubilité ….
Vrai ou faux
la molécule de pénicilline a une bonne solubilité aq dut à sa fonction acide carboxylique.
faux
la molécule de pénicilline a une faible polarité donc faible solubilité aq. Par contre, il est vraie que sa seule fonction polaire est l’acide carboxylique, mais cela ne suffit pas à lui donner une bonne solubilité.
En ce qui concerne les propriétés physico-chimiques de la pénicilline G:
la partie de la chaîne latéral ( groupement benzyle) est __________ , ce qui lui confère un log P (> ou<) à 0 et donc c’est une molécule plutôt (hydrophile/lipophile).
le groupement acide carboxylique confère à la molécule un PKA autour de ____.
En ce qui concerne les propriétés physico-chimiques de la pénicilline G:
la partie de la chaîne latéral ( groupement benzyle) est non polair, ce qui lui confère un log P > à 0 et donc c’est une molécule plutôt lipophile.
le groupement acide carboxylique confère à la molécule un PKA autour de 3.
Si un patient a une insuffisance rénale on va préférer donner la pénicilline G comment:
*** dose hypothétique****
a) inchangé, : 600 mg bid
b) 600 mg die (au lieux de 600 mg bid)
c) 300 mg bid
et justifier.
c) 300 mg bid: on va voulloir respecter l’intervalle d’administration comme c’est un ab temps-dépendant.
Qu’est ce qu’on peut faire en pratique pour augmenter la solubilité aq de la pénicilline G ?
- sel de sodium ou potassium pour augmenter la solubilté aq : on ionisé la fonction acide carboxylique
voir image annexe
Qu’est ce qu’on peut faire pour augmenter la demie-vie de
la pénicilline G :
- sel d’amide peu soluble telle la benzathine ou procaïne (amide lourde) pour obtenir une libération prolongé : la pénicilline n’est active qu’une fois qu’elle est détaché de l’amide donc en se dissociant progressivement de l’amide on prolonge son temps d’action.
- coadministration avec le probénicide pour diminuer l’élimination rénale
- Voie IM avec micronisation : Dépo provera : on administre un rx insoluble injecté IM : la forme dépot solide va se défaire progressivement et va libérer la pénicilline,
- solvant retard (solvant visqueux)
- administration d’un vasoconstricteur.
Comment on fait pour augmenter l’abs orale de la pénicilline ? et donner un exemple
on va faire un pro-rx
le but c’est d’augmente la lipophilicité de la molécule, afin que la molécule passe facilemen la membrane du TGI.
et comment on fait ça c’est en rajoutant un groupement lipophile pour augmente le logP. Exemple de la bacampicilline.
ensuite, une fois dans le sang l’AB est activé en ampicilline par les estérases présentes dans le sang qui clivent la partie hydrophobe.
voir image
Le cycle b-lactam a une fragilité aux attaques _______.
ce qui rend son cycle _________ et rend la molécule _____.
Le cycle b-lactam a une fragilité aux attaques nucléophile (même à l’eau).
ce qui rend son cycle pas tendu et rend la molécule inactive.
Vrai ou faux
au niveau des b-lactames il y a de la résonance au niveau de son groupement carbonyl ce qui la stabilise de quelque peu face aux attaques des nucléophile.
voir image :
faux,
la résonance en pratique est possible pour les molécules qui ont un groupement carbonyle. Toutefois, dans le cas des b-lactames cette résonnance est impossible, car cela renderait la molécule trop tendu : instable.
voir image :
La pénicilline G n’a pas une bonne biodisponibilité par voie orale, car il y a ___________________ dans des conditions acides (et/ou) alkalines.
La pénicilline G n’a pas une bonne biodisponibilité par voie orale, car il y a dégradation intramoléculaire dans des conditions acides et alkalines.
en effet, voir l’image pour voir comment se fait cette dégradation intra moléculaire :
Qu’est ce qu’on peut faire pour diminuer la dégradation intramoléculaire des b-lactamines en milieu acide ?
donner un exemple :
ajouter un groupement électro-atracteur qui va augmenter la stabilité en milieu acide.
l’exemple c’est la pénicilline V que l’on peu d’ailleurs donner par voie orale.
voir l’image pour mieux comprendre ….
Comment on fait pour limiter l’action des b-lactamases
on ajoute un groupement encombrant, cela va empecher la liaison des b-lactamases, mais ne vas pas empecher la liaison des PLP à la pénicillines. Donc, groupement encombrant ne diminue pas l’activité, mais bien augmente l’efficacité, étant donné qu’il y en a moins de détruit.
voir image.
La méthicilline est utiliser pour combattre __________ résistant à la pénicilline.
la méthicilline possède 2 groupements ________ qui protège le cycle b-lactam contre l’action des _________.
on peut administrer la méthicilline ______, car ________ .
La méthicilline est utiliser pour combattre le S.aureus résistant à la pénicilline.
la méthicilline possède 2 groupements methoxy qui protège le cycle b-lactam contre l’action des b-lactamases.
on peut administrer la méthicilline par voie IV seulement, car elle n’a pas de groupements électroatracteurs pour la protéger des attaques nucléophile intramoléculaire en milieu acide.
la cloxacilline,
possède un groupement électroactracteur et un groupement
encombrant identifier les sur l’image
encadré en bleu :
encadré en vert :
encadré en bleu : groupement électroatracteur
encadré en vert : groupement encombrant : le chlore a une bonne densité électronique —> il prend de la place dans l’espace, ce qui permet de former un parapluie qui évite la dégradation des b-lactamases.
Aminobenzyl :
pénicilline à (large/étroit) spectre plus active contre Gram (+ ou - ). Aucune acitivité contre _________.
il est (hydrophile/hydrophobe) donc _______________.
il est (sensible/insensible) aux pélicinases, car ____________.
il est donné par voie _________, car __________.
pénicilline à larg spectre plus active contre Gram - . Aucune acitivité contre pseudomonas.
il est hydrophile donc capable de mieux traverser les porines.
il est sensible aux pélicinases, car n’a pas de groupement encombrant.
il est donné par voie orale , car il a un groupement électroatracteur qui empèche la dégradation intramoléculaire nucléophile.
voir les deux exemple de aminobenzyl en image en bleu on voit les groupement électroatracteur
carboxy :
pénicillines anti-_________ (Gram-ou+)
(sensible/insensible) aux b-lactamases, car _________.
administrer par voie _________, car ________.
donner un exemple de carboxy.
carboxy :
pénicillines anti-pseudomonas Gram-
sensible aux b-lactamases, car absence de groupement encombrant.
administrer par voie IV , car absence de groupement électroatracteur. : ils sont hydrophiles et fragiles IV SEULEMENT.
donner un exemple de carboxy: ticarcilline.
Uréido :
pénicillines anti-________ (gram + ou -)
activité sur ____________, sauf ________.
- (sensibilité/insensibilité) aux b-lactamases, car__________.
- administrer __________, car __________
donner un exemple :
Uréido :
pénicillines anti-pseudomonas Gram -.
activité sur une majorité des bactéries, sauf staph (GRAM+) .
- sensibilité aux b-lactamases, car absence de groupement encombrant.
- administrer par voie iv seulement , car absence de groupement électroatracteur. : hydrophiles/fragiles (nuancé il a dit en classe que c’est une molécule assez stable, mais qu’on réfère la garder IV POUR DES raisons de suivis) .
donner un exemple : pipéracilline
Quelle est la voie d’administration privilégié de cette pénicilline : (PO ou IV) et pourquoi
PO, car il y a présence d’un groupement électroatracteur en bleu.
c’est la cloxacilline une pénicilline de 2e génération
Que pouvez-vous dire sur sa résistance aux b-lactamases? justifier
que pouvez-vous dire sur son actvité sur les bactéries Gram-?
la cloxacilline est insensible aux b-lactamases, car elle a un groupement encombrant en vert.
activité sur les Gram- pas très élevé, car c’est une molécule hydrophobe il n’y a pas de groupement : aminobenzyl ou carboxy ou uréido. Donc, elle a plus de difficulté à traverser les porines.
identifier les molécules dans l’image
encadrer jaune:
encadrer vert :
encadrer jaune: acide clavulanique
encadrer vert : tazobactam
se sont des inhibiteur des b-lactamases
Décriver les étapes de l’allergie à la pénicilline de type 1:
- il y a un réarrangement au niveau de la molécule (réactivité intramoléculaire des groupements de la chaîne latérale.)
- isomérisation en acide pénicillénique,
- fromation d’un thiol libre
- le thiol libre peut se fixer à d’autres prot. pour former un pont disulfure : formation d’un AG.
- AG est reconnue par AC IGE et il y a réaction allergique
