UA 4 - Pharmacologie du diabète Flashcards
Médicaments causant une hyper/hypoglycémie
Hyperglycémie : glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes et antipsychotiques.
Hypoglycémie : antagonistes bêta-adrénergiques.
Définition de hyper/hypoglycémie
Hyper : taux sanguins de glucose élevés (> 11,1 mmol/L).
Hypo : taux sanguin de glucose faible (< 3,9 mmol/L).
Symptômes de l’hyperglycémie
Symptômes : miction fréquente, augmentation de la soif, vision floue, fatigue et maux de tête.
Hyperglycémie aiguë : si non traitée, peut entraîner accumulation acides toxiques (cétones) dans sang et urine (acidocétose). Sx sont haleine à l’odeur fruitée, nausées, vomissements, faiblesse, confusion et coma.
Complications à long terme de l’hyperglycémie
Complications à long terme : microvasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie), macrovasculaires (incidences cardiaques, cérébrovasculaires et atteintes vasculaires périphériques), plaies de pieds causées par nerfs endommagés ou mauvaise circulation sanguine (infections, ulcérations, amputation) et cataracte. Cause principale de décès sont maladies CV.
Facteurs de risque du diabète de type 2
Âge > 45 ans, IMC > 25 kg/m2 (ou 23 pour asiatiques).
Autres : inactivité physique, comorbidités (hypertension, faible taux HDL, anomalie mesure glucose (HbA1c 5,7-6,4%), maladies CV) et génétiques (ATCD familiaux DB type 2, groupe ethnique à haut risque).
Diagnostic du diabète
- Symptômes de diabète + concentration aléatoire de glucose dans le sang (> 11,1 mmol/L);
- Glycémie à jeun (> 7 mmol/L);
- Glycémie à 2h après un test de tolérance au glucose oral (> 11,1 mmol/L);
- HbA1c : forme glyquée de la molécule d’Hb. Valeur biologique permet de déterminer la concentration de glucose dans le sang (glycémie) sur 3 mois.
État de jeûne
4 étapes
- Tissu adipeux produit acides gras.
- Foie transforme acides gras en glucose.
- Glucagon stimule libération de glucose dans le foie.
- Absorption de glucose dans le cerveau et les muscles squelettiques.
État postprandial
4 étapes
- Glucides alimentaires sont absorbés et augmentent taux de glucose dans sang.
- Pancréas sécrète insuline.
- Insuline favorise absorption de glucose par foie et muscles squelettiques.
- Cerveau : absorbe glucose sans l’action de l’insuline.
Libération d’insuline par les cellules bêta
5 étapes
- Absorption du glucose dans la cellule par transporteur GLUT2.
- Glucose métabolisé en ATP.
- Canal potassique se ferme et membrane se dépolarise.
- Dépolarisation ouvre canal calcique et entraîne influx de calcium.
- Augmentation du calcium intracellulaire entraîne exocytose de vésicules contenant de l’insuline (libération insuline).
Insuline et absorption de glucose
4 étapes
- Insuline se lie au récepteur d’insuline.
- Activation de voie de signalisation intracellulaire.
- Exocytose des transporteurs de glucose GLUT (GLUT2 = foie, GLUT4 = tissu adipeux et muscles squelettiques).
- Glucose entre dans la cellule via transporteurs de glucose.
Résistance à l’insuline
Mesurée par la quantité de glucose éliminée du sang en réponse à une dose fixe d’insuline. Si réponse trop faible = résistance à l’insuline. Risque influencé par génétique et comportement (activité physique, alimentation). Spécifique aux tissus.
Résistance à l’insuline - Foie
Diminution capacité de l’insuline à supprimer la production de glucose (glycogénolyse, glycogène -> glucose).
Résistance à l’insuline - Muscles squelettiques et tissu adipeux
Diminution de l’absorption du glucose de la circulation (moins de transporteurs GLUT dans le membrane en réponse à la signalisation de l’insuline).
Tissu adipeux seulement : augmentation lipolyse (augmentation dégradation TG -> AG) et de libération AG dans circulation.
Insuline
Mécanisme d’action
Se lie au récepteur d’insuline et active la cascade de signalisation -> insertion de transporteurs du glucose (GLUT2 au foie, GLUT4 muscles squelettiques et tissu adipeux) dans la membrane des cellules (absorption de glucose).
Insuline
Effets secondaires
Hypoglycémie (surtout MRC, PA, enfants < 7 ans), complications immunologiques peu fréquentes avec insuline humaine recombinante.
Insuline
Effets au niveau du foie
Augmente transporteurs GLUT2 dans la membrane.
Augmente le stockage du glucose sous forme de glycogène et inhibe la glycogénolyse.
Augmente la synthèse des triglycérides et la formation des VLDL.
Diminue le catabolisme des protéines.
Augmente la synthèse des enzymes pyruvate kinase, phosphofructokinase et glucokinase.
Insuline
Effets au niveau du muscle squelettique
Augmente transporteurs GLUT4 dans la membrane.
Stimule la synthèse du glycogène et la synthèse des protéines.
Insuline
Effets au niveau du tissu adipeux
Augmente transporteurs GLUT4 dans la membrane.
Facilite le stockage des triglycérides en activant la lipoprotéine lipase plasmatique.
Supprime la lipolyse intracellulaire.
Sécrétatogues de l’insuline
Agents
1re génération : tolbutamide et chlorpropamide
2e génération sulfonylurés : glyburide, glipizide, glimépiride
2e génération non sulfonylurés : repaglinide, nateglinide (meglitinides, structure différente mais même cible)
Sécrétatogues de l’insuline
Mécanisme d’action
Induisent la fermeture des canaux potassique dans la membrane des cellules bêta du pancréas -> dépolarisation de la membrane et libération d’insuline
Ne sont pas efficaces chez pts qui n’ont pas de cellules bêta (db de type 1).
Action rapide (contrôle taux glucose postprandial) et stimulation de sécrétion d’insuline
Biguanide
Agents
Metformine
Biguanide
Mécanisme d’action
Réduction des taux de glucose postprandiaux et à jeun
Inhibition de la gluconéogenèse hépatique et rénale, stimulation de l’absorption du glucose et de la glycolyse dans les tissus périphériques, ralentissement de l’absorption du glucose dans le tractus GI et réduction des taux plasmatiques de glucagon
Le mécanisme moléculaire de la réduction de la production hépatique de glucose par les biguanides semble impliquer l’activation d’une protéine kinase stimulée par l’adénosine monophosphate (AMP)
Voie de l’incrétine - Analogues du GLP-1
Agents
Exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide (SC et PO), en injection
Mimétiques de l’effets du GLP-1
Voie de l’incrétine - Analogues du GLP-1
Mécanisme d’action
Membre de la famille des incrétines, libérées par les cellules endocrines de l’épithélium de l’intestin en réponse à la nourriture -> retarde la vidange gastrique
Pancréas : augmente la libération d’insuline stimulée par le glucose (cellules bêta) et inhibe la sécrétion de glucagon
Cerveau : produit une sensation de satiété
