Transplantation d'organes et immunologie anti-tumorale Flashcards
Quels sont les deux types de CMH?
CMH type 1: Présentent peptides endogènes aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8+)
CMH type 2: Présentent peptides exogènes aux lymphocytes auxiliaires (CD4+)
Les gènes des CMH sont-ils près sur les chromosomes?
Oui
Combien de types de CMH de type 1 avons-nous? Pour quelle raison?
Combien de types de CMH de type 2 avons-nous? Pour quelle raison?
CMH1: 6 types, car nous avons 3 allèles (B, C et A) de chaque parent donc 6 combinaisons avec la bêta2-microglobuline
CMH2: 12 types, car nous avons 3 doublets d’allèles (DP, DQ et DR) de chaque parent.
Combien existe-t-il de polymorphisme de CMH de type 1 B?
395
Est-ce que le TCR doit seulement détecter l’antigène pour être activé?
Non, il doit aussi détecter le CMH
Comment est activé le CMH 1?
Les protéines dans le cytoplasme seront lysées et seront envoyées au RE. Le RE pourra les placés sur un CMH et le CMH avec le peptide pourra se placer sur la membrane de la cellule dans le but d’informer le système immunitaire sur l’état de la cellule.
Peut-il y avoir plusieurs CMH1 à la surface de la cellule en même temps?
Oui. Ils pourront donner une vue d’ensemble de l’état de la cellule
Est-ce que toutes les cellules expriment le CMH1?
Oui sauf les globules rouges
Comment est activé le CMH 2?
Engloutie un pathogène, l’acidifie dans l’endosome, l’endosome se jumelle avec un lysosome plein d’hydrolases pH dépendantes ce qui clive le peptide en 13 a 18 aa. Ces peptides seront chargés sur un CMH2 et seront exprimés à la membrane de la cellule.
Comment se développe la maturité du lymphocyte T auxiliaire?
Lorsqu’ils sont produits dans la moelle osseuse, les lymphocytes T auxiliaires se rendent dans le thymus. Il y a 2 sélections soit une positive et une négative. La positive est la 1e sélection. Le lymphocytes T auxiliaires à un temps limite pour se lier à un CMH. S’il se lie, un signal induit sa survie sinon, il meurt. La 2e sélection (négative) permet de savoir si le lymphocyte reconnait du un peptide du soi. S’il le reconnait, il meurt. Sinon, il va dans la circulation sanguine
Qu’arrive-t-il lorsqu’un lymphocyte T auxiliaire rencontre un CMH?
Il se lie à L’antigène pour le reconnaître et il nécessite un 2e signal d’activation par la liaison entre le B7 et CD28 pour être complètement activé. Une fois activé, il devient des cellules effectrices et des cellules mémoires.
Un lymphocyte T auxiliaire peut-il être activé seulement par une FORTE liaison avec l’antigène et le CMH sans une 2e activation?
Non, il doit vraiment y avoir une 2e activation
Qu’arrive-t-il si le lymphocyte T auxiliaire a seulement une 1e liaison sans 2e liaison?
Il est réfractaire à une stimulation ultérieure même si la prochaine fois, il y aura deux activations (anergie/tolérance)
Qu’arrive-t-il si le lymphocyte T auxiliaire a seulement la 2e liaison sans avoir eu préalablement la 1e liaison?
Aucun effet
Est-ce que toutes les cellules expriment le CMH2?
Quels sont les cellules qui l’expriment?
Non, c’est plus spécialisé que le CMH1
Cellules présentatrices d’antigènes (dendritiques, macrophage et lymphocyte B)
Est-ce que les macrophages et les lymphocytes B sont aussi efficaces que les cellules dendritiques pour présenter l’antigène?
Non, car elles ont besoin d’être activées pour pouvoir présenter B7 contrairement à la cellule dendritique qui l’exprime de prime abord.
Comment fonctionne les cellules dendritiques?
Phagocyte un pathogène et le présente sur le CMH2. Elles migrent ensuite vers le ganglion lymphatique où elles vont rencontrer un lymphocyte T auxiliaire
Où se déroule la réaction immunitaire?
Dans les ganglions
Quelles sont les cellules effectrices faites par les lymphocytes T auxiliaires?
Cellules cytotoxiques?
Est-ce que la transfusion sanguine est considéré comme une greffe?
Oui
Quelle est la greffe la plus à risque de rejet? Pk?
La greffe de moelle osseuse, car le nouveau système immunitaire pour rejeter le corps en entier et faire mourir la personne.
Qu’est-ce qu’une autogreffe?
Greffe où le donneur et le receveur sont les mêmes personnes
Qu’est-ce qu’une isogreffe?
Est-ce fréquent?
Greffe chez des jumeaux homozygotes ayant le même bagage génétique
C’est très rare
Qu’est-ce qu’une allogreffe?
Greffe entre 2 individus différents, mais de la même espèce
Qu’est-ce qu’une xénogreffe?
Greffe entre 2 individus n’étant pas de la même espèce
Quel est le type de greffe le plus populaire?
Allogreffe
Est-il utile après un premier rejet de greffe d’essayer de regreffer une 2e fois?
Non, il y a peu de chances de succès, car la réaction due aux lymphocytes mémoires arrivent très rapidement soit plus rapidement que lors de la 1e greffe
Quels sont les mécanismes responsables des polymorphismes? (3)
Séquence de codage du gène (protéine de séquence différente d’un individu à l’autre), activité d’enzymes jouant un rôle dans la synthèse des épitopes antigéniques (groupe ABO, Lewis, etc.) et a/n des séquences régulatrices de l’expression du gène
Quels sont les différents systèmes alloantigéniques? (3)
Groupes sanguins (ABO, Rh) et autres, CMH et antigène mineur d’histocompatibilité (autres que CMH)
Quelle est la principale raison du rejet de greffe? Pk?
CMH différent, car les lymphocytes T auxiliaires ont été entraînés à reconnaître les antigènes des CMH du receveur et non ceux du donneurs
Quelles sont les deux types d’alloreconnaissances?
Directe: Le lymphocytes T va directement reconnaître par l’entremise du CMH1 ou CMH2 un CMR alloantigènique ce qui active les lymphocytes T
Indirecte: l’alloantigène sera gobé et présenté à la surface d’une cellule dendritique qui sera reconnu par le lymphocyte T et cela l’activera
Parmi les deux types d’alloreconnaissances, lequel active le plus les lymphocytes T? Pk?
La voie directe, car la voie directe est la seule qui active les lymphocytes cytotoxiques qui s’attaquent directement au greffon
Quelle est la partie la plus importante sur le CMH2 pour les rejets de greffe?
HLA-DR
Comment type-t-on les CMH entre deux individus?
On regarde tous les domaines HLA sauf DP
Comment y a-t-il de mismatches possibles entre le receveur et le donneur?
10, mais en pratique, on se restreint souvent à HLA-A, HLA-B et HLA-DR, car ce sont les plus importants pour le pronostic du rejet. Celafait donc 6 mismatches possibles.
Est-ce qu’il est important de typer HLA?
Oui, ça dépend des greffes: très important pour greffe de moelle osseuse ou cellules souches. Important, mais pas crucial pour la greffe du rein et pas de typage pour greffe du foie et du coeur
Lors de la transmission de la génétique de deux parents aux enfants, combien de mismatchs cela fait-il dans les allèles? Pk?
3 mismatchs, car les allèles ne sont pas transmises de façon indépendante
Lors d’une greffe, qu’est-ce que les lymphocytes T sont le plus capables de reconnaître?
CMH différent plutôt qu’un truc autre que CMH différent ou un antigène viral ou bactérien.
Lors de l’alloreconnaissance, est-ce que le lymphocyte T reconnait plus le CMH ou le peptide?
Directe: CMH (dégénérescence de la spécificité)
Indirecte: Peptide
**CMH du soi + peptide: peptide
De façon moléculaire, comment survient un rejet?
Lymphocyte T auxiliaire activent plusieurs cellules du système immunitaire avec les cytokines et la plupart de ceux-ci font une lyse de la cellule
Qu’est-ce qu’un rejet hyperaigu et accéléré?
Anticorps anti-HLA préexistants reconnaissent les antigènes du greffon ce qui cause une hypersensibilité de type 2. Cela active le complément en moins de 24h et recrute des neutrophiles. Résultat: coagulation intravasculaire, inflammation massive, et ischémie du greffon
Quels sont les origines de la présensibilisation?
Transfusions répétées (avant la disponibilité de l’EPO), grossesse ou incompatibilité ABO (car les antigènes ABO se retrouvent sur les cellules endothéliales)
Après combien de temps survient un rejet aigu de greffe?
5-90 jours suivants la greffe
Qu’est-ce qu’un rejet aigu de greffe?
Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T activés et macrophages). Phénomène de type 4 causant une hypersensibilité cutanée retardée.
Quels sont les acteurs principaux des rejets aigu de greffe?
T CD4 de type Th1 (Il-2, IFNgamma) qui activent les macrophages actifs, les lymphocytes B actifs ainsi que les lymphocytes T CD8 (cytotoxique)
Qu’est-ce qu’un rejet chronique?
Survient après plusieurs années grâce à un mécanisme encore mal connu (pt hypersensibilité de type 3). Immunosuppresseurs peu efficaces
Que doit-on tenir compte quand on transplante un foie?
Pas de typage HLA, typage ABO sauf si urgence
Que doit-on tenir compte quand on transplante un coeur?
Typage ABO obligatoire et on vérifie si présence d’anticorps anti-HLA de type 1
Que doit-on tenir compte quand on transplante des cellules hématopoïétiques?
Compatibilité ABO et maximum d’un ou deux mismatch
Qu’est-ce qu’un GVHD?
Réaction allogénique (hypersensibilité de type 4) des cellules immunitaires présentes dans le greffon et dirigées contre le receveur. Complication parfois après une transfusion ou greffe solide. Favorisée par une levée de l’immunosuppression.
Quelles sont les cibles du GVHD? (3)
Foie, intestin et peau
Après combien de temps se présente le GVHD?
Entre 10 à 80 jours (aiguë) ou chronique (antigènes mineurs/après 3 mois)
Est-ce que le pronostic du GVHD est favorable dans la leucémie?
Oui
Quels sont les immunosuppresseurs disponibles? (5)
Corticos, inhibiteurs de la calcineurine, inhibiteur de la prolifération, anti-lymphocytes, inhibiteurs de la synapse immunologique
Quel est le mécanisme d’action de la ciclosporine?
Inhibe le signal 1, mais pas le signal 2: se lie à la cyclophilline. Cela fait un complexe qui se lie à la calcineurine pour l’empêcher de continuer les cascades enzymatiques
Quels sont les indications des anticorps anti-lymphocytes?
Tx ou parfois prévenir un rejet de greffe
Quel est la conséquence d’utilisation des anti-lymphocytes?
Entraînent une immunosuppression profonde et un risque accru d’infection à CMV et de phénomènes lymphoprolifératifs
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la synapse immunologique?
Permet le signal 1, mais pas le signal 2 entre un CMH et un lymphocyte auxiliaire ce qui permet d’induire la tolérance et améliorer les taux de succès de la greffe
Quels sont les types de croissance tumorale?
Bénigne, Invasive (intervention chirurgicale possible) et maligne (irradiation, chimiothérapie, etc.)
Quelles sont les causes des tumeurs?
Produits chimiques cancérigènes (nouveaux antigènes), irradiation (nouveaux antigènes), virus (antigènes viraux) et héréditaire (rétinoblastomes)
Quels sont les 2 types d’antigènes exprimés par la cellule cancéreuse?
Antigènes spécifiques de tumeur: antigènes nouveaux ou mutés qui ne sont pas exprimés par les cellules normalement
Antigènes associées aux tumeurs: antigènes normalement exprimés chez les fœtus ou peu exprimés par les cellules normales
Pour quel type d’antigène exprimé par la cellule cancéreuse est-il possible de faire un vaccin?
Antigènes spécifiques à la tumeur
Quels sont les mécanismes d’évitement du système immunitaire?
Tolérance, immunomodulation/immunosélection (ex: perte des CMH1), immunostimulation (anticorps peuvent stimuler la croissance en se liant aux récepteurs), complexe antigène-anticorps circulant, sécrétion de cytokines immunosuppressives (TGFbêta, IL-10)
Qu’est-ce que l’immunosélection?
Le système immunitaire élimine certaines cellules de la tumeur, mais pas toutes ce qui fait de la sélection naturelle pour les cellules plus difficilement détectables
Si une cellule arrête complètement de faire des CMH, elle ne sera donc jamais détecter par le système immunitaire?
Non, les cellules tueuses naturelles sont en place pour détecter les cellules qui ne font plus de CMH: elles doivent activer leur 1e récepteur avec l’ubiquitine et si le 2e récepteur (killer-inhibitory receptor) pour le CMH n’est pas rempli, elle lyse automatiquement la cellule.
Est-ce que les mécanismes d’évitement du système immunitaire sont aussi utilisés par les virus?
Oui
Quel est le rôle des cellules MDSC dans l’évitement du système immunitaire?
La tumeur encourage la formation de cellules MDSC (cellule de la lignée myéloide). Celle-ci aura des effets immunosuppresseurs sur les autres cellules du système immunitaire
En temps normal, quel est le rôle de PD-1 et de CTLA-4 dans la régulation du fonctionnement des lymphocytes T?
Qu’arrive-t-il lors de la présence de tumeurs?
Ils inactivent le lymphocyte T. Les tumeurs peuvent se servir de ce mécanisme pour diminuer l’activité du système immunitaire
Quelle est l’utilité de l’immunologie tumorale?
Utile pour dx et contrôler les cancers par la détection des nouveaux antigènes exprimés par les cellules tumorales
De quoi peut-on se servir pour diagnostiquer par immunodiagnostic? (2)
Antigènes tumoraux (PSA, CEA, CA 125, etc.) et anticorps couplés à la radioactivité pour découvrir des métastases
Quels sont les 3 principes de l’immunothérapie?
Anticorps conjugué ou non à une toxine, immunologie cellulaire (prendre les lymphocytes T du patient de la tumeur, les activer en vitro et les réinjecter) et vaccins thérapeutiques (Prendre des cellules tumorales, les tuer et les réinjecter aux patients pour que le système immunitaire le reconnaisse maintenant)
Est-ce que les vaccins thérapeutiques sont efficaces à 100%
Dans de rares cas, oui. Par contre, la plupart du temps, la tumeur contient différentes cellules ce qui fait en sorte de ne pas être efficace à 100%
Qu’est-ce que des Anti-PD1 et des anti-PDL1?
Peut-on donner de la chimiothérapie avec ce tx?
Anticorps qui bloque le signal d’inactivation acquis par les cellules tumorales.
Non, car la chimio thérapie diminue les lymphocytes T et ce tx cherche à stimuler les lymphocytes T
Qu’est-ce que le transfert adoptif de lymphocytes T?
Prélèvement de lymphocytes T de la tumeur, modifications en laboratoire (ex: reconnaissance d’antigène cancéreux en vitro) et ré-injection au patient pour améliorer la réponse immunitaire
Qu’est-ce que l’immunisation par les cellules dendritiques?
Prélèvement de cellules dendritiques, mélange avec les cellules tumorales mortes ou des antigènes des cellules tumorales et ré-injection des cellules dendritiques au patient
Comment se nomme l’ancienne théorique de l’immunisation?
Immunité acquise
Quels sont les caractéristiques de l’immunité acquise?
Spécifique, s’adapte à l’agresseur, discrimine le soi du non-soi, mémoire
Est-ce que l’immunité acquise nous permet de tout expliquer les phénomènes observables chez les patients?
Non
Qu’est-ce qui peut expliquer la différence de survie du greffon entre une transplantation d’un organe d’un donneur et la transplantation d’un organe d’un cadavre?
Il y aurait une influence fondamentale des dommages subit à l’organe lors de la transplantation sur son immunogénicité
Qu’est-ce que l’immunité innée selon Janeway/théorie du soi-non-soi étendue?
Les cellules présentatrices d’antigènes sont activées par PAMPS. Ces PAMPS (antigènes propres au pathogène) sont reconnus par les PRR (récepteur sur tous les cellules présentatrices d’antigène) et cela est essentiel pour activer une réponse immunitaire
Pourquoi les cellules dendritiques sont-elles si spéciales? (4)
Ce sont les cellules présentatrices d’antigène les plus efficaces, elles apportent l’antigène vers les ganglions lymphatiques, elles amorcent une réponse spécifique à l’antigène et elles permettent la tolérance au soi
Quels sont les problèmes avec la théorie de l’immunité innée selon Janeway/théorie du soi-non-soi étendue? Pk?
N’explique pas les rejets de tumeurs ni les rejets de transplantations ni les maladie auto-immunes car en théorie, il n’y a pas de pathogènes pour activer le système immunitaire
Qui a proposé la théorie du danger?
Polly Matzinger
Quels sont les fondements de la théorie du danger?
Le système immunitaire reconnait ce qui est dangereux pour l’organisme soit la mort par nécrose. Toutes les cellules participent à la surveillance de l’organisme.
Selon la théorie du danger, comment maturent les lymphocytes T?
Les thymocytes maturent de façon à ce qu’ils peuvent seulement être sensibilisés et non activés (signal 2 absent) et s’ils reconnaissent l’antigène d’une cellule dendritique, ils sont éliminés. Après cette maturation, le lymphocytes T quittent le thymus
Selon la théorie du danger, quel est le circuit emprunté par les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes T lors de la reconnaissance d’un danger?
Elles phagocytent un antigène et le présentent sur le CMH avant de se rendre dans les ganglions à la rencontre d’un lymphocyte T. Les lymphocytes T seront activés et iront détruire des cellules saines et des cellules malades au site infectieux. Suite à cela, les lymphocytes recirculent dans la lymphe et le sang pour revenir au site infectieux
Selon la théorie du danger, comment sont activés les lymphocytes T?
De la même manière que dans la théorie de l’immunité acquise. Par contre, une fois activé, le lymphocyte T sécrétera des cytokines de prolifération
Selon la théorie du danger, comment sont inactivés les lymphocytes T lorsque l’infection est terminé?
Un lymphocyte B présente un antigène du soi par le signal 1, mais ne présente pas le signal 2 ce qui inactive le lymphocyte T
Tant que dure l’infection, est-ce que les lymphocytes T ont besoin d’être réactivés?
Oui?
Quels sont les signaux qui peuvent être captés comme dangereux pour les cellules dendritiques? (5)
Cristaux d’urate (dégradation des purines), mitochondrie, mannose, ADN, heat shock protein, etc.
Quels sont les avantages de la théorie du danger? (5)
Explique les adjuvants, l’absence du rejet du fœtus, le rejet de tumeurs, le rejet de greffe et explique partiellement l’auto-immunité
Est-ce que la théorie du danger est valide?
Oui
Est-ce que la théorie du danger est importante pour l’immunothérapie?
Oui, il faut traiter souvent et longtemps comme avec les rappels de vaccins
