Transformação celular e Oncogenese Flashcards
Em que consiste o processo de transformação?
- Mudança morfológica, bioquímica e no crescimento na célula
- Resulta na proliferação descontrolada da célula, aumento a desorganização do tecido
- células podem-se se tornar imortais
- células podem progredir para cancro
Características das células transformadas:
- perda da dependência de adesão
- perda de inibição por contacto
- diminuição da necessidade de fatores de crescimento e nutrientes
Características da oncogénese ou carcinogénese?
- doença genética marcada por mutações em oncogenes
- alterações na proliferação celular, sobrevivência, destino celular e integridade do genoma
- mutações genéticas podem ser herdadas ou induzidas por fatores ambientais carcinogénicos ou por patogénios, como os vírus
- células transformadas podem dar origem a um tumor maligno mas requerem mudanças adicionais genéticas
O que são oncogenes?
- Codificam proteínas que medeiam a transformação celular ou oncogénese
- Genes altamente regulados que controlam a proliferação, divisão e comunicação entre células
Retrovírus podem expressar ___________ de oncogenes do hospedeiro.
Homólogos
Vírus de DNA transformadores de células expressam ________ oncogenes.
Únicos
Os vírus, por si só, não podem causar cancro. Explica.
Os vírus podem reprogramar as células, induzindo a sua proliferação, mas são necessárias mudanças genéticas adicionais para ocorrer carcinogênese.
Que fatores podem aumentar o risco de oncogênese, depois de uma infeção viral?
- Imunodeficiência;
- Fatores ambientais
- Fatores genéticos do hospedeiro
Quais são os dois mecanismos gerais principais dos vírus para induzirem a transformação celular?
- Ativação permanente de cascatas de sinalização celular
- Disrupção do ciclo celular
Os vírus contribuem até ____ % dos cancros humanos.
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Qual o mecanismo de transformação de Transducing oncogenic retrovirus:
Contém um oncogene dominante ativado no seu genoma (ex: v-SRC) → proteína produzida imediatamente assim que o vírus se replica → rápida formação de tumores
Qual o mecanismo de transformação de Non-transducing oncogenic retrovirus:
O vírus não possui um oncogene no seu genoma, mas este pode ser integrado na proximidade de um proto-oncogene → ao ocorrer a transcrição do genoma do vírus, como o proto-oncogene se encontra perto, este também pode ser transcrito → cis-ativação e cinética intermédia na formação do tumor
Qual o mecanismo de transformação de Long Latency retrovirus:
Possuem no seu genoma viral uma proteína ativadora viral, que não só leva à promoção da transcrição do próprio genoma, como também pode levar ativar a expressão de um gene do hospedeiro (como de um oncogene) → trans-ativação → cinética lenta da formação do tumor
Exemplo de um retrovírus que não é capaz de induzir a transformação celular:
HIV
A transformação celular também pode ocorrer se o genoma viral se integrar no meio de um gene __________ no genoma hospedeiro.
Supressor de tumor
Exemplo de um transducing oncogenic virus:
Rous Sarcoma Virus
Exemplo de um non-transducing oncogenic virus:
Avian leukosis virus
→ infeta galinhas: 3% das galinhas infetadas quando envelhece desenvolve tumores, como sarcomas.
Exemplo de um long latency non-transducing virus:
Human T-Lymphotropic virus type 1
Mecanismos da recombinação de oncogenes:
- Deleção da LTR na extremidade direita do genoma viral integrado no DNA → ligação de sequências celulares à extremidade LTR esquerda do genoma viral → packaging do genoma viral com a sequência celular + packaging de sequências wild type → recombinação entre ambas as sequências → criação de sequências com ambas as extremidades LTR, com o gene celular.
- Continuação da leitura (transcrição) do DNA proviral para além da extremidade 3’, transcrevendo também sequências celular subsequentes, criando um transcrito que incluiu genes virais mais um gene celular (oncogene) → packaging transcrito wt e transcrito com a sequência celular → recombinação de ambas, criando um genoma viral com a sequência do oncogene integrada
Como cópias únicas de v-oncogenes são suficientes para transformar células, quer dizer que eles se sobrepõem aos c-oncogenes, ou seja, são ___________.
Dominantes.
Qual foi o primeiro vírus de DNA a ser associado a oncogênese?
Papilomavírus → tumores são raros
primeiro identificado em coelhos
Outros exemplos de vírus de DNA com capacidade de transformar células e levar a oncogênese:
Polyomaviruses (ex: simian virus 40, SV40) e Adenovirus
→ induzem tumores no hospedeiro errado mas não no hospedeiro natural (por exemplo, induzem tumores em hamsters)
→ é raro causarem tumores
→
Como se designam as proteínas com atividade oncogénica dos vírus de DNA?
Proteínas (antigénios) T virais
→ proteínas encontradas sempre em tumores
→ diferem entre vírus
Qual o mecanismo do antigénio T em SV40?
Liga-se a p53
Qual o mecanismo tumorogénico nos adenovírus?
Early genes virais (E1A) ligam-se a E2f, inibindo a sua ligação a pRB (não fosforilada) → permite replicação da célula
Que fatores regulam o ciclo celular?
Nutrientes disponíveis no meio;
Produção de fatores de crescimento
A pRB está ativa e inativa quando se encontra, _______________, respetivamente.
Ativa → não fosforilada
Inativa → fosforilada
Como é que os vírus modulam o primeiro checkpoint do ciclo celular, de G1 para S?
1º Checkpoint: pRB → antigénios T dos vírus fosforilam pRb → ativação E2f → libertação de fatores de transcrição → célula mantém-se fase S (quiescência na fase S)
(vírus de DNA requerem que a célula se encontra em fase S para replicarem o seu genoma)
Como é que os vírus modulam o segundo checkpoint do ciclo celular, de G1 para S?
2º Checkpoint: p53 → inativação da p53
Como é que HPV inativa p53 e qual a proteína viral responsável?
E6 → ubiquitinação de p53 → degradação de p53 pelo proteossoma
Mecanismo de inativação de p53 pelo SV40?
Ligação de LT (large T, antígénio) a p53 → sequestro da proteína em complexos inativos
Mecanismo de inativação de p53 pelo adenovírus?
Proteína E1B de 55 kDa liga-se ao domínio de ativação N-terminal de p53 → conversão de p53 de um ativador para um repressor da transcrição de genes que levam à paragem do ciclo celular
O que é necessário ocorrer para que vírus de DNA transformem as células?
→ Bloqueio dos eventos líticos (genes letais não são expressos)
→ Integração do DNA viral
→ Inativação pelos antigénios T de p53 e pRB
Principal diferença nos mecanismos de transformação celular e oncogênese entre retrovírus e virus de DNA?
Retrovírus → ativação de oncogenes
Vírus e DNA → inibição de genes supressores de tumores
