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PHA-2045 Mid-term > Traitement des dyslipidémies (Chimie, pharmacologie et clinique) > Flashcards

Traitement des dyslipidémies (Chimie, pharmacologie et clinique) Flashcards

1
Q

C’est quoi les différences entre la synthèse de Tg et cholestérol?

A
  • Cholestérol: formé à partir de l’actétyl-Coa. Étape limitante: HMG-Coa -> Mévalonate
  • Tg: Formés à partir du glycérol-3-phosphate. Hydrolisés par LPL pour avoir d’acides gras libres.
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Q

Décrivez le MA des statines

A

-Inhibiteurs compétitifs de l’enzyme HMG-CoA reductase:

¤Dim. de la synthèse de cholestérol

¤Aug du nombre de récepteurs LDL (captation)

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Q

Décrivez la relation S-A des statines

A

-Chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique/chaîne heptaenoique permet l’inhibition de la HMG-CoA reductase (Fonction terminale carboxylique et 2 hydroxyles essentiels)

¤La fct terminale carboxylique peut être estérifié en cycle (pro-drogue)

¤Enz est stéréosélective pour les énantiomères (OH) 3R, 5R

  • Cycle hexahydronaphthalène possédant 2 substituants et une double liaison sur chacun des cycles est essentiel (Affinité 10 000x plus vs HMG-CoA)
  • La fct ester est importante, mais pas sa stéréochimie

*Nouvelles générations: substituants aryles, amines, sulfonamides auf liposolubilité et activité!

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4
Q

C’est dans quelles situations qu’on utilise les statines?

A
  • 1e ligne de tx tant en prévention primaire (DB, obésité) comme prévention secondaire (post-MI, MCV)
  • Toutes les statines sont approuvées pour le tx des dyslipidémies de types IIa et IIb
    • ​Rosu (IV) et ator, prava, sim (III et IV)
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5
Q

C’est quoi les effets sur le bilan lipidique des statines?

A
  • Diminution de 20-40% des LDL
  • Diminution du CholestérolT et aug des HDL
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6
Q

Décrivez les propriétés PK des statines

A
  • Abs intestinale moyenne-élevée, mais 1e passage hépatique important (faible F)
    • ​Elles sont métabolisées principalement par le CYP450, principalement le 3A4 et le 2C9.
      • Pravastatine pas métabolisée par CYP450
      • Fluvastatine et ROSUVASTATINE métabolisées par le 2C9. (moins intxn mx).
    • La glucurono-conjugaison participe aussi au métabolesme des statines
  • Les statines de 2e génération (atorvastatine et rosuvastatine) ont des longues T1/2 (20h). (vs 2h pour les autres).
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7
Q

C’est quoi le suivi à faire lors qu’on débute un tx à base de statines et après?

A

Avant

  • Bilan lipidique (à jeûne, 1-2j sans alcool)
  • Glycémie à jeûn, TSH
  • Transaminases (AST, ALT) et CK
  • Crs

​Après

  • Efficacité: Bilan lipidique après 6-12 semaines (ALT)
  • Tolérance:
    • Monitorer la fonction hépatique (Moins de 3x ULN des alanine aminotransférase) après 6-12sem et une fois par an.
    • Monitorer la CK seulement si myalgie (acceptable si moins de 5x ULN CK) (si 2e essaye suivi 3-6sem)
  • Adhésion: Rappeler au pt les bienfaits et calculer son âge cardiovasculaire
  • De plus, monitorer TA, glycémie, obésité, au besoin

*ULN =upper limit of normal

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8
Q

C’est quoi l’effet de la combinaison d’une statine avec les autres agents hypolipémiants?

A
    • Fibrate = Aug des Cp des statines (aug risque de rhabdomyalise). Dim des Tg!
    • Niacine = Aug risque de rhabdomyolyse, Aug des HDL et réduction plus forte des Tg (Mais aucun effet bénéfique sur les évènements vasculaires)
    • Résine = Affecter abs intestinale (si simultanée). Meilleure réduction du LDL, HTg compensée.
      • Résine-fibrate ou Résine-niacine chez intolérants statines
    • Ezetimibe = Effets sur LDL s’additionnent. (P-e aug de rhabdomyolyse) (Pas de variation sur l’épaisseur intima-media)
      • ​Ézétimibe + fenofibrate dim LDL et CholesT

= Si cible pas atteinte, ajouter: ézétimibe, colésévélam ou niacine (dim 10-20% LDL, efficace?)

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9
Q

C’est quoi les principaux EI des statines

A
  • Risque d’élévation des transaminases (tox hépatique, souvent moins 3x N; dose-dép, alcool)
  • Myopathie et rhabdomyolyse (rare, mais fatal) (+DBii), associée à IR, HyperK.
  • Céphalées, inconfort GI, éruptions cutanées
  • Aug risque DB?
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10
Q

Décrivez le MA des résines

A
  • Fixent les acides biliaires a/n intestinal et empêchent leur réabs (inhibent leur cycle entéro-hépatique)
    • Aug de la synthèse des ac. biliaires hépatique
    • Dim du cholestérol hépatique
    • Aug des récepteurs LDL (captation)
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11
Q

C’est quoi les utilisations cliniques des résines?

A
  • Hypolipépiant (+ grossesse et en pédiatrie: + innocuité à long-term)
  • Tx des diarrhées
  • Tx du prurit associé à la cholestase
  • Détox digoxine
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12
Q

Décrivez la structure chimique des résines

A
  • Polymères basiques (1e gén) ou longues chaînes hydrophobes avec amines primaires chargés +ve qui permettent la liaison électrostatique avec les acides bilaires (2e gén)
  • Le Colesevelam (2e gén) a une affinité de liaison aux ac biliaires supérieure, ce qui permet de dim son dosage et les EI.
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13
Q

C’est quoi les effets sur le bilan lipidique des résines?

A
  • Dim du LDL (dyslipidémie IIa et IIb (mais Tg?)): 20-25% dim.
  • Très légère aug HDL
  • Les résines de 1e gén Aug de façon importante les Tg à doses élevées (via Farnesoid X-receptor (FXR))
  • Dim de la progression de l’athérosclérose

Au suivi, seulement le bilan lipidique est nécessaire

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14
Q

C’est quoi les EI principaux des résines?

A
  • HyperTg
  • Troubles GI (constipation, douleurs abdo, cholécustectomies. cancer GI)
  • Carence de vitamines liposolubles (ADEK) = apport vitaminique
  • Dim de l’abs d’autres mx (différer la prise)
  • Acidose tubulaire rénae
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15
Q

C’est quoi les effets sur le bilan lipidique de l’utilisation de la niacine? Son utilisation clinique?

A
  • Aug les HDL!!
  • Dim du CholestérolT, des LDL, et des Tg
  • À des doses très supérieures que celle complément vitaminique (B3), tx des dyslipidémies de type IIa, IIb, IV, V
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16
Q

C’est quoi le MA de la niacine?

A
  1. Dim la synthèse hépatique des ag libres (dim Tg, VLDL) en activant récepteur GRP109A et en inhibant l’enzyme diacyglycérol acétyltransférase 2.
    1. Mais aug des PG (Vasodilatation: EI)
  2. Bloque l’internalisation hépatique des pré-HDL.
  3. Favorise l’élimination des Tg libérés par LPL
  4. Inhible la lipolyse et dim l’athérogénèse
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17
Q

Décrivez les propriétés PK de la niacine

A
  • Très bonne biodisponibilité
  • Élimination par voie urinaire
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18
Q

C’est quoi les principaux EI de la niacine?

A
  • Flushing (rougeurs généralisées) et sensation de brulure (prendre ASA)
  • Palpitations, vertiges
  • Sx GI (douleur abdo, diarrhée, vo)
  • HyperGly, transaminases élevées (= hépatotoxicité)
  • Myalgie en association statine, fibreate, niacine
  • Aug INR avec Warfarine
  • HTO orthostatique avec Rx vasodilatateurs
  • Aug flushing avec nicotine, brevage, douche chaud
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19
Q

Décrivez la relation S-A des fibrates (fenofibrate et gemfibrozil)

A
  • Ac isobutyrique est essentiel à l’activité
  • Ac carboxylique peut être estérifié = pro-drogue
  • La substitution en para du cycle aromatique avec un Cl ou un gr contenant du Cl aug+ la demi-vie
  • Le cycle aromatique peut être séparé de l’ac isobutyrique par un propyl
20
Q

C’est quoi les effets sur le bilan lipidique de l’utilisation des fibrates

A
  • Reduction++ des Tg!!
  • Aug significative des HDL
  • Utilisation dyslipidémies IIa, IIb, IV, V
21
Q

C’est quoi le MA des fibrates?

A
  • Liaison au récepteur nucléaire PPAR@ (complexe avec RXR) qui module l’expression de plusieurs gènes, ayant des effets sur le cholestérol:
    • Aug Apo I et Apo II = Aug synthèse HDL
    • Aug LPL = Dim des Tg!!!!
    • Aug SR-B1 = Aug captation HDL
    • ABCA1 (macrophages) = efflux du cholestérol
22
Q

Décrivez les propriétés PK des fibrates

A
  • Abs rapide et efficace
  • Catabolisés par glucurono-conjugaison et éliminés dans l’urine sous forme de dérivés glucuronides (Pas en IH, IR)
23
Q

C’est quoi les principaux EI des fibrates?

A
  • Effets GI (flatulence, novo, douleurs abdo, dyspepsie, cholélithiase)
  • Toxicité hépatique, aug ALT (fénofibrate)
  • Intxn mx (warfarine, cyclosporine) MAIS SURTOUT STATINES (aug rhabdomyolyse) (inhibition P450, glycuronidation).
24
Q

C’est quoi le MA de l’ézétimibe?

A
  • Inhibiteur de l’abs du cholestérol via le transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1
25
Q

C’est quoi les effets de l’utilisation de l’ézétimibe sur le bilan lipidique?

A
  • Dim 20% des LDL
  • Dim du cholestérolT, Aug légère HDL
26
Q

Décrivez les propriétés PK de l’ézétimibe

A
  • Très rapidement abs et métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatiques
  • Demie-vie d’élimination 22h
  • Pas d’interférance avec CYP450
  • Métabolisé dans le foie par glucurono-conjugaison (glucuronidation), mais = métabolite actif + efficace. (enz ß-glucoronidases peuvent le rehydrolyser en ézétimibe)
27
Q

C’est quoi le MA des inhibiteurs de PCSK9?

A
  • PCSK9 = favorise la destruction (lysosome) des LDLr (Aug PCSK9 suite au tx des statines)
    • SREBP-2 régule txpn des rLDL et des PCSK9.
  • Inhibiteurs PCSK9 = favorisent le recyclage du récepteur (et donc aug leur densité au foie), en s’attachent à la PCSK9 libre, libérée par le foie = Dim LDL
    • siRNAs (bloquent txpn PCSK9)
    • Ac monoclonaux ou adnectines
28
Q

Décrivez les particularités de l’HF (Hypercholestérolémie familiale) et HTgF

A
  • LDL élevés asociés à une maladie coronarienne précoce
    • Gène mutés: récepteur LDL (moins efficace), Apo-B100 (ne peut pas se lieur au rLDL), PCSK9 (très efficace).
  • Maladie qui s’exprime de façon dominante (hétéro: LDL 4-10mmol/L; homo: LDL 12-25mmol/L).
  • HTgF: Déficience en LPL - Risque de pancréatite
29
Q

C’est quoi l’utilisation clinique des Ac monoclonaux iPCSK9?

(Alirocumab, Evolocumab)

A
  • Ajout à la tx actuelle (Baisse additionnelle des LDL de 40-60%) chez pts avec dose max toléré de statine et HF ou avec MCV qui requièrent une baisse additionnelle des LDL
    • Adjuvant en HFhomo en haut de 12 ans
  • Dim des risques d’évènements (HR) à long terme (? études ad 1 an)
30
Q

C’est quoi les propriétés PK des iPCSK9?

(alirocumab et évolocumab)

A
  • Injections SC à tous les 2 ou 4 semaines (frigo, mais sortir 30 min avant)
  • PD: Suppression max des PCSK9 en 4-8h (mais l’effet perdure ++ temps)
  • PK:
    • A: Tmax 3-7jours, F autour 85%
      • État d’équilibre après 2-3 doses (d’où le suivi)
    • M et É: Pas d’effet sur CYP3A4, 2C9 ni P-gp (dégradation en petits peptides)
    • T1/2 apparente à l’éq: 17-20j
  • Suivi des LDL dans 4-8 semaines
31
Q

C’est quoi les principaux EI des iPCSK9?

A
  • Nasopharyngée
  • Douleur au site d’injection
  • Potentialise EI des autres augents
  • Douleru musculaires, élévation CK? (dose-dép)
  • Aug ded Enz hépatiques
  • Dév d’anticorps?? (protéine)
32
Q

Décrivez les lignes directrices du tx des dyslipidémies (Sujets à dépister, comment faire dépistage, stratification selon facteurs de risque, Tx et suivi, Stratégies non basées sur statines)

A

…

33
Q

C’est quoi le score de risque de Framinghan (SRF)

A
  • Permet de situer le niveau de risque d’un sujet à dév une maladie cardiovasculaire au cours des 10 prochaines années
  • Tient compte de: âge, cholestérol total, HDL, tabagisme, TA, DB, ATCDf MCV précoce
  • SOUS-ESTIME: jeunes, femmes et syndrome métabolique
34
Q

Nommez des facteurs de risque CV (non modifiables et modifiables)

A
  • Non modifiables:
    • +55ans, homme, ATCDf cardiovasculaires prématurée (moins 55ansH, 65ansF)
  • Modifiables:
    • sédéntarité, alimentation, obésité absominale, dysglycémie, tabagisme, dyslipidémie, stress, non-observance
35
Q

Nommez des substances (mx et autres) qui pourraient causer une HTA secondaire

A
  • Mx: AINS, CO (hormones sexuelles), Zmimétiques, inhibiteurs calcineurine, érythropoïétine, iMAO, IRSN, ISRS
  • Autres: sel, alcool, cocaïne (stimulants), réglisse
36
Q

C’est quoi le lien entre la ménopause et le profil cardiovasculaire?

A
  • Détérioration cardiométabolique 10 ans après ménopause
  • Dim: HDL, insuline, activité fibrinolytique, fct endothéliale
  • Hausse: LDL, Lpa, R- insuline, masse adipeuse, monocystéine
37
Q

En ce qui concerne l’obésité, quels sont les valeurs d’IMC et de tour de taille pour considérer quelqu’un avec un poids santé?

A
  • IMC entre 18.5 et 24.9
  • Tour de taille: (Le tour de taille aug risque cv même si IMC normal)
    • H: moins de 94cm
    • F: moins de 80cm
38
Q

C’est quoi le syndrome métabolique et ses conséquences? Comment peut-on le dx? (Selon la fédération internationale du DB)

A
  • Anomalies métaboliques caractérisées par: R- insuline (due obésité abdo), Dyslipidémie mixte, HGly, HTA). Risque aug avec l’âge
  • Tissu adipeux dysfonctionnel = aug du gras visceral
  • Risque accru de:
    • MCAS précoce, Mcv, DB, mortalité

Critères dx de SM:

  • Obésit. centrale: Tour de taille plus que 94cmH (90asiatique) et 80cmF
  • + 2 autres critères:
    • Tg plus que 1,7mmol/L
    • HDL moins que 1.03mmol/L H et 1.3mmol/L F
    • TA plus que 130/85 mmHg (ou Tx Anti-HTA)
    • Glycémie à jeun plus que 5.6mmol/L
39
Q

C’est quoi lâge cardiovasculaire?

A
  • âge ajustée en fct du risque coronaire et du risque AVC
  • Permet d’améliorer l’adhésion au tx des pts
  • Tient compte du tabagisme, TA, âge, CT/HDL, DB, sexe
40
Q

C’est quoi les MNP à suivre lors du risque de maladie cv ou HTA?

A
  • Aug activité physique
  • Perte de poids (6-10% = perte significative)
  • Consommation modérée d’alcool
  • Alimentation saine, dim apport en Na
  • Relaxation
  • Cessation tabagique
41
Q

C’est quoi les CI à l’utilisation des statines, de l’ézétimibe et des fibrates?

A
  • Trouble hépatique ou enz hépatiques élevées de façon persistante
  • Grossesse
  • Maladie biliaire (fibrates)
  • Att fct rénale
42
Q

C’est quoi les principales intxn pharmacologiques avec les statines?

A
  • Aug des Cp statines: cyclosporine, Anti-infectieux!, Vérapamil, Fibrate et niacine
  • Aug des Cp warfarine
43
Q

Nommez des facteurs de risque de myalgie associé à la prise de statines

A
  • Femme, âge avancé, IR, désordre hépatique (alcool), exposition importante, polypharmacie, HOthy, asiatique
44
Q

C’est qui les principales intxn mx avec les fibrates?

A
  • Aug Cp d’autres mx (warfarine, repaglinide CI, statines CI avec gemfibrozil)
45
Q

C’est quoi le suivi à faire suite au début d’un tx de fibrate, de niacine et d’ézétimibe?

A
  • Bilan lipidique 6-12 sem et hépatique 6-12sem (+ 1/an)
  • Créatinine sérique (fibrates)
  • Glycémie (ézétimibe)
  • Observance
46
Q

C’est quoi les principales intxn mx avec l’ézétimibe?

A
  • Aug des Cp ézétimibe: cyclosporine
  • Aug risque colélithiase avec fibrates et de myalgie avec niacine
  • Aug INR (warfarine)
47
Q

C’est quoi les CI à l’usage de résines?

A
  • Atrésie biliaire
  • ATCD pancréatite (suite HTg)
  • Maladie intestinale obstructive
  • HTg

PHA-2045 Mid-term (3 decks)

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