Traitement des dyslipidémies (Chimie, pharmacologie et clinique) Flashcards
C’est quoi les différences entre la synthèse de Tg et cholestérol?
- Cholestérol: formé à partir de l’actétyl-Coa. Étape limitante: HMG-Coa -> Mévalonate
- Tg: Formés à partir du glycérol-3-phosphate. Hydrolisés par LPL pour avoir d’acides gras libres.
Décrivez le MA des statines
-Inhibiteurs compétitifs de l’enzyme HMG-CoA reductase:
¤Dim. de la synthèse de cholestérol
¤Aug du nombre de récepteurs LDL (captation)
Décrivez la relation S-A des statines
-Chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique/chaîne heptaenoique permet l’inhibition de la HMG-CoA reductase (Fonction terminale carboxylique et 2 hydroxyles essentiels)
¤La fct terminale carboxylique peut être estérifié en cycle (pro-drogue)
¤Enz est stéréosélective pour les énantiomères (OH) 3R, 5R
- Cycle hexahydronaphthalène possédant 2 substituants et une double liaison sur chacun des cycles est essentiel (Affinité 10 000x plus vs HMG-CoA)
- La fct ester est importante, mais pas sa stéréochimie
*Nouvelles générations: substituants aryles, amines, sulfonamides auf liposolubilité et activité!
C’est dans quelles situations qu’on utilise les statines?
- 1e ligne de tx tant en prévention primaire (DB, obésité) comme prévention secondaire (post-MI, MCV)
- Toutes les statines sont approuvées pour le tx des dyslipidémies de types IIa et IIb
- Rosu (IV) et ator, prava, sim (III et IV)
C’est quoi les effets sur le bilan lipidique des statines?
- Diminution de 20-40% des LDL
- Diminution du CholestérolT et aug des HDL
Décrivez les propriétés PK des statines
- Abs intestinale moyenne-élevée, mais 1e passage hépatique important (faible F)
-
Elles sont métabolisées principalement par le CYP450, principalement le 3A4 et le 2C9.
- Pravastatine pas métabolisée par CYP450
- Fluvastatine et ROSUVASTATINE métabolisées par le 2C9. (moins intxn mx).
- La glucurono-conjugaison participe aussi au métabolesme des statines
-
Elles sont métabolisées principalement par le CYP450, principalement le 3A4 et le 2C9.
- Les statines de 2e génération (atorvastatine et rosuvastatine) ont des longues T1/2 (20h). (vs 2h pour les autres).
C’est quoi le suivi à faire lors qu’on débute un tx à base de statines et après?
Avant
- Bilan lipidique (à jeûne, 1-2j sans alcool)
- Glycémie à jeûn, TSH
- Transaminases (AST, ALT) et CK
- Crs
Après
- Efficacité: Bilan lipidique après 6-12 semaines (ALT)
- Tolérance:
- Monitorer la fonction hépatique (Moins de 3x ULN des alanine aminotransférase) après 6-12sem et une fois par an.
- Monitorer la CK seulement si myalgie (acceptable si moins de 5x ULN CK) (si 2e essaye suivi 3-6sem)
- Adhésion: Rappeler au pt les bienfaits et calculer son âge cardiovasculaire
- De plus, monitorer TA, glycémie, obésité, au besoin
*ULN =upper limit of normal
C’est quoi l’effet de la combinaison d’une statine avec les autres agents hypolipémiants?
- Fibrate = Aug des Cp des statines (aug risque de rhabdomyalise). Dim des Tg!
- Niacine = Aug risque de rhabdomyolyse, Aug des HDL et réduction plus forte des Tg (Mais aucun effet bénéfique sur les évènements vasculaires)
- Résine = Affecter abs intestinale (si simultanée). Meilleure réduction du LDL, HTg compensée.
- Résine-fibrate ou Résine-niacine chez intolérants statines
- Résine = Affecter abs intestinale (si simultanée). Meilleure réduction du LDL, HTg compensée.
- Ezetimibe = Effets sur LDL s’additionnent. (P-e aug de rhabdomyolyse) (Pas de variation sur l’épaisseur intima-media)
- Ézétimibe + fenofibrate dim LDL et CholesT
- Ezetimibe = Effets sur LDL s’additionnent. (P-e aug de rhabdomyolyse) (Pas de variation sur l’épaisseur intima-media)
= Si cible pas atteinte, ajouter: ézétimibe, colésévélam ou niacine (dim 10-20% LDL, efficace?)
C’est quoi les principaux EI des statines
- Risque d’élévation des transaminases (tox hépatique, souvent moins 3x N; dose-dép, alcool)
- Myopathie et rhabdomyolyse (rare, mais fatal) (+DBii), associée à IR, HyperK.
- Céphalées, inconfort GI, éruptions cutanées
- Aug risque DB?
Décrivez le MA des résines
- Fixent les acides biliaires a/n intestinal et empêchent leur réabs (inhibent leur cycle entéro-hépatique)
- Aug de la synthèse des ac. biliaires hépatique
- Dim du cholestérol hépatique
- Aug des récepteurs LDL (captation)
C’est quoi les utilisations cliniques des résines?
- Hypolipépiant (+ grossesse et en pédiatrie: + innocuité à long-term)
- Tx des diarrhées
- Tx du prurit associé à la cholestase
- Détox digoxine
Décrivez la structure chimique des résines
- Polymères basiques (1e gén) ou longues chaînes hydrophobes avec amines primaires chargés +ve qui permettent la liaison électrostatique avec les acides bilaires (2e gén)
- Le Colesevelam (2e gén) a une affinité de liaison aux ac biliaires supérieure, ce qui permet de dim son dosage et les EI.
C’est quoi les effets sur le bilan lipidique des résines?
- Dim du LDL (dyslipidémie IIa et IIb (mais Tg?)): 20-25% dim.
- Très légère aug HDL
- Les résines de 1e gén Aug de façon importante les Tg à doses élevées (via Farnesoid X-receptor (FXR))
- Dim de la progression de l’athérosclérose
Au suivi, seulement le bilan lipidique est nécessaire
C’est quoi les EI principaux des résines?
- HyperTg
- Troubles GI (constipation, douleurs abdo, cholécustectomies. cancer GI)
- Carence de vitamines liposolubles (ADEK) = apport vitaminique
- Dim de l’abs d’autres mx (différer la prise)
- Acidose tubulaire rénae
C’est quoi les effets sur le bilan lipidique de l’utilisation de la niacine? Son utilisation clinique?
- Aug les HDL!!
- Dim du CholestérolT, des LDL, et des Tg
- À des doses très supérieures que celle complément vitaminique (B3), tx des dyslipidémies de type IIa, IIb, IV, V
C’est quoi le MA de la niacine?
- Dim la synthèse hépatique des ag libres (dim Tg, VLDL) en activant récepteur GRP109A et en inhibant l’enzyme diacyglycérol acétyltransférase 2.
- Mais aug des PG (Vasodilatation: EI)
- Bloque l’internalisation hépatique des pré-HDL.
- Favorise l’élimination des Tg libérés par LPL
- Inhible la lipolyse et dim l’athérogénèse
Décrivez les propriétés PK de la niacine
- Très bonne biodisponibilité
- Élimination par voie urinaire
C’est quoi les principaux EI de la niacine?
- Flushing (rougeurs généralisées) et sensation de brulure (prendre ASA)
- Palpitations, vertiges
- Sx GI (douleur abdo, diarrhée, vo)
- HyperGly, transaminases élevées (= hépatotoxicité)
- Myalgie en association statine, fibreate, niacine
- Aug INR avec Warfarine
- HTO orthostatique avec Rx vasodilatateurs
- Aug flushing avec nicotine, brevage, douche chaud
Décrivez la relation S-A des fibrates (fenofibrate et gemfibrozil)
- Ac isobutyrique est essentiel à l’activité
- Ac carboxylique peut être estérifié = pro-drogue
- La substitution en para du cycle aromatique avec un Cl ou un gr contenant du Cl aug+ la demi-vie
- Le cycle aromatique peut être séparé de l’ac isobutyrique par un propyl
C’est quoi les effets sur le bilan lipidique de l’utilisation des fibrates
- Reduction++ des Tg!!
- Aug significative des HDL
- Utilisation dyslipidémies IIa, IIb, IV, V
C’est quoi le MA des fibrates?
- Liaison au récepteur nucléaire PPAR@ (complexe avec RXR) qui module l’expression de plusieurs gènes, ayant des effets sur le cholestérol:
- Aug Apo I et Apo II = Aug synthèse HDL
- Aug LPL = Dim des Tg!!!!
- Aug SR-B1 = Aug captation HDL
- ABCA1 (macrophages) = efflux du cholestérol
Décrivez les propriétés PK des fibrates
- Abs rapide et efficace
- Catabolisés par glucurono-conjugaison et éliminés dans l’urine sous forme de dérivés glucuronides (Pas en IH, IR)
C’est quoi les principaux EI des fibrates?
- Effets GI (flatulence, novo, douleurs abdo, dyspepsie, cholélithiase)
- Toxicité hépatique, aug ALT (fénofibrate)
- Intxn mx (warfarine, cyclosporine) MAIS SURTOUT STATINES (aug rhabdomyolyse) (inhibition P450, glycuronidation).
C’est quoi le MA de l’ézétimibe?
- Inhibiteur de l’abs du cholestérol via le transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1
C’est quoi les effets de l’utilisation de l’ézétimibe sur le bilan lipidique?
- Dim 20% des LDL
- Dim du cholestérolT, Aug légère HDL
Décrivez les propriétés PK de l’ézétimibe
- Très rapidement abs et métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatiques
- Demie-vie d’élimination 22h
- Pas d’interférance avec CYP450
- Métabolisé dans le foie par glucurono-conjugaison (glucuronidation), mais = métabolite actif + efficace. (enz ß-glucoronidases peuvent le rehydrolyser en ézétimibe)
C’est quoi le MA des inhibiteurs de PCSK9?
- PCSK9 = favorise la destruction (lysosome) des LDLr (Aug PCSK9 suite au tx des statines)
- SREBP-2 régule txpn des rLDL et des PCSK9.
- Inhibiteurs PCSK9 = favorisent le recyclage du récepteur (et donc aug leur densité au foie), en s’attachent à la PCSK9 libre, libérée par le foie = Dim LDL
- siRNAs (bloquent txpn PCSK9)
- Ac monoclonaux ou adnectines
Décrivez les particularités de l’HF (Hypercholestérolémie familiale) et HTgF
- LDL élevés asociés à une maladie coronarienne précoce
- Gène mutés: récepteur LDL (moins efficace), Apo-B100 (ne peut pas se lieur au rLDL), PCSK9 (très efficace).
- Maladie qui s’exprime de façon dominante (hétéro: LDL 4-10mmol/L; homo: LDL 12-25mmol/L).
- HTgF: Déficience en LPL - Risque de pancréatite
C’est quoi l’utilisation clinique des Ac monoclonaux iPCSK9?
(Alirocumab, Evolocumab)
- Ajout à la tx actuelle (Baisse additionnelle des LDL de 40-60%) chez pts avec dose max toléré de statine et HF ou avec MCV qui requièrent une baisse additionnelle des LDL
- Adjuvant en HFhomo en haut de 12 ans
- Dim des risques d’évènements (HR) à long terme (? études ad 1 an)
C’est quoi les propriétés PK des iPCSK9?
(alirocumab et évolocumab)
- Injections SC à tous les 2 ou 4 semaines (frigo, mais sortir 30 min avant)
- PD: Suppression max des PCSK9 en 4-8h (mais l’effet perdure ++ temps)
- PK:
- A: Tmax 3-7jours, F autour 85%
- État d’équilibre après 2-3 doses (d’où le suivi)
- M et É: Pas d’effet sur CYP3A4, 2C9 ni P-gp (dégradation en petits peptides)
- T1/2 apparente à l’éq: 17-20j
- A: Tmax 3-7jours, F autour 85%
- Suivi des LDL dans 4-8 semaines
C’est quoi les principaux EI des iPCSK9?
- Nasopharyngée
- Douleur au site d’injection
- Potentialise EI des autres augents
- Douleru musculaires, élévation CK? (dose-dép)
- Aug ded Enz hépatiques
- Dév d’anticorps?? (protéine)
Décrivez les lignes directrices du tx des dyslipidémies (Sujets à dépister, comment faire dépistage, stratification selon facteurs de risque, Tx et suivi, Stratégies non basées sur statines)
…
C’est quoi le score de risque de Framinghan (SRF)
- Permet de situer le niveau de risque d’un sujet à dév une maladie cardiovasculaire au cours des 10 prochaines années
- Tient compte de: âge, cholestérol total, HDL, tabagisme, TA, DB, ATCDf MCV précoce
- SOUS-ESTIME: jeunes, femmes et syndrome métabolique
Nommez des facteurs de risque CV (non modifiables et modifiables)
- Non modifiables:
- +55ans, homme, ATCDf cardiovasculaires prématurée (moins 55ansH, 65ansF)
- Modifiables:
- sédéntarité, alimentation, obésité absominale, dysglycémie, tabagisme, dyslipidémie, stress, non-observance
Nommez des substances (mx et autres) qui pourraient causer une HTA secondaire
- Mx: AINS, CO (hormones sexuelles), Zmimétiques, inhibiteurs calcineurine, érythropoïétine, iMAO, IRSN, ISRS
- Autres: sel, alcool, cocaïne (stimulants), réglisse
C’est quoi le lien entre la ménopause et le profil cardiovasculaire?
- Détérioration cardiométabolique 10 ans après ménopause
- Dim: HDL, insuline, activité fibrinolytique, fct endothéliale
- Hausse: LDL, Lpa, R- insuline, masse adipeuse, monocystéine
En ce qui concerne l’obésité, quels sont les valeurs d’IMC et de tour de taille pour considérer quelqu’un avec un poids santé?
- IMC entre 18.5 et 24.9
- Tour de taille: (Le tour de taille aug risque cv même si IMC normal)
- H: moins de 94cm
- F: moins de 80cm
C’est quoi le syndrome métabolique et ses conséquences? Comment peut-on le dx? (Selon la fédération internationale du DB)
- Anomalies métaboliques caractérisées par: R- insuline (due obésité abdo), Dyslipidémie mixte, HGly, HTA). Risque aug avec l’âge
- Tissu adipeux dysfonctionnel = aug du gras visceral
- Risque accru de:
- MCAS précoce, Mcv, DB, mortalité
Critères dx de SM:
- Obésit. centrale: Tour de taille plus que 94cmH (90asiatique) et 80cmF
-
+ 2 autres critères:
- Tg plus que 1,7mmol/L
- HDL moins que 1.03mmol/L H et 1.3mmol/L F
- TA plus que 130/85 mmHg (ou Tx Anti-HTA)
- Glycémie à jeun plus que 5.6mmol/L
C’est quoi lâge cardiovasculaire?
- âge ajustée en fct du risque coronaire et du risque AVC
- Permet d’améliorer l’adhésion au tx des pts
- Tient compte du tabagisme, TA, âge, CT/HDL, DB, sexe
C’est quoi les MNP à suivre lors du risque de maladie cv ou HTA?
- Aug activité physique
- Perte de poids (6-10% = perte significative)
- Consommation modérée d’alcool
- Alimentation saine, dim apport en Na
- Relaxation
- Cessation tabagique
C’est quoi les CI à l’utilisation des statines, de l’ézétimibe et des fibrates?
- Trouble hépatique ou enz hépatiques élevées de façon persistante
- Grossesse
- Maladie biliaire (fibrates)
- Att fct rénale
C’est quoi les principales intxn pharmacologiques avec les statines?
- Aug des Cp statines: cyclosporine, Anti-infectieux!, Vérapamil, Fibrate et niacine
- Aug des Cp warfarine
Nommez des facteurs de risque de myalgie associé à la prise de statines
- Femme, âge avancé, IR, désordre hépatique (alcool), exposition importante, polypharmacie, HOthy, asiatique
C’est qui les principales intxn mx avec les fibrates?
- Aug Cp d’autres mx (warfarine, repaglinide CI, statines CI avec gemfibrozil)
C’est quoi le suivi à faire suite au début d’un tx de fibrate, de niacine et d’ézétimibe?
- Bilan lipidique 6-12 sem et hépatique 6-12sem (+ 1/an)
- Créatinine sérique (fibrates)
- Glycémie (ézétimibe)
- Observance
C’est quoi les principales intxn mx avec l’ézétimibe?
- Aug des Cp ézétimibe: cyclosporine
- Aug risque colélithiase avec fibrates et de myalgie avec niacine
- Aug INR (warfarine)
C’est quoi les CI à l’usage de résines?
- Atrésie biliaire
- ATCD pancréatite (suite HTg)
- Maladie intestinale obstructive
- HTg
