Traitement de l'HTA (pharmacologie + chimie) Flashcards
1
Q
Décrivez le site d’action des différentes classes d’Anti-HTA (schéma)
A
TA= RVP * DC
- RVP: Alpha1-bloquant, ARA, IECA, IRénine, BCC DHP, Dtq, vasodilatateurs (hydralazine) et agents centraux (méthyldopa, clonidine)
- FC: BB
- VE
- précharge: Dtq
- contractilité: BB, BCC non-DHP
2
Q
Décrivez la physiologie des récepteurs adrénergiques
A
Ce sont tous des récepteurs métabotropes (couplés à une protéine G). L’effet de leur stimulation varie selon le récepteur:
- 2 sous-types @:
- @1: Post-synaptique; permet une vasoconstriction des vaisseaux sanguins.
- @2: Pré-synaptique: inhibe libération de catécholamines (rétro-contrôle) :. vasodilatation des vaisseaux
- 3 sous-types ß:
- ß1: Principalement au coeur (effet ionotrope et chronotrope et dromotrope [influx AV] positif) et aux reins (libération rénine)
- ß2: +Poumons et vaisseaux sanguins périphériques: bronchodilatation. (Favorise glycogénolyse et néoglucogénèse et la libération d’insuline)
- ß3: régulation métabolisme des lipides (lipolyse).
3
Q
Décrivez le MA des BB
A
- Inhibent la stimulation Z induite par les catécholamines sur les récepteurs B1 et B2 selon leur affinité.
- Blocage B1: dim FC, DC, VE (ionotrope, chronotrope et dromorope négatif)
- Ceci active l’arc baroréflexe qui cause une décharge du SN Z = Liaison aux récepteurs @ et donc une vasoconstriction (Aug RVP).
- La libération de la NE est inhibée après qq jours et la RVP se restabilise.
- Le blocage des rB1 diminue aussi l’activation du SN Z et la production de rénine a/n des cx juxtaglomérulaires. = Contribue à l’effet HTO!
4
Q
Décrivez les différentes sous-classes de BB selon leur activité pharmacologique (sélectivité pour ß1)
A
Les BB peuvent être cardio-sélectives (et non cardio-spécifiques) (dose-dép):
- Non-sélectifs (propanolol): bloque rß1 et rß2
- Cardiosélectifs (atenolol, acébutolol, métoprolol, bisoprolol): bloque surtout rß1
- Non-sélectifs @ et ß (carvedilol et labetalol): Bloque les récepteurs ß1 (ionotrope, cronotrope, dromotrope -ve), ß2 (bronchoconstriction) et @1(vasodilatation)
- Cardiosélectifs vasodilatateurs (indépendant des récepteurs @) (nebivolol). rß1 et aug la biodisponibilité de NO.
L’effet hémodynamique varie en fonction du BB (et resultent en une baisse TA similaire). Ils peuvent agir tant sur le DC (atenolol), la FC, le VE, la RVP (nebivolol).
5
Q
Classez les BB selon leur activité Zmimétique intrinsèque, leur liposolubilié et l’effet stabilisateur des membranes
A
- MSA: effet anti-arythmique (reduction peméabilité des canaux ioniques), mais pas présent à dose tx: pindolol, propanolol et carvedilol.
- ASI: agonisme partiel des récepteurs (blocage ß1 moins important) (prévenir bradycardie): pindolol, acebutolol.
- Liposolubilité: Dim entrée SNC (- EI: couchemars, insomnie, léthargie, confusion et dépression). Aussi + métabolisés a/n hépatique (dim F) et sujet aux intxn mx. (Hydrosolubles: moins bien abs et ajustement en IR).
6
Q
Décrivez la vasodilatation des BB de 3e génération
A
- Nebivolol: Action directe a/n endothélium vasculaire. Aug production NO en:
- Stimulant la NO synthétase
- Empêche sa dégradation/oxydation
- Ceci permet de reduire la RVP et dim TA
- Carvedilol agit via les 2 mécanismes (NO et antagoniste @), pas indiqué pour HTA
7
Q
C’est quoi les effets hémodynamiques et métaboliques des BB?
A
- Hémodynamiques: Dim FC, dim DC et Aug RVP (sauf BB vasodilatateur), inotropre -if, dim activité Z
- Métaboliques: Aug glucose (et dim de son abs par muscles), dim insuline, aug anomalités lipidiques et dim activité rénine
8
Q
C’est quoi les EI asociés à la prise de BB?
A
- Manque de sélectivité (ß2): bronchoconstriction, vasoconstriction muscles lisses (att asthme, MVP, Raynaud), altération de la glycémie et anomalités lipides.
- Effets SNC (cauchemards, dépression, insomnie, fatigue)
- Masquer Sx d’HOgly
- Dysfonction sexuelle (tout anti-HTA)
- CI si: DC est dépendant du tonus Z (anomalie cardiaque), bloc AV de haut degré. (Att si Raynaud ou claudication intermittente)
9
Q
Décrivez le MA des BCC
A
- Le canaux calciques de type L sont dominants dans le myocarde et le muscle lisse. Leur ouverture permet un influx Ca suffisante pour initier une contraction. (Cascade de phosphorylations, liaison Troponine C, aboutissant en une contraction vasculaire/cardiaque)
- Une inhibition de l’ouverture des canaux: Dim Ca intercellulaire: relaxation muscle lisse (VASODILATATION++) et dim contractilié coeur (conduction noeud sinusal et AV) et dim FC et de la vitesse de conduction du noeud AV
- La +vasodilatation (++DHP) peut entrainer une stimulation réflexe du SN Z via les barorécepteurs (+ si BCC à corte durée (nifédipine) = tachycardie) et stimulation de la rénine.
- Légère effet diurétique et inhibiteur de l’aldostérone.
- Tous les BCC dim la demande en O2 du coeur (dim post-charge ou dim FC et contractilité)
- Les non-DHP peuvent seulement se lier à leur cible lorsque le canal est ouvert (ionisés en pH phys)
- Les DHP sont liposolubles et peuvent se lier à leur cible en tout temps.
10
Q
Décrivez les différents types de BCC (inhibent le canal, ne le bloquent pas physiquement)
A
- On catégorise les BCC selon leur liaison aux différentes sites de fixation sur les sous-unités @1 du canal calcique de type L:
- Antagonistes de la 1,4-dihidropyridine (DHP): qui inhibent de préference les Canaux a/n muscle lisse++ (Dim RVP: artérioles) (amlodipine, felodipine, nifedipine)
-
Non-DHP qui inhibent de préference le muscle cardiaque (Dim conduction AV et contractilité)
- Antag. phénylalkylamine (Vérapamil + effet dépresseur sur le coeur)
- Antag benzothizépines (diltiazem)
- Les non-DHP causent quand même une vasodilatation des muscles lisses des artérioles (et les DHP peuvent affecter la fct cardiaque) = Seulement séléctivité.
11
Q
C’est quoi les principaux EI des BCC?
A
- DHP: ++ Oedème périphérique (donné HS), HTO, céphalées.
- Non-DHP (faire ECG avant débuter tx)
- Diltiazem: bloc AV (dépression cardiaque), constipation,
- Vérapamil: bloc AV (dépression cardiaque), constipation,
12
Q
C’est quoi les effets de l’AGT II sur l’organisme? Sur les organes cibles suite à une activation chronique?
A
En hypovolémie:
- Vasoconstriction périphérique (et agrégation plaquettaire)
- Sécrétion aldostérone, réabs Na
- Relargage de l’ADH et soif, aug de l’abs intestinale
- Ionotrope et chronotrope +if
Atteinte des organes:
- HVG, remoelage vasculaire, dysfonction endothélaile, MCbV
- Atteinte des reins, dim DFG
- Aug stress oxydative (anions superoxyde), hypertrophie vasculaire, fibrosis, athérosclérose.
13
Q
Décrivez le SRAA
A
Foie: angiotensinogène → Ang I → ANG II
(RÉNINE limitante) (ECA)
- L’ANG II produit le relargage d’aldostérone et se lie au récepteur AT1 :
- aux reins = aug réabs eau, Na (Aug TA)
- tissu vasculaire = vasoconstriction (Aug RVP, TA)
- La rénine est libérée par cx juxtaglomérulaires
- Suite à une dim perfusion rénale, dim apport Na au TCD ou stimulation Z via ß1
- L’ECA se trouve surtout aux vaisseaux sanguins (+poumons).
- Dans le modèle actuel du SRAA, d’autres molécules peuvent convertir l’Ang I en Ang II. L’Ang II peut se lieur aux récepteurs AT2r et causer une vasodilatation.
14
Q
C’est quoi le MA des IECA
A
Le rôle de l’ECA/Kininase II est d’aug PA en soutenant une vasoconstriction.
- Les IECA inhibent l’ECA et donc la formation d’Ang II (n’inhibent pas la voie alternative), dim vasoconstriction, dim relargage aldostérone, dim activité Z. Aug prolifératione t hypertrophie cellulaire.
- Mais aussi la kininase II qui permet une accumulation des bradykinines (vasodilatateur qui stimule la libération NO), natriurétique et aug perméabilité.
15
Q
Décrivez les propriétés PK des IECA
A
- Pro-mx (sauf captopril et lisinopril), donc abs rétardée
- Élimination rénale (sauf fosinopril, trandolapril, ramipril et quinapril qui ont aussi élimination hép)
- Plus lipophiles = Plus affinité ECA tissulaire (vs plasmatique) = pas différence clinique
16
Q
Décrivez les EI des IECA
A
- HyperK: Dim de l’action aldostérone = dim excrétion K. (Ad arythmie cardiaque) (Att si diurétiques épargneur K ou IR) Association avec diurétique thiazide.
- HTO: + Si SRAA activé de façon imp aux 1e doses. Débuter à faible doses.
- IR réversible: chez ceux qui SRAA permet de maintenir un flow rénal adéquat (maladie rénale, sténose). Monitorer fct rénale (aug créatininémie ad 30% acceptable)
- Toux et angioedème (accumulation bradykinines a/n poumons).
- Pancytopénie (+ captopril (sulfhydril)).
17
Q
C’est quoi les CI des IECA, des ARA ET des IDR?
A
- Sténose bilatérale de l’a. rénale ou unilatérale si rein unique
- Grossesse (HTO foetale et néonatale, hypoplasie pulmonaire)
- Ne pas associer IECA, ARA + iDR chez DB
18
Q
Comment les IECA affectent-ils sur la protection cardiovasculaire?
A
- Prévention 1e: Dim TA, RVP = régression HVG. Dim stress oxydatif et dysfonction endothéliale - dim athérosclérose.
- Prévention 2e: dim remodellage, de l’hypertrophie et la fibrose du myocarde = dim mortalité post-IM et IC.
26
Q
Décrivez la relation S-A et les propriétés chimiques des BB non sélectifs
L’ISOPRÉNALINE (~NE) fut choisi comme point de départ:
Cl = agoniste partiel
Pont méthylène-oxy (O-CH2) = antagonime pur (d’où dérivés aryloxypropanolamines)
A
- Un substituant aliphatique volumineux a/n de la fonction aminée (isopropyl ou tertiobutyle) est essentiel (ABOLIT L’EFFET SUR LES RÉCEPTEURS @)
- L’activité est optimale pour une amine 2¤
- Les gr. OH phénoliques ne sont pas nécessaires pour effet antagoniste, ils peuvent être remplacés par d’autres gr. lipophiles (méthyle, cycle aromatique ou aliphatique). Un cycle aromatique est nécessaire
- La nature des substituants sur le cycle aromatique influence++ la liposolubilité et les propriétés PK
- La nature des substituants sur le cycle aromatique détermine la sélectivité de l’effet antagoniste sur récepteurs ß1. La présence d’un substituant en para détermine la cardiosélectivité.
- La fonction éther (oxy) entre le cycle aromatique et la chaîne latérale est nécessaie pour activité maximale antagoniste, mais pa essentielle. (aryloxypropanolamines)
- L’hydroxyl de la chaîne latérale est essentiel à l’activité
- L’effet antagoniste ß est fortement influencé par la stéréochimie de l’hydroxyle de la chaîne latérale. La configuration S du C est 100x + active que R. Le lévobunolol et timolol sont les seuls énantimères purs S.
27
Q
Décrivez les relations S-A des BBcardiosélectifs (a,a,b,m)
A
- Interaction supplémentaire par liaison H: Substitution en para du cycle aromatique par un gr. acétamido ou autres fonctions capables de réaliser des liaisons d’hydrogène.
- Un gr. acétamide (CH3CONH2) aug la polarité et dim le passage BHE!. (Aténolol)
- L’acébutolol possède une activité Zmimétique intrinsèque avant d’être transformé en diacétolol.
28
Q
Décrivez la structure des BB de 3e génération (@,B bloquant non sélectif) (carvédilol et labétalol)
A
- La substitution de l’Amine par un gr isopropyle ou tertiobutyle abolit l’effet sur les récepteurs @.
- MAIS: sa substitution par des gr. arylalkyles génère des dérivés antagonistes des récepteurs @.
29
Q
Décrivez la structure et les propriétés chiiques des antagonistes des r-@ (Prazosine, terazosine, doxazosine)
A
- r-@ se trouve principalement a/n des mucles lisses vasculaires. Blocage = inhibe action des catécholamines (cause une vasodilatation et dim RVP, baisse PA et dim précharge)
- Tx de l’HTA et de HBP
- Structure chimique
- Structure bicyclique de type quinazoline
- Amine en position 4 est déterminante de l’affinité pour r-@
- Cycle pipérazine n’est pas essentiel
- Substituant sur l’azote du cycle pipérazine qui détermine les propriétés PK
- Élimination hépatique (désalkylations OCH3, n-désalkylation et hydroxylation par CYP3A4)
30
Q
Décrivez le MA des Zlytiques centraux
A
- Agonistes @2 (récepteurs adrénergiques présynaptiques). DIm par rétroaction la relâche des catécholamines
- La dim stimulation Z entraine une vasodilatation et dim RVP. Ils entrainent aussi légère dim rénine.
2 types
- Agonistes sélectifs des r@2 (Méthyldopa): Utilisés en HTA, glaucome, analgésique, antispasmodique et sédatif.
- Précurseur ester qui subit les mêmes rxn de biosynthèse que la NE
- Présence de fr Me en position @ (S) aug la sélectivité pour r@2.
- Dérivés 2-aminoimidazolines (Clonidine)
- Azote permet d’aug séléctivité @2, abaisse le pKA (7.9), rend liposolubles et aug passage BHE.
31
Q
Identifiez la structure de base des différents BCC
A
- Vérapamil
- Diltiazem
- DHP
32
Q
Décrivez la relation SA des BCC 1,4-Dihydropyridine
A
- Un aryle à la position C4 procure une activité optimale. La substitution par un gr alkyle ou cycloalyle dim l’activité
- La substitution sur cycle aromatique est importante tante a/n de la dimension que de la position dans le cycle. L’activité maximale est obtenue avec substituants en ortho ou méta. Un substituant en para dim activité.
- Le substituant peut être un atome ou gr électrodonneur (NO2, Cl, ester). Son importance dépend de sa dimension qui doit stabiliser la conformation du cycle aromatique de façon perpendiculaire au cycle DHP = ce qui est essentiel à l’activité
- Le cycle 1,4-DHP est essentiel è l’activité. La substitution sur l’azote ou la réduction/oxydation du cycle dim ou abolit l’activité
- Les gr esters aux positions 3 et 5 donnent une activité maximale
33
Q
Décrivez le MA, la structure chimique et les propriétés PK des agonistes des canaux potassiques (minoxidil, diazoxide)
A
- Effet agoniste sur canaux K permet l’efflux du K intracellulaire, résultant en une hyperpolarisation des cellules musculaires lisses vasculaires. (Pas de réponse au PA par Ca voltage dépendent = vasodilatation)
- Fonction sulfonamidée est essentielle à l’activité
- Pour que le minoxidil soit active, il doit être conjugué au sulfate par une sulfatase hépatique (SULT1A1) (20%)
34
Q
Décrivez le MA et les propriétés chimiques des inhibiteurs de la PDE3 (dipyridamole)
A
- Les phosphodiestérases inactivent les seconds messangers (AMPc, GMPc) par hydrolyse du gr phosphate
- Leur inhibition aug la demie-vie des seconds messangers et de leur effet.
- La PDE3 se trouve a/n muscles lisses vasculaires, au coeur et aux tissus adipeux et aux plaquettes
- cAMP permet une relaxation et une vasodilatation, la PDE3 inhibe cAMP.
35
Q
Décrivez le MA de l’ECA**
A
- Peptide ayant dans l’ordre un aa aromatique (Phe ou Tyr), l’Ala et la Pro comme dernière squence de 3 aa en C-terminal avait le meilleur potentiel inhibiteur de l’ECA
- Proline permet liaison ionique avec enz
- Gr aliphatique de la pro ainsi que cycle aromatique de l’Ala permettent des liaisons hydrophobiques
- Ac carboxylique du 2e aa permet liaison H
- Ac carboxylique qui précede les 3aa forme une liaison dipolaire avec le Zinc de l’enzyme, ce qui le rend susceptible d’un attaque nucléophilique (COO-) = hydrolyse.
36
Q
Décrivez les propriétés pharmacologiques des IDR ainsi que son structure chimique
A
- Inhibiteur compétitif de la rénine, oralement actif, non peptidique, hautement spécifique
- Permet une dim de l’activité de la rénine plasmatique
- Faible F, éliminé dans les selles++.
37
Q
Décrivez le SAR du captopril
A
- Intxn ionique entre le COO- et un site cationique de l’enz
- Liaison H a/n du carbonyle
- Le COOH ou SH (EI immunitaires, oxydée rapidement) forme une liaison ionique avec le zinc
- La structure aliphatique du cycle de la Pro et du CH3 (S) ont des intxn hydrophobiques avec des sites similaires a/n de l’enz respectivement.
- Estérification aug F
38
Q
Décrivez le SAR des IECA
A
Les IECA sont divisés en 3 catégories selon le gr chimique liant le zinc de l’enz. Soit carboxyles (COOH), sulfhydryles (SH) et phosphoryles (PO2).
- La partie C-terminale (N-ring) doit contenir un COOH et mimer la partie terminale des substrats peptidiques inhibiteurs
- Les gr carboxyles, sulfhydryles et phosphoryles se fixent au Zn. Le gr thiol est le meilleur ligand
- L’estérification du COOH ou de l’acide phophinique produit des pro-drogues, aug F orale
- n = 2
- Effet optimale lorsque les gr respectent la configuration L des aa
- L’aug des intxn hydrophobiques par substitution de gr hétérocycliques aug effet inhibiteur et modifie paramètres PK
- X est habituellement un CH3 (Ala). Si X= n-butylanine [-(CH2)4-NH2] (lysine), bonne abs sans estérification (Lisinopril).
40
Q
Décrivez les RSA des ARA
A
- Les gr acides sont le (A) le carboxyle, (B) le phényltétrazole et le (C) phénylcarboxylate. Ces gr. miment le cycle phénolique de la Tyr en 4 et le COOH de l’Asp en 1 de l’Ang II
- Le cycle tétrazole (B) et le COOH (C) doivent être en position ortho pour activité optimale. Le gr tétrazole est supérieur du point de vue stabilité métabolique, liposolubilité et F orale.
- Le substituant n-butylique mime les liaisons hydrophobiques de la chaîne latérale de l’Ile en position 4 de l’Ang II. La chaîne n-butylique peutêtre remplacée par un éther éthylique ou un propyle
- Le cycle imidazole mime celui de l’His en position 6 de l’Ang II
- R = Ac carboxylique, méthylalcool, un éther, une chaîne aliphatique, un benzimidazole, pour mimer le COOH de la Phe en position 8 de l’Ang II.
42
Q
C’est quoi le MA de l’ac éthacrynique? RSA? [Diurétique de l’anse]
A
- Inhibition du transporteur NaK2Cl dans la branche de Henle ascendante (se fixe au site de fixation du Cl)
- Normalement:
- Branche ascendante imperméable à l’eau
- Rétrodiffusion d’ions K = Potentiel électrique positif dans la lumière - favorise réabs de cations divalents (Mg, Ca).
- Inhibition cause sécrétion NaCl, eau, et cations divalents
-
L’ac éthacrynique (derivé de l’ac phénoxyacétique) contient un gr carbonyle @,ß insaturé qui forme une liason covalente avec un sulfhydryle du transporteur NaK2Cl.
- Alcène terminal non-substitué est essentiel
- Portion oxyacétique donne effet diurétique max
- Substituants (Cl) aux positions 2 et 3 aug donnent effet max
- Activité conservé même sans =
43
Q
Décrivez les RSA des dérivés sulfonamides de l’ac anthanilique (Furosémide) [Diurétique de l’anse]
A
- Substitution du NH2 et du cycle aromatique par gr liposolubles aug++ effet diurétique
- Cycle aromatique substitué par des fct acide, sulfonamide libres et la fct aminé substituée sont essentiels au MA de ces agents
- Peu d’effet sur l’anhydrase carbonique
- F variable selon nourriture. Éliminé inchangé++
44
Q
Décrivez les RSA des dérivés sulfonamides de l’ac anthanilique (bumétamide) [Diurétique de l’anse]
A
- Gr phénoxy (électroattracteur) remplace le Cl
- L’amine a migré de la position 6 à 5.
- Le butyl est importante pour une activité max
- F variable (80%). Éliminé inchangé (4-x + fort que furosémide)
45
Q
Identifiez les diurétiques thiazides et leurs analogues
A
- Inhibition NaCl membrane apicale (site de fixation Cl) pas d’effet sur Ca
- Thiazides: hydrochlorothiazide.
- Analogues des thiazides:
- quinozolinone: métolazone (sulfone devient carbonyle)
- phtalimidine: chlorthalidone
- indoline: indapamide
46
Q
Décrire les RSA des thiazides, leurs analagues, et leurs propriétés PK
A
- Le gr sulfonylaide non substitué est essentiel à l’activité
- Le cycle aromatique doit être substitué en position ortho du sulfonamide par un gr électroattracteur (Cl, NO2)
- R = structure cyclique ou gr liposoluble
- Reduction de la = (vs chlorothazide) aug activité
- La substutytuib en 3 avec gr lipophile aug activité et la durée d’action
- La substitution du N en 2 par un alkyle dim la polarité et aug la durée d’action
- F moyenne, éliminées dans l’urine
47
Q
Quels dtq n’entraîenent pas hypoK, leur MA et propriétés PK
A
- Dtq au tubule collecteur cortical (réabs terminale Na - 5% et SÉCRÉTION K)
- Antagonistes de l’aldostérone: spironolactone (eplerenome)
- Aldostérone aug réabs Na, eau et l’excrétion K
- ++abs, mais 1e passage importante. Son métabolite est actif (canrenone)
- Bloqueurs de canaux Na (triamtérène et amiloride)
- Bloquent canaux ENaC (luminale mais dim potentiel pour NaKATPase basolatérale) dim sécrétion K.
- Doivent être chargés +vement pour agir sur r. Faible F. Triamtérène métabolites actifs (amiloride éliminée urine)
- Antagonistes de l’aldostérone: spironolactone (eplerenome)
