Toxicologie cellulaire (UBordeaux) Flashcards
Quels sont les 3 étapes (ou points de vue) dans l’intoxication ?
Toxicocinétique: mouvement de traversée des barrières biologiques, de répartition tissulaire et de métabolisation/élimination de l’organisme
Initiation: action directe du toxique sur les récepteurs et molécules cibles
Toxicodynamique: ensemble des conséquences suivant indirectement l’initiation
Donner des exemples d’interactions avec différentes cibles intracellulaires – effets toxiques
Altération de l’ADN – génotoxicité - cancérogenèse
. Biotransformation des composés organiques . Séquestration cytosolique des métaux (métallothionéines)
. Interaction avec des récepteurs cytoplasmiques
. Altérations mitochondriales - apoptose
Qu’est ce qu’un xénobiotique ?
substance étrangère à l’organisme : polluants, médicaments, alcool, drogues, etc…
Qu’est ce qu’un produit toxique ?
Substance capable de perturber le fonctionnement normal d’un organisme vivant.
Produit de source naturelle (poussières, pollens), ou artificielle (urée-formaldéhyde), ou de nature chimique (acétone), ou biologique (aflatoxines, anthrax)
Comment se passe une intoxication ?
- Absorption (au niveau membranaire) (absorption par le tube digestif, respiratoire, peau)
- Distribution tissulaire
- Métabolisation/élimination/excrétion
Quelles sont les voies d’absorption ?
Orale (volontaire ou accidentelle)
Pulmonaire (gaz, fumée, vapeur, poussière)
Cutannée (nébulisation, aspersion, contact irritant)
Transdermique ou parentérale (injection)
Muqueuse (application directe)
Type d’absorption au niveau membranaire
Transport passif (diffusion simple ou faiclitée)
Transport actif (primaire ou secondaire)
Endocytose
Comment se passe l’absorption dans l’estomac ? (acide benzoique et aniline)
L’acide benzoique diffuse mieux en milieu acide (très peu ionisé), qu’en milieu basique ou neutre
Inversement, l’aniline (base) diffuse mieux en milieu basique (peu ionisée).
Les acides faibles peu ionisés au pH acide de l’estomac sont liposolubles absorption essentiellement gastrique
(acide benzoïque, salicylés, barbituriques etc..)
Comment se passe l’absorption dans l’intestin ? (acide benzoique et aniline)
L’acide benzoique diffuse mieux en milieu acide (très peu ionisé), qu’en milieu basique ou neutre
Inversement, l’aniline (base) diffuse mieux en milieu basique (peu ionisée).
Les acides faibles peu ionisés au pH acide de l’estomac sont liposolubles absorption essentiellement gastrique
(acide benzoïque, salicylés, barbituriques etc..)
Quel est la surface de l’intestin ?
200 m carré
Quel est la surface des poumons ?
75 m carré
Comment se passe l’absorption dans les voies respiratoires des gaz et vapeurs (soufre et monoxyde de carbone) ?
Gaz et vapeur: L’absorption par les poumons dépend de la solubilité dans l’eau des substances. Un gaz ou des vapeurs (Ex: dioxyde de souffre) très soluble pénètre peu profondément car se limite au nez et on a donc pas une grande surface d’échange. Un gaz et vapeurs (ex: CO, extrêmement dangereux car il prends la place de l’oxygène sur l’hémoglobine et l’hémoglobine ne peut pas rejeter le CO2 = asphyxie + acidification du sang) peu soluble pénètre profondément dans le système respiratoire, passe dans le sang et est distribué à l’organisme.
Comment se déroule l’absorption de poussières et particules ?
Dépend de la grosseurs des particules.
> 10um: arrêtées par les voies respiratoires hautes (nez), grâce aux poils et mucus.
2/3 à 10 um: pénètrent dans la région rino-pharyngienne (absorbes par l’épithélium ou avalées avec le mucus et absorbée par le digestif), voire les bronches et bronchioles. Toux
< 2/2um: atteignent les alvéoles pulmonaires, mais sont aspirées vers le haut par les mécanismes mucociliaires, soit phagocytées.
!!! Particules les plus dangereuses: diamètre de < 0,5 um et 5 à 15 um de long), car ces fibres restent coincé dans les alvéoles pulmonaires !!!! Les poussières fines et allongées sont les plus dangereuses.
- 25% des particules inhalées sont exhalées ;
- 50% sont déposées dans les zones supérieures (soit expectorées, soit avalées) ;
- et 25% sont absorbées dans les zones profondes des voies respiratoires (alvéoles).
Quelles maladies cause l’amiante ?
Mésothéliome pleural (cancer de la plèvre, enveloppe des poumons), cancer du poumon, asbestose (fibrose au niveau du poumon), lésions pleurales (au niveau de la plèvre, décollement, accumulation de liquide) bégnines.
Pourquoi l’amiante est dangeureux ?
Taille des particules d’amiantes: 5 à 200 um de long et < 3um d’épaisseur (c’est ce qui fait qu’ils sont dangereux, ils perturbent les échanges respiratoires).
Quels sont les effets physiques et chimiques de l’amiante ?
Effets physiques: fibrose (formation d’une quantité anormalement abondante de tissu cicatriciel dans le foie. Elle se produit quand le foie essaie de se réparer et de remplacer des cellules endommagées).
Effets chimiques = le fer de l’amiante conduit à des réactions chimiques (réaction de Fenton; créer des radicaux libres dans l’organisme).
Il y a aussi les effets toxiques de l’amiante causés par la réaction inflammatoire (macrophages).
Quel est la réaction de Fenton et pourquoi on ne la souhaite pas dans l’organisme ?
Réaction de Fenton:
Fe(II) +H2O2 —> Fe(III) = OH- + OHº
(Fe(II) + O2 —> Fe(III) + O2º-)
º est un radical libre, électron libre orphelin, effet sur le vieillissement, poison cellulaire, a des conséquences immédiates sur toutes les macromolécules biologiques, ils créent des liaisons covalentes (fortes) que la cellule ne peut pas casser.
Où utilise-t-on l’amiante ?
calorifugeage et flocage
Amiante ciment ou des les liants divers (colles, peinture, joints, etc…)
Patins de freins ou en garniture de chaudière ou fours électriques
L’amiante a été interdit en 1997. Mais il reste un problème de santé majeure. On estime qu’en France, c’est la deuxième cause de maladies au travail et la première cause de décès au travail. 100 000 morts attendus de 2009 à 2050.
Quelles est la grosseurs des particules de diesel ?
environ 0,3um de diamètre, jusqu’à 2um (bcp moins dangereux que l’amiante déjà car ce sont des particules rondes). <2,5um sont celles émises par les moteurs diesel. >2,5um sont les matières minérales issues de l’érosion.
Quels sont les effets à courts et longs terme du diesel ?
Effets à court terme : maladies respiratoires (asthme) et cardiaques
- Effets à long terme : cancérogenèse
À forte concentration dans les alvéoles, cela génère une inflammation permanente qui libère des radicaux libre. Ces derniers oxydent l’ADN. Le second processus implique les composées organiques cancérogène qui enrobent les particules. Ces 2 voies conduiraient à la production de cellules cancéreuses.
Quelle est la surface de la peau ?
1,7 m2 (très faible par rapport au milieu extérieur)
Pourquoi avons nous une couche cornée dans notre peau ?
Quand on a un lésion sur la couche cornée, là on est vraiment vulnérable, car les molécules chimiques vont être directement absorbé par le derme et dans le derme on a des vaisseaux sanguins.
La couche cornée est très importante, elle doit rester intacte.
Quelles sont les voies d’entrée plus sensibles par la peau ?
au niveau des poils et au niveau des glandes sudoripares.
Certains gaz très dangereux peuvent être absorbées très rapidement par la peau et mortel.
Fait intéressant: Le front absorbe beaucoup les pesticides, comparé à la paume de la main. Malgré le fait qu’on pourrait croire que la peau est plus fine dans la paume.
NE PAS METTRE SES LÉGUMES SUR SON FRONT
Est-ce que la distribution tissulaire est la même pour chaque composé toxique ?
Non.
Pour chaque molécule absorbée, on aura une distribution différente.
Comment se fait l’excrétion urinaire (rénale) ?
filtration glomérulaire (déjà une filtration, excrétion passive au niveau des glomérules), diffusion tubulaire (passive, pas évident car au final les molécules liposolubles vont pas vouloir sortir du le sang, dans l’eau), sécrétion tubulaire.
Comment le foie métabolise les composés toxiques ?
Oxydation, réduction, hydratation, méthylation/déméthylation, acétylation, etc.
Quels sont les autres vois d’excrétions plus mineures ?
Par les poumons: Par l’air expirée par simple diffusion à travers la membrane cellulaire (anesthésiques = chloroforme, halothane). Dès qu’on arrête l’exposition au gaz, la diffusion va revenir de l’autre côté, ce qui va nous faire excréter ce gaz.
La peau: par la sueur (diffusion limitée aux formes neutres et liposolubles des toxique
Le lait: une des causes fréquentes d’intoxication de nouveaux-nés car c’est un liquide très gras (par diffusion simple des composés lipophiles type DDT et PCB).
Quels sont les cibles cellulaires principales des composés toxiques ? (4)
Les protéines (de structure, enzyme réversible ou irréversible, transporteur), les coenzymes (métaux=agents chélateurs), les lipides (peroxydation des acides gars) et les acides nucléiques
Mécanismes conduisant à la cytotoxicité et la mort cellulaire (Destruction cellulaire par les produits chimiques) (5)
- Par un toxique caustique : bases ou acides forts, agents oxydants 2. Par un toxique générateur de radicaux libres, par ex OH.
àstress oxydant - Par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant l’énergie chimique aux organites
- Par un toxique qui inhibe ou altère une structure indispensable à l’une des fonctions cellulaires nécessaires à la survie
- Altérée dans son fonctionnement prolongé (survie pathologique)
Faire un rappel de la chaîne respiratoire par phosphorylation oxydative
Complexe 1,3,4: électrons du NADH
Complexe 2: électrons du FADH
Cadmium: compétitionne le calcium, inhibe complexe 3: fin de la chaîne de transport des électrons: produit EAO, augmentation de leur concentration dans la matrice mitochondriale
Pour compenser: augmentation activité complexe 4
Quels sont les évènements biochimiques qui vont conduire à la cytotoxicité et à la mort cellulaire? (3)
- Interaction entre xénobiotiques et molécules biologiques: Les interactions fortes = irréversibles et non spécifiques (covalence, interaction avec radicaux libres) et les interactions faibles et réversibles = spécifique (pont h, force van der waal etc)
- Perturbation physiologique (accumulation Ca intracellulaire)
Que cause une accumulation intracellulaire de calcium ? (5)
Absence de réponse aux signaux hormonaux et facteurs de croissances
ALtération de l’organisation du cytosquelette
Activation des enzymes cataboliques (endonucléases)
Dysfonctionnement mitochondrial
Signal pour l’auto-destruction
Quel sont les types de mort cellulaire
Nécrose, apoptose
Qu’est ce que la nécrose ?
Nécrose déclenche réaction inflammatoire pour se débarrasser des cellules mortes
Nécrose: augmentation subite et massive de Ca, intoxication aigue
o Augmentation de la concentration d’ions = augmentation d’eau par osmose: cellule et organites gonflent, activation endonucléases: coupe acides nucléiques n’importe comment: dégradation ADN: corps nécrotique: ADN compacté qui a été coupé, crée des bulles à la surface, organites explosent: dont lysosomes et leurs enzymes cataboliques qui digèrent cellule puis sont libérés dans extracellulaire et attaquent autres cellules qui finissent par nécroser aussi: foyer nécrotique
Qu’est ce que l’apoptose ?
· Apoptose: augmentation moins grande et plus progressive, intoxication chronique, moins dramatique pour tissu/organe
o Activité endonucléasique coupe de façon ordonnée: chromosome se met en forme de croissant sur le côté du noyau, bouts de cellules (corps apoptotiques) se détachent de la cellule et sont phagocytés sans réponse inflammatoire, cellules autour peuvent continuer leur fonctionnement normal
Quelle est la différence entre la nécrose et l’apoptose ?
L’APOPTOSE NE CAUSE PAS D’INFLAMMATION. LA FRAGMENTATION DE L’ADN EST TYPIQUE DE LA PHASE FINALE DE L’APOPTOSE ET DISCRIMINANTE ENTRE LA NÉCROSE ET L’APOPTOSE.
