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Conformité et Réglementaire > Toxicologie > Flashcards

Toxicologie Flashcards

1
Q

Quelles sont les études obligatoires avant de pouvoir admin une dose à un humain ?

A
  • génotoxicité
  • pharmacologie/efficacité préclinique
  • étude d’innocuité (Cardio, neuro, respi)
  • toxicité (dose simple, dose multiple)
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Q

Décrit les études de génotoxicité - S2 (R1)

A

pourquoi :
- évaluer le potentiel mutagénique (bagage génétique : ADN-Chromosome)

Qui :
- pr nouvelle molé ou classe de molé, Rx avk alerte struct

Comment :
- Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)
- Anomalie chromosomiques
- Dommages chromosomiques

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3
Q

Quels sont les objectifs des études d’innocuité ?

A
  1. déterminer les propriétés pharmacodynamiques indésirables d’une substance qui pourraient affecter son innocuité chez l’humain
  2. Évaluer les effets pharmacodynamiques et/ou physiopathologies indésirables d’une subs ds les études toxicologiques et/ou cliniques
  3. Étudier le mx des effets pharmacodynamiques indésirables obsv et/ou soupçonnés
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4
Q

pk faire des études d’innocuité S7A, S7B ?

A
  • aug le niveau de sécurité des patients et volontaires qui participent aux études clinique
  • évaluer les effets indésirables potentiels des nveaux Rx
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5
Q

Quelle est la différence entre S7A et S7B ?

A

S7A :
- nvlles entités chimiques ou classes chimiques
- produits issus de la biotechnologie (immuno)
- produit sur le marché dont la route d’admin ou la popu change

S7B :
- évaluer les effets sur la prolongation de l’interballe Qt (repolarisation ventriculaire)

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6
Q

Que cherchons-t-on a savoir lors d’une planification expérimentale ?

A

–> les protocoles expérimentaux doivent être dvlpper de façon à pouvoir associer toute toxicité au profil pharmacocinétique de la subs

taille des échantillons :
- résultats significatifs
- groupes témoins neg
- VOIE ADMIN (utiliser la voie qui sera privilégiée chez l’humain ou qui permet une expo aux sys vitaux)

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7
Q

Quels sont les autres études d’innocuité ?

A

Effet liés à la classe thérapeutiques
ex. pro-arythmie provoquée par les anti-arythmiques

Effets indésirables associés à la classe chimique
ex. effet hématologiques des analogues de nucléotides

Liaisons non spécifiques à d’autres récept ou enz
ex. inh de kinase

Résultats d’études antérieures qui suggèrent de mieux caractériser les effets indésirables potentiels chez l’humain

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8
Q

compléter la phrase :
la plupart des études de pharmacologie de sécurité sont des études in … Idéalement, les animaux utilisés doivent être …, … et …

A

in vivo
conscients
non restreints
instrumentés si nécessaire

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9
Q

Comment ske on px justifier le choix d’un modèle animal, ou d’un modèle in vitro ?

A
  • sensibilité du modèle
  • sexe, âge, biodisponibilité, présence de la cible
  • données humaines préalables
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10
Q

Selon les doses et métabolismes des subs, que px tu me dire sur l’éventail des doses, la durée ainsi que les métabolites et impuretés ?

A

Éventail des doses :
- il faut excéder la dose thérapeutiques max
- ajout des contrôle - et +

Durée :
- dose simple
- dose multiple

Métabolites et impuretés :
- s’assurer que tous les métabolites et impureté de la subs = inclus ds le produit à l’étude
- si un metabolite = pas présent ds l’espace testée, il faut synthétiser et le tester sep ou l’inclure ds la subs
- si subs = mélance racémique, il px être préférable de tester les isomères séparément

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11
Q

quels sont les buts de faire des tests principaux ?

A

Buts : Évaluer l’effet de la subs sur les fonctions vitales :
- sys cardioavsculaire
- sys respiratoire
- sys nerveux central

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12
Q

On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys cardovascumaire et comment ?

A

On mesure :
- pression sanguine
- rythme cardiaque
- électrocardiogramme

Comment :
- étude chez le chien/singe par télémétrie (in vivo)
- test hERG (in vitro)
- etc

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13
Q

kes que le test hERG ?
quels sont les problèmes associés ?
comment cela fonctionne ?

A

= canal potassique voltage-dep
- important pr la repolarisation ds le cycle cardiaque

prob associés :
- Syndrome «long QT, short QT»
- Arythmie cardiaqie

Comment :
- C recombinante (hERG +)
- Électrophysiologie

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14
Q

On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys respiratoire et comment ?

A

On mesure :
- freq respiratoire
- V respiratoire
- V par minute
- Saturation en oxygène

Comment :
- pléthysmographie

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15
Q

On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le SNC et comment ?

A

On mesure :
- Activité motrice
- modif du comportement
- coordination
- reflexes sensori-moteurs
- température corporelle

Comment :
- batterie d’obsv fonctionnelle (BOF)
- Test modifié d’Irwin
- etc

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16
Q

kes que le Test modifié d’Irwin ?

A

p. 23

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17
Q

quels sont les études complémentaires d’innocuité ?

A
  • Rénal/urinaire
  • Sys nerveux Autonome
  • Gastrointestinal
  • Autre : immunitaire, Muscu, endocrinien, squelettique
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18
Q

pk il est important de définir le programme de toxicologie ?

A

Afin de déterminer les études requises :

dépendant de la maladie ciblée
- oncolofie vs allergie

dépendant de la popu
- pte réfractaires aux thérapies dispo
- jeunes adultes, nouveaux-nés

Durée du traitements
- traitement d’urgence (Dose unique) vs chronique

Voie admin
- orale, IV, inhalation, dermique, intraocculaire, etc

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19
Q

comment ske on fait la sélection des doses ?

A
  • range Finder
  • faible : non toxique et sup à la dose thérapeutique
  • intermédiaire : généralement un multiple de LD et HD. Présence ou abs de toxicité
  • haute : dose toxique (on obsv/mesure des effets)
  • extrapolation des doses efficaces chez l’humain
20
Q

kes que la toxicocinétique ?

A

Considération :
–>Animale
- Sur les mm groupes animaux (gros animaux)
- sur un groupe satellite (petits animaux)
mâles et femelles

–> Variabilités inter-espèces
- liaison aux prots plasmatique
- distribution ds les tissus, tissus cible
- liaison à la cible thérapeutique (binding)
- profil métabolique

–>Route d’admin
- expo (Dose totale) doit être égale ou sup à celle des études cliniques
- route et régime d’exposition = les meme que les études cliniques

21
Q

expliquer la relation dose-réponse

A
  • corrélation entre expo et effet toxicologique
  • sujets : dose-réponse graduelle
    plus la dose aug, plus les effets sont marqués
  • popu : dose-réponse quantale
    quantale = présent ou abscent (tout ou rien)
    plus la dose aug, plus le nbre de sujet présentant l’effet en qst est grand
22
Q

comment fait-on pour choisir l’espèce

A

considérations :
- présence de la cible
- ADME
- sensibility/pertinence biologique au Rx
- biologie, physiologie animale
- dispo des bases de données hustoriques
- prérequis réglementaires
- considération économqiues
- échéancier et autre considération pratique : dispo, voie admin, qnt de produit dispo

23
Q

Définir la réversibilité

A
  • démontration de la réversibilité d’un effet toxique = critique ds un prog de toxicologie
  • important pr guider l’investigateur sur la possibilité de renverser les effets tox ou non en arrêtant le tx
  • représente un facteur clé ds l’évaluation des risques/bénéfices aux Pte; une toxicité irréversible = considérée comme un risque accru par les autorités réglementaires
24
Q

quels sont les méthodes bio-analytiques ?

A

dvlppement des méthodes bioanalytiques ds :
- plasma
- sérum/sang entier
- tissus cibles

25
Q

Que signifie NOEL-NOAEL-Marge de sécurité

A

NOAEL: No adverse effect level
NOEL : No effect Level
Marge de sécurité : diff entre dose toxique (NOAEL) chez les animaux et la dose effocace chez l’homme

26
Q

quel est le calcul de la NOAEL

A

p.38 à 41

27
Q

quels sont les facteurs influencant la détermination de la dose permise chez l’humain

A
  • mesurabilité des effets chez l’homme
    mesurable : paramètre biochimiques, cliniques, comportements, poids, etc
    non mesurable : paramètre histologiques ou besoin nécropsie
28
Q

quels sont les facteurs influençant la statégie et la durée des études de toxicité ?

A
  1. Route d’admin préconisée
    - sys, topique, intra-organe
  2. Cibles thérapeutiques
    - aigüe, chronique, cancer, maladie multifactorielle, orpheline
  3. Pk-pd et formulation
    - freq de traitement
  4. Disponibilité de modèle animaux
    - alzheimer, COPD, efficacité inter espèces de la molé
  5. Point de décision clinique
    - effets mesurables après une dose ou pls doses
  6. Point de décision corporatif
    - milestones de financement, $$$
  7. Population cible
    - adulte, pédiatrique, gériatrie, malade, sain
29
Q

Quelle est la diff entre la toxicité aiguë et chronique ?

A

Aiguë :
- dose
- <24h

Chronique :
- ++ doses
- pls jrs à pls mois

30
Q

quels sont les objectifs de la toxicité aiguë ?

A

MTD-Range-Finder, non GLP

  • det les doses de départ pr les études subséquentes
  • det de la MTD
  • évaluation de dose multiple sur une courte durée (5-7 jrs)
  • identifier les organes cibles (parfois)
  • toxicocinétique exploratoire (parfois)
31
Q

Quels sont les objectifs de la toxicité de 2-4 semaines ?

A
  • identifier les organes cibles et élucider la nature de la tox sur chaque organe suite à un exposition répétée
  • évaluer le potentiel d’accumulation des effets tox et leur réversibilité
  • obtenir des données pharmacocinétiques animales
  • déterminer les doses pr les études subséquentes
32
Q

Quels sont les objectifs de la toxicité de 13 semaines (3mois) ?

A
  • identifier les organes cibles et élucider la nature de la tox sur chaque organe suite à un exposition répétée plus longues
  • évaluer le potentiel d’accumulation des effets tox et leur réversibilité suite à une expo répétée plus longue
  • obtenir des données pharmacocinétiques animales suite à une exposition répétée plus longue
  • déterminer les doses pr les études subséquentes
33
Q

quels sont les objectifs de la toxicité chronique ?

A
  • confirmer les organes cibles et élucider la nature de la tox suite à une expo chronique
  • évaluer le potentiel d’acumualtion des effets toxiques et leur réversibilité suite à une expo chronique
  • confirmer les données pharmacocinétique suite à une expo chronique
34
Q

définir la carcinogénicité ?

A

élément pouvant provoquer ou favoriser le cancer. carcinogène , cancérigène, cancérogène

35
Q

quels sont les conditions pr étude de carcinogénicité ?

A
  • utilisation chronique > 6 mois
  • potentiel cancérigène de la subs
    classe chimique
    lesion prénéoplasiques ds études de
    tox
    rétention à long terme de la subs ou
    d’un métabolite ds un/des tissus
  • génotoxicité positive ou non-concluant
  • pas nécessaire si l’espérance de vie du Pte < 2-3 ans
  • route d’admin
    doit être le mm que le Rx
36
Q

Que signifie ICH (S1B) ?

A
  • une étude à long-terme chez les espèce, hab le rat
  • parfois une autre étude à court ou moyen terme
    –> modèle initiation-promotion
    –>modèle rongeur transgénique ou néonatal
    –> étude à long terme sur seconde espèce de rongeur
37
Q

entre le rat et la souris, lequel est préférable ? et pourquoi ?

A

Le rat
- plus sensible aux agents cancérigènes
- potentiel d’étude des mx : sur rat
- disposition métabolique : sur rat et humain
- praticité : prélèvement sanguin
- études à court/moyen terme : modèle knockout et transgénique sur les souris

38
Q

comment on fait la sélection des doses ?

A

3 doses

dose max :
- dose max tolérée (étude tox 3 mois)
- AUC 25x plus élevée que la dose humaine
- dose max «faisable»

39
Q

Quand fait-on ces études ?

A

ICH M3 (R2)
dépend de
- l’utilisation du Rx
- de l’application clinique
- et des données accumulées ds les études d’innocuité, génotoxicité et chronique

40
Q

quel et le but des études de toxicologue de la reproduction ?

A

de révéler tout effet (notif ou pas) d’une subs sur la reproduction des mammifères

41
Q

quels sont les stades de dvlppement ?

A

A. D’avant l’accouplement à la conception
- fonctions reproductives
- maturaiton des gamètes
- comportement (libido)
- fertilisation

B. De la conception à la l’implantation
- fonctions reproductives de la femmelle
- dvlppement pré-implantation
- implantation

C. De l’implantation à la fermeture du palais
- fonction reproductive de la femmelle
- dvlppement embryonnaire
- formation des organes majeurs

D. De la fermeture du palais à l’accouchement
- fonctions reproductive de la femmelle
- dvlppement et croissance du foetus
- dvlppement et croissance des organes

E. De l’accouchement au sevrage
- fonctions reproductives de la femelle
- adaptative du nouveau-né à la vie extra-utérine
- dvlppement et croissance

F. Du sevrage à la maturité sexuelle
- Dvlppement et croissance
- Adaptation à une vie indépendante
- maturation sexuelle

42
Q

Quels sont les tox de la reproduction ?

A
  1. Fertilité et dvppement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation (segment 1 : Stade A et B)
  2. Dvlppement pré- et post-natal, incluant fonctions maternelles (segment 2 : Stade C et F)
  3. Dvlppement embryo-foetal
    ((segment 3 : Stade C et D)
43
Q

Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 1)

A

déterminer les effets tox d’une subs sur l’Accouplement et l’implantation

durée du tx :
- 1 mois (spermatogenèse)
- 2 sem (accouplement)

Euthanasie
F : à mi-grossesse
M : après induction de la grossesse

Paramètres évalués (durant l’étude)
- signe clinique et mortalité
- poids corporel (2x/sem)
- consommation de nourriture (ses)
- frottis vaginaux (tous les jrs)

44
Q

Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 2)

A

Déterminer les effets tox d’une subs sur :
- femelles enceintes et en allaitement
- niveau de survie des nouveaux-nés, pré- et post-natal
- altération ds la croissance et ds dvlppement embryonnaire
- anomalies fonctionnelles incluant :
comportement,
maturation,
reproduction des F1

45
Q

Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 3)

A

Déterminer les effets d’une subs sur la femmelle enceinte et sur le dvlppement de l’embryon et du foetus conséquemment à une expo de l’implantation à la fermeture du palais

deux espèces : rat et lapin

46
Q

quels sont les effets sur la fertilité des mâles

A

px être nécessaire s’il y a des obsv en ce sens durant les études de tox chronique

période de tx :
- 2 sem avant accouplement jusq’à implantation

Conformité et Réglementaire (3 decks)

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