Toxicologie Flashcards
Quelles sont les études obligatoires avant de pouvoir admin une dose à un humain ?
- génotoxicité
- pharmacologie/efficacité préclinique
- étude d’innocuité (Cardio, neuro, respi)
- toxicité (dose simple, dose multiple)
Décrit les études de génotoxicité - S2 (R1)
pourquoi :
- évaluer le potentiel mutagénique (bagage génétique : ADN-Chromosome)
Qui :
- pr nouvelle molé ou classe de molé, Rx avk alerte struct
Comment :
- Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)
- Anomalie chromosomiques
- Dommages chromosomiques
Quels sont les objectifs des études d’innocuité ?
- déterminer les propriétés pharmacodynamiques indésirables d’une substance qui pourraient affecter son innocuité chez l’humain
- Évaluer les effets pharmacodynamiques et/ou physiopathologies indésirables d’une subs ds les études toxicologiques et/ou cliniques
- Étudier le mx des effets pharmacodynamiques indésirables obsv et/ou soupçonnés
pk faire des études d’innocuité S7A, S7B ?
- aug le niveau de sécurité des patients et volontaires qui participent aux études clinique
- évaluer les effets indésirables potentiels des nveaux Rx
Quelle est la différence entre S7A et S7B ?
S7A :
- nvlles entités chimiques ou classes chimiques
- produits issus de la biotechnologie (immuno)
- produit sur le marché dont la route d’admin ou la popu change
S7B :
- évaluer les effets sur la prolongation de l’interballe Qt (repolarisation ventriculaire)
Que cherchons-t-on a savoir lors d’une planification expérimentale ?
–> les protocoles expérimentaux doivent être dvlpper de façon à pouvoir associer toute toxicité au profil pharmacocinétique de la subs
taille des échantillons :
- résultats significatifs
- groupes témoins neg
- VOIE ADMIN (utiliser la voie qui sera privilégiée chez l’humain ou qui permet une expo aux sys vitaux)
Quels sont les autres études d’innocuité ?
Effet liés à la classe thérapeutiques
ex. pro-arythmie provoquée par les anti-arythmiques
Effets indésirables associés à la classe chimique
ex. effet hématologiques des analogues de nucléotides
Liaisons non spécifiques à d’autres récept ou enz
ex. inh de kinase
Résultats d’études antérieures qui suggèrent de mieux caractériser les effets indésirables potentiels chez l’humain
compléter la phrase :
la plupart des études de pharmacologie de sécurité sont des études in … Idéalement, les animaux utilisés doivent être …, … et …
in vivo
conscients
non restreints
instrumentés si nécessaire
Comment ske on px justifier le choix d’un modèle animal, ou d’un modèle in vitro ?
- sensibilité du modèle
- sexe, âge, biodisponibilité, présence de la cible
- données humaines préalables
Selon les doses et métabolismes des subs, que px tu me dire sur l’éventail des doses, la durée ainsi que les métabolites et impuretés ?
Éventail des doses :
- il faut excéder la dose thérapeutiques max
- ajout des contrôle - et +
Durée :
- dose simple
- dose multiple
Métabolites et impuretés :
- s’assurer que tous les métabolites et impureté de la subs = inclus ds le produit à l’étude
- si un metabolite = pas présent ds l’espace testée, il faut synthétiser et le tester sep ou l’inclure ds la subs
- si subs = mélance racémique, il px être préférable de tester les isomères séparément
quels sont les buts de faire des tests principaux ?
Buts : Évaluer l’effet de la subs sur les fonctions vitales :
- sys cardioavsculaire
- sys respiratoire
- sys nerveux central
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys cardovascumaire et comment ?
On mesure :
- pression sanguine
- rythme cardiaque
- électrocardiogramme
Comment :
- étude chez le chien/singe par télémétrie (in vivo)
- test hERG (in vitro)
- etc
kes que le test hERG ?
quels sont les problèmes associés ?
comment cela fonctionne ?
= canal potassique voltage-dep
- important pr la repolarisation ds le cycle cardiaque
prob associés :
- Syndrome «long QT, short QT»
- Arythmie cardiaqie
Comment :
- C recombinante (hERG +)
- Électrophysiologie
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys respiratoire et comment ?
On mesure :
- freq respiratoire
- V respiratoire
- V par minute
- Saturation en oxygène
Comment :
- pléthysmographie
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le SNC et comment ?
On mesure :
- Activité motrice
- modif du comportement
- coordination
- reflexes sensori-moteurs
- température corporelle
Comment :
- batterie d’obsv fonctionnelle (BOF)
- Test modifié d’Irwin
- etc
kes que le Test modifié d’Irwin ?
p. 23
quels sont les études complémentaires d’innocuité ?
- Rénal/urinaire
- Sys nerveux Autonome
- Gastrointestinal
- Autre : immunitaire, Muscu, endocrinien, squelettique
pk il est important de définir le programme de toxicologie ?
Afin de déterminer les études requises :
dépendant de la maladie ciblée
- oncolofie vs allergie
dépendant de la popu
- pte réfractaires aux thérapies dispo
- jeunes adultes, nouveaux-nés
Durée du traitements
- traitement d’urgence (Dose unique) vs chronique
Voie admin
- orale, IV, inhalation, dermique, intraocculaire, etc
comment ske on fait la sélection des doses ?
- range Finder
- faible : non toxique et sup à la dose thérapeutique
- intermédiaire : généralement un multiple de LD et HD. Présence ou abs de toxicité
- haute : dose toxique (on obsv/mesure des effets)
- extrapolation des doses efficaces chez l’humain
kes que la toxicocinétique ?
Considération :
–>Animale
- Sur les mm groupes animaux (gros animaux)
- sur un groupe satellite (petits animaux)
mâles et femelles
–> Variabilités inter-espèces
- liaison aux prots plasmatique
- distribution ds les tissus, tissus cible
- liaison à la cible thérapeutique (binding)
- profil métabolique
–>Route d’admin
- expo (Dose totale) doit être égale ou sup à celle des études cliniques
- route et régime d’exposition = les meme que les études cliniques
expliquer la relation dose-réponse
- corrélation entre expo et effet toxicologique
- sujets : dose-réponse graduelle
plus la dose aug, plus les effets sont marqués - popu : dose-réponse quantale
quantale = présent ou abscent (tout ou rien)
plus la dose aug, plus le nbre de sujet présentant l’effet en qst est grand
comment fait-on pour choisir l’espèce
considérations :
- présence de la cible
- ADME
- sensibility/pertinence biologique au Rx
- biologie, physiologie animale
- dispo des bases de données hustoriques
- prérequis réglementaires
- considération économqiues
- échéancier et autre considération pratique : dispo, voie admin, qnt de produit dispo
Définir la réversibilité
- démontration de la réversibilité d’un effet toxique = critique ds un prog de toxicologie
- important pr guider l’investigateur sur la possibilité de renverser les effets tox ou non en arrêtant le tx
- représente un facteur clé ds l’évaluation des risques/bénéfices aux Pte; une toxicité irréversible = considérée comme un risque accru par les autorités réglementaires
quels sont les méthodes bio-analytiques ?
dvlppement des méthodes bioanalytiques ds :
- plasma
- sérum/sang entier
- tissus cibles
Que signifie NOEL-NOAEL-Marge de sécurité
NOAEL: No adverse effect level
NOEL : No effect Level
Marge de sécurité : diff entre dose toxique (NOAEL) chez les animaux et la dose effocace chez l’homme
quel est le calcul de la NOAEL
p.38 à 41
quels sont les facteurs influencant la détermination de la dose permise chez l’humain
- mesurabilité des effets chez l’homme
mesurable : paramètre biochimiques, cliniques, comportements, poids, etc
non mesurable : paramètre histologiques ou besoin nécropsie
quels sont les facteurs influençant la statégie et la durée des études de toxicité ?
- Route d’admin préconisée
- sys, topique, intra-organe - Cibles thérapeutiques
- aigüe, chronique, cancer, maladie multifactorielle, orpheline - Pk-pd et formulation
- freq de traitement - Disponibilité de modèle animaux
- alzheimer, COPD, efficacité inter espèces de la molé - Point de décision clinique
- effets mesurables après une dose ou pls doses - Point de décision corporatif
- milestones de financement, $$$ - Population cible
- adulte, pédiatrique, gériatrie, malade, sain
Quelle est la diff entre la toxicité aiguë et chronique ?
Aiguë :
- dose
- <24h
Chronique :
- ++ doses
- pls jrs à pls mois
quels sont les objectifs de la toxicité aiguë ?
MTD-Range-Finder, non GLP
- det les doses de départ pr les études subséquentes
- det de la MTD
- évaluation de dose multiple sur une courte durée (5-7 jrs)
- identifier les organes cibles (parfois)
- toxicocinétique exploratoire (parfois)
Quels sont les objectifs de la toxicité de 2-4 semaines ?
- identifier les organes cibles et élucider la nature de la tox sur chaque organe suite à un exposition répétée
- évaluer le potentiel d’accumulation des effets tox et leur réversibilité
- obtenir des données pharmacocinétiques animales
- déterminer les doses pr les études subséquentes
Quels sont les objectifs de la toxicité de 13 semaines (3mois) ?
- identifier les organes cibles et élucider la nature de la tox sur chaque organe suite à un exposition répétée plus longues
- évaluer le potentiel d’accumulation des effets tox et leur réversibilité suite à une expo répétée plus longue
- obtenir des données pharmacocinétiques animales suite à une exposition répétée plus longue
- déterminer les doses pr les études subséquentes
quels sont les objectifs de la toxicité chronique ?
- confirmer les organes cibles et élucider la nature de la tox suite à une expo chronique
- évaluer le potentiel d’acumualtion des effets toxiques et leur réversibilité suite à une expo chronique
- confirmer les données pharmacocinétique suite à une expo chronique
définir la carcinogénicité ?
élément pouvant provoquer ou favoriser le cancer. carcinogène , cancérigène, cancérogène
quels sont les conditions pr étude de carcinogénicité ?
- utilisation chronique > 6 mois
- potentiel cancérigène de la subs
classe chimique
lesion prénéoplasiques ds études de
tox
rétention à long terme de la subs ou
d’un métabolite ds un/des tissus - génotoxicité positive ou non-concluant
- pas nécessaire si l’espérance de vie du Pte < 2-3 ans
- route d’admin
doit être le mm que le Rx
Que signifie ICH (S1B) ?
- une étude à long-terme chez les espèce, hab le rat
- parfois une autre étude à court ou moyen terme
–> modèle initiation-promotion
–>modèle rongeur transgénique ou néonatal
–> étude à long terme sur seconde espèce de rongeur
entre le rat et la souris, lequel est préférable ? et pourquoi ?
Le rat
- plus sensible aux agents cancérigènes
- potentiel d’étude des mx : sur rat
- disposition métabolique : sur rat et humain
- praticité : prélèvement sanguin
- études à court/moyen terme : modèle knockout et transgénique sur les souris
comment on fait la sélection des doses ?
3 doses
dose max :
- dose max tolérée (étude tox 3 mois)
- AUC 25x plus élevée que la dose humaine
- dose max «faisable»
Quand fait-on ces études ?
ICH M3 (R2)
dépend de
- l’utilisation du Rx
- de l’application clinique
- et des données accumulées ds les études d’innocuité, génotoxicité et chronique
quel et le but des études de toxicologue de la reproduction ?
de révéler tout effet (notif ou pas) d’une subs sur la reproduction des mammifères
quels sont les stades de dvlppement ?
A. D’avant l’accouplement à la conception
- fonctions reproductives
- maturaiton des gamètes
- comportement (libido)
- fertilisation
B. De la conception à la l’implantation
- fonctions reproductives de la femmelle
- dvlppement pré-implantation
- implantation
C. De l’implantation à la fermeture du palais
- fonction reproductive de la femmelle
- dvlppement embryonnaire
- formation des organes majeurs
D. De la fermeture du palais à l’accouchement
- fonctions reproductive de la femmelle
- dvlppement et croissance du foetus
- dvlppement et croissance des organes
E. De l’accouchement au sevrage
- fonctions reproductives de la femelle
- adaptative du nouveau-né à la vie extra-utérine
- dvlppement et croissance
F. Du sevrage à la maturité sexuelle
- Dvlppement et croissance
- Adaptation à une vie indépendante
- maturation sexuelle
Quels sont les tox de la reproduction ?
- Fertilité et dvppement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation (segment 1 : Stade A et B)
- Dvlppement pré- et post-natal, incluant fonctions maternelles (segment 2 : Stade C et F)
- Dvlppement embryo-foetal
((segment 3 : Stade C et D)
Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 1)
déterminer les effets tox d’une subs sur l’Accouplement et l’implantation
durée du tx :
- 1 mois (spermatogenèse)
- 2 sem (accouplement)
Euthanasie
F : à mi-grossesse
M : après induction de la grossesse
Paramètres évalués (durant l’étude)
- signe clinique et mortalité
- poids corporel (2x/sem)
- consommation de nourriture (ses)
- frottis vaginaux (tous les jrs)
Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 2)
Déterminer les effets tox d’une subs sur :
- femelles enceintes et en allaitement
- niveau de survie des nouveaux-nés, pré- et post-natal
- altération ds la croissance et ds dvlppement embryonnaire
- anomalies fonctionnelles incluant :
comportement,
maturation,
reproduction des F1
Quel est le but de la tox de la reproduction (Segment 3)
Déterminer les effets d’une subs sur la femmelle enceinte et sur le dvlppement de l’embryon et du foetus conséquemment à une expo de l’implantation à la fermeture du palais
deux espèces : rat et lapin
quels sont les effets sur la fertilité des mâles
px être nécessaire s’il y a des obsv en ce sens durant les études de tox chronique
période de tx :
- 2 sem avant accouplement jusq’à implantation
