Toxicologie Flashcards
Quelles sont les études obligatoires avant de pouvoir admin une dose à un humain ?
- génotoxicité
- pharmacologie/efficacité préclinique
- étude d’innocuité (Cardio, neuro, respi)
- toxicité (dose simple, dose multiple)
Décrit les études de génotoxicité - S2 (R1)
pourquoi :
- évaluer le potentiel mutagénique (bagage génétique : ADN-Chromosome)
Qui :
- pr nouvelle molé ou classe de molé, Rx avk alerte struct
Comment :
- Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)
- Anomalie chromosomiques
- Dommages chromosomiques
Quels sont les objectifs des études d’innocuité ?
- déterminer les propriétés pharmacodynamiques indésirables d’une substance qui pourraient affecter son innocuité chez l’humain
- Évaluer les effets pharmacodynamiques et/ou physiopathologies indésirables d’une subs ds les études toxicologiques et/ou cliniques
- Étudier le mx des effets pharmacodynamiques indésirables obsv et/ou soupçonnés
pk faire des études d’innocuité S7A, S7B ?
- aug le niveau de sécurité des patients et volontaires qui participent aux études clinique
- évaluer les effets indésirables potentiels des nveaux Rx
Quelle est la différence entre S7A et S7B ?
S7A :
- nvlles entités chimiques ou classes chimiques
- produits issus de la biotechnologie (immuno)
- produit sur le marché dont la route d’admin ou la popu change
S7B :
- évaluer les effets sur la prolongation de l’interballe Qt (repolarisation ventriculaire)
Que cherchons-t-on a savoir lors d’une planification expérimentale ?
–> les protocoles expérimentaux doivent être dvlpper de façon à pouvoir associer toute toxicité au profil pharmacocinétique de la subs
taille des échantillons :
- résultats significatifs
- groupes témoins neg
- VOIE ADMIN (utiliser la voie qui sera privilégiée chez l’humain ou qui permet une expo aux sys vitaux)
Quels sont les autres études d’innocuité ?
Effet liés à la classe thérapeutiques
ex. pro-arythmie provoquée par les anti-arythmiques
Effets indésirables associés à la classe chimique
ex. effet hématologiques des analogues de nucléotides
Liaisons non spécifiques à d’autres récept ou enz
ex. inh de kinase
Résultats d’études antérieures qui suggèrent de mieux caractériser les effets indésirables potentiels chez l’humain
compléter la phrase :
la plupart des études de pharmacologie de sécurité sont des études in … Idéalement, les animaux utilisés doivent être …, … et …
in vivo
conscients
non restreints
instrumentés si nécessaire
Comment ske on px justifier le choix d’un modèle animal, ou d’un modèle in vitro ?
- sensibilité du modèle
- sexe, âge, biodisponibilité, présence de la cible
- données humaines préalables
Selon les doses et métabolismes des subs, que px tu me dire sur l’éventail des doses, la durée ainsi que les métabolites et impuretés ?
Éventail des doses :
- il faut excéder la dose thérapeutiques max
- ajout des contrôle - et +
Durée :
- dose simple
- dose multiple
Métabolites et impuretés :
- s’assurer que tous les métabolites et impureté de la subs = inclus ds le produit à l’étude
- si un metabolite = pas présent ds l’espace testée, il faut synthétiser et le tester sep ou l’inclure ds la subs
- si subs = mélance racémique, il px être préférable de tester les isomères séparément
quels sont les buts de faire des tests principaux ?
Buts : Évaluer l’effet de la subs sur les fonctions vitales :
- sys cardioavsculaire
- sys respiratoire
- sys nerveux central
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys cardovascumaire et comment ?
On mesure :
- pression sanguine
- rythme cardiaque
- électrocardiogramme
Comment :
- étude chez le chien/singe par télémétrie (in vivo)
- test hERG (in vitro)
- etc
kes que le test hERG ?
quels sont les problèmes associés ?
comment cela fonctionne ?
= canal potassique voltage-dep
- important pr la repolarisation ds le cycle cardiaque
prob associés :
- Syndrome «long QT, short QT»
- Arythmie cardiaqie
Comment :
- C recombinante (hERG +)
- Électrophysiologie
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le sys respiratoire et comment ?
On mesure :
- freq respiratoire
- V respiratoire
- V par minute
- Saturation en oxygène
Comment :
- pléthysmographie
On mesure quoi lorsqu’on fait des tests sur le SNC et comment ?
On mesure :
- Activité motrice
- modif du comportement
- coordination
- reflexes sensori-moteurs
- température corporelle
Comment :
- batterie d’obsv fonctionnelle (BOF)
- Test modifié d’Irwin
- etc
kes que le Test modifié d’Irwin ?
p. 23
quels sont les études complémentaires d’innocuité ?
- Rénal/urinaire
- Sys nerveux Autonome
- Gastrointestinal
- Autre : immunitaire, Muscu, endocrinien, squelettique
pk il est important de définir le programme de toxicologie ?
Afin de déterminer les études requises :
dépendant de la maladie ciblée
- oncolofie vs allergie
dépendant de la popu
- pte réfractaires aux thérapies dispo
- jeunes adultes, nouveaux-nés
Durée du traitements
- traitement d’urgence (Dose unique) vs chronique
Voie admin
- orale, IV, inhalation, dermique, intraocculaire, etc
comment ske on fait la sélection des doses ?
- range Finder
- faible : non toxique et sup à la dose thérapeutique
- intermédiaire : généralement un multiple de LD et HD. Présence ou abs de toxicité
- haute : dose toxique (on obsv/mesure des effets)
- extrapolation des doses efficaces chez l’humain
kes que la toxicocinétique ?
Considération :
–>Animale
- Sur les mm groupes animaux (gros animaux)
- sur un groupe satellite (petits animaux)
mâles et femelles
–> Variabilités inter-espèces
- liaison aux prots plasmatique
- distribution ds les tissus, tissus cible
- liaison à la cible thérapeutique (binding)
- profil métabolique
–>Route d’admin
- expo (Dose totale) doit être égale ou sup à celle des études cliniques
- route et régime d’exposition = les meme que les études cliniques
expliquer la relation dose-réponse
- corrélation entre expo et effet toxicologique
- sujets : dose-réponse graduelle
plus la dose aug, plus les effets sont marqués - popu : dose-réponse quantale
quantale = présent ou abscent (tout ou rien)
plus la dose aug, plus le nbre de sujet présentant l’effet en qst est grand
comment fait-on pour choisir l’espèce
considérations :
- présence de la cible
- ADME
- sensibility/pertinence biologique au Rx
- biologie, physiologie animale
- dispo des bases de données hustoriques
- prérequis réglementaires
- considération économqiues
- échéancier et autre considération pratique : dispo, voie admin, qnt de produit dispo
Définir la réversibilité
- démontration de la réversibilité d’un effet toxique = critique ds un prog de toxicologie
- important pr guider l’investigateur sur la possibilité de renverser les effets tox ou non en arrêtant le tx
- représente un facteur clé ds l’évaluation des risques/bénéfices aux Pte; une toxicité irréversible = considérée comme un risque accru par les autorités réglementaires
quels sont les méthodes bio-analytiques ?
dvlppement des méthodes bioanalytiques ds :
- plasma
- sérum/sang entier
- tissus cibles
