Pharmacologie Générale Flashcards
Décrit la Kallicrétine
elle réagit avk une molé plamatique inactive (Kininogène) pr générer une petite molé bioactive (Kallidine, 1948)
Cmt se fait l’identification des 2 types de récept des kinines
selon les 2 critères de Schild
1er critère :
- Ordre de puissace des agonistes
- aorte : des Arg^9BK»_space; BK (B1)
- veine jugulaire : B:»_space;> desArg^9BK (B2)
2ème critère:
- Affinité des antagonistes
B1 - Aorte : [Leu^8]desArg^9BK : 50 nM
B2 - Veine jugulaire : [Leu^8]desArg^9BK : > 10, 000 nM
qq abréviations à savoir
p.6
il y a 2 sys Kallicréine - Kinine. Que sont-ils. Faites le schéma
- tissulaire : processus de réparation fdu mm gène, mais éépissage alternatif
- plasmatique : coagulation
p.7
quel est l’hypothèse actuelle pour l’assemblage et l’activation du système kallikréine/kinine plasmatique.
PK lié à HK se fixe à un complexe récepteur multiprotéique constitué de CK1, uPAR et gC1qR. Une fois assemblé sur ce récepteur membranaire, PK est activé en kallikréine par l’expression membranaire de la prolylcarboxypeptidase. La kallikréine formée autodigère son récepteur HK pour libérer la bradykinine, qui stimule la formation de tPA, NO et prostacycline. La kallikréine formée peut également activer le facteur XII et l’activateur du plasminogène urokinase monocaténaire (ScuPA). Le facteur XII activé induit une activation supplémentaire du prékallikréine, créant ainsi une boucle de rétroaction positive.
faite le schéma des voies impliquées dans la libération de bradykinine stimulée par AT2R dans les cellules endothéliales
p.9
Expliquer le métabolisme de la BK
formule : Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
BK => 1/2vie < 30 sec (homme)
Métabolisme à plus de 90% après 1 seul passage pulmonaire (ECA)
Varie en fonction :
- lieu (organe, C)
- de la condition qui prévaut au site (ex. inflammation)
quels sont les enz impliqués ds la dégrad de la Kallidine (Lys-BK)
- aminopeptidase N
- néprilysine
p.11 pour la structure des 2 molécules
quels sont les enz impliqués ds la dégrad de la Kinines
- aminopeptidase M (ou N)
- aminopeptidas P (AmP)
- endopeptidase neutre 24.11 (EPN 24.11) (CD 10)
- Enz de convertion de l’angiotensine 1 (ECA) (CD 143)
- Carboxypeptidase N (CPN)
- Carboxypeptidase M (CPM)
dans quels organes la Bradylinine se divise ?
p.13
quels sont les actions physologiques et les actions bénéfiques
Les kinines agissent à travers les récepteurs B1R et B2R, qui exercent les mêmes actions physiologiques et pathologiques. Les actions physiologiques se déroulent sur les organes cibles, tels que le cœur, les reins et l’endothélium. Les effets bénéfiques des deux récepteurs sont médiés par plusieurs autacoïdes tissulaires (PGI2, EDHF, NO), qui activent différents messagers secondaires (AMPc, potassium, GMPc). Deux voies (hématologique et métabolique), indiquées par les astérisques, sont médiées uniquement par le B2R. Les deux récepteurs sont impliqués dans les pathologies ; généralement, les effets aigus du B2R sont soutenus par le B1R.
p.14 pour le shéma
quels sont les 2 types de récept pour les kININES
B2
Affinité :
- LysBK»_space; LysdesArrg^9BK
- BK»_space; desArrg^9BK
Antagoniste sélectif :
- HOE 140, FR 173657
Struct :
-7 DTMs
- 364 aa
- 42 kDa
Mx de transduction :
- aug Ca2+ / IP3 (Gq)
- dim Adénylyl cyclase (Gi)
- aug prostaglandine (PLA_2)
- MAP kinases
B1
Affinité :
- LysdesArrg^9BK»_space; LysBK
- desArrg^9BK»_space;BK
Antagoniste sélectif :
- R-892, B 9858
Struct :
-7 DTMs
- 353 aa
- 38 kDa
Mx de transduction :
- aug Ca2+ / IP3 (Gq)
- dim Adénylyl cyclase (Gi)
- aug prostaglandine (PLA_2)
- MAP kinases
fonction des 2 :
contraction du muscle lisse (veine, intestin)
vasodilatation (artérioles)
oedème (capillaires)
douleur (neurones sensitifs)
prolifération cellulaire (C cancéreuses)
quels sont les caractéristiques des récept B1 et B2 des Kinines
B1 :
- inductibles (rôle en biologie normale)
par diff cytokines : LPS, IL-1beta, IL-8, etc)
- Non : internalisation/désensibilisation
- action lente ou rapide soutenue
- effets chroniques
Rôle fonctionnel :
“ good “ : mainteninr l’effet vasoprotecteur du récept B2
“bad” : prolonger la Rx inflammatoire (tissu)
B2 :
- constitutif
- Oui : internalisation/désensibilisation
- action rapide transitoire
- effets aigus
Rôle fonctionnel :
“ good “ : vasprotecteur
“bad” : initie la Rx inflammatoire
donner un exemple d’usage thérapeutiques potentiel des agonistes du récept B2
RMP-6 –> agent perméabilisant : cancer du cerveau
donner un exemple d’usage thérapeutiques potentiel des agonistes du récept B1
Sar-Lys[Hyp^3, Igl, Dphe^8]desArg^9BK –> Agent perméabilisant : cancer du cerveau
donner un exemple d’usage thérapeutiques potentiel des antagonistes du récept B2
HOE 140 –> analogésique et anti-inflammatoire : angioedème héréditaire
donner un exemple d’usage thérapeutiques potentiel des antagonistes du récept B1
R954 –> analogésique et anti-inflammatoire : diabète, osteoarthrite
faite un schéma de la biosynthèse et dégrad de l’angiotensine-2
p.26
expliquer les voies de signalisation Ang II/AT1R conduisant à la contraction des cellules musculaires lisses vasculaires.
faite un schéma explicatif
Deux voies de signalisation indépendantes impliquées dans la contraction médiée par l’AT1R sont représentées. La première implique Gq et conduit finalement à l’activation de la MLCK et à la contraction basée sur l’acto-myosine, tandis que la seconde voie passe par G12/13 et l’activation de la kinase RhoK, conduisant finalement à l’inhibition de la phosphatase MLCP et à la phosphorylation directe de la MLC par RhoK. MLC, chaîne légère de myosine; MLCK, kinase de la chaîne légère de myosine; MLCP, phosphatase de la chaîne légère de myosine; Ca2+/CaM, Ca2+-calmoduline; RhoK, Rho-Kinase.
schéma p.28
quels sont les 2 types de récept pour l’angiotensine-2
- AT_1
Affinité :
- AngII > AngIII»_space; Angl, Ang1-7
Antagoniste sélectif :
- Losartan, Valsartan
- Ibesartan, Candesartan
Struct :
-7 DTMs
- 359 aa
- 40-42 kDa
Mx de transduction :
- aug Ca2+ / IP3 (Gq)
- dim Adénylyl cyclase (Gi)
- aug prostaglandine (PLA_2)
- MAP kinases
fonction:
- vasoconstriction
- prolifération
- lib d’aldostérone et ADH
- stimulation sympathique centrale et périphérique
- AT_2
Affinité :
- AngII=AngIII>Ang1-7>AngI
Antagoniste sélectif :
- PD123177, PD123319
Struct :
-7 DTMs
- 363 aa
- 40-42 kDa
Mx de transduction :
- NO/GMPc, kindness
- phosphates
fonction:
- antiprolifération
- pro-apoptose
- vasodilatation
quels sont les caractéristiquesdes composantes du sys Rénine - Angiotensine
Angiotensinogène :
- glycoprotéine 50-100 kDa
- 1 fonction ; produire Ang II
- Synthèse : foie
- sécrétion constitutive : []plasmatique = 1-3 uM
- synthèse régulée à la hausse par glucocortocoides et œstrogènes
Rénine :
- protéase à acide aspartique ~ 40 kDa
- synthèse: rein = C juxtaglomérulaire
- synthèse régulée à la hausse par : 1. dim [NaCl], dim pression art.moy, diverse Rx
faite le schéma de l’interrelation rénine-angiotensine,bradykinine
(effet des inh de l’ECA (kininase II))
EXAMEN
p.33
kes que ACE-i
= un inhibiteur
quels sont les effets des inh de l’ECA
- dim Pression artérielle moyenne, systolique et diastolique chez sujets normo- et hypertendus
- dim Résistance périphérique totale (vasodilatation)
- dim Sécrétion d’aldostérone = aug Excrétion sodée
- dim Hypertrophie cardiaque = mécanisme ??? (Ang II, BK)
(Étude HOPE)
En prophylaxie = Réduit significativement l’incidence des infarctus du myocarde (20 %) et décès (25%) chez personnes à risque. Réduit également le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral (31%)
