Toxicité Moléculaire Flashcards
Comment gère-t-on le risque selon le stade de développement?
- Au départ, on cherche à identifier et éliminer le risque. On veut maximiser la sensibilité afin de minimiser les faux négatif
- Ensuite, on veut évaluer le risque. À cette étape, on cherche à maximiser la spécificité, on veut minimiser les faux positif
- Finalement on va chercher à gérer et encadrer le risque afin de pouvoir maximiser le pouvoir prédictif
Quels sont les indices qui nous permettent de reconnaître une toxicité via la cible primaire?
➢ Effet indésirable obtenu avec des molécules structurellement différentes mais de la même classe
thérapeutique
➢ Corrélation entre ordre de puissance pour effet thérapeutique et ordre de puissance pour effet indésirable
➢ Effet indésirable absent chez animal knock-out dépourvu de la cible primaire
Quels sont les indices nous permettant de savoir que la toxicité est du à la cible secondaire?
➢ Effet indésirable obtenu aussi avec analogue structurel inactif sur la cible primaire (thérapeutique)
➢ Pas de corrélation entre ordre de puissance pour effet thérapeutique et ordre de puissance pour effet indésirable
➢ Effet indésirable présent chez animal dépourvu de la cible primaire
Quels sont les caractéristiques des effets indésirables causée via les toxicophores?
- Mécanisme d’action indépendant d’une cible particulière
- Effets variables
- Peuvent être proportionnels à l’exposition ou non proportionnels
Qu’est-ce qui cause la phospholipidose?
Les cations amphiphatique
Quelles sont les conséquence de l’accumulation de la phospholipides qui forment des corps lamellaire?
Dysfonctionnement cellulaire, apoptose, fibrose et inflammation
Quels sont les types de génotoxicité visant directement l’ADN?
- Génotoxique : lésion primaires de l’ADN
- Mutagènes : mutations géniques
- Clastrogènes : mutations chormosomiques qualitative, cassure double brin
- Aneugènes : mutations chromosomiques quantitatives, altération protéiques
Quels sont les avantages du test AMES?
➢ Bon test de 1ère ligne qui détecte les agents mutagènes, potentiellement cancérigènes.
➢ Simplicité d’exécution, coût modique, rapide (48h),
➢ Haute sensibilité (peu de faux négatifs)
Quelles sont les limites du test AMES?
➢ Cellules prokaryotes
➢ Faible spécificité (pas mal de faux positifs)
Qu’est-ce que le test de mutation du gène Tk chez le lymphome L5178Y?
➢ Les cellules de lymphome de souris L5178Y possèdent une seule copie du gène de la thymidine kinase (tk)
➢ La tk représentente une des voies de synthèse de thymidine monophosphate, un précurseur clé dans la réplicationde l’ADN.
➢ L’analogue trifluoro-thymidine (TFT) est reconnu par la tk. La TFT empêche l’appariement des brins d’ADN -> arrêt
de la réplication, mort cellulaire.
➢ Une mutation inactivante du gène de la tk (conversion tk-/+ en tk-/-) permettrait aux L5178Y de croitre en présence
de TFT.
Qu’est-ce qui est mesurer dans le Test de mutation du gène tk chez le lymphome L5178Y de souris?
Le nombre de cellules
Qu’est-ce qui est mesuré dans test in vitro d’abbération chromosomique en métaphase?
Le % de cellules avec bris de chromosomes
Qu’est-ce qui est mesuré dans le test des micronoyaux in vitro?
LE % de cellules avec micronoyaux
Qu’est-ce qui est mesuré dans le test des micronoyaux in vivo?
Le % de leucocytes ou érythrocytes positifs
Quels sont les mécanises génotoxiques directs?
mutagènes, clastogènes, stress oxydant chronique, méthylation ADN causant des modifications épigénétiques (gènes supresseurs ou activateurs de tumeurs)
Quels sont les mécanismes génotoxiques indirects?
Inflammation chronique, troubles endocriniens, immunosuppression, acétylation des histones causant des modifications épigénétiques, stress oxydant chronique.
Quels sont les 3 étape des réaction radicalaire? Comment en terminer une?
- initiation
- Propagation
- Terminaison : capture/inactivation par scavenger (gluthation, vitamine C/E) ou rencontre de 2 radicals
Quels sont les 3 étape des réaction radicalaire? Comment en terminer une?
- initiation
- Propagation
- Terminaison : capture/inactivation par scavenger (gluthation, vitamine C/E) ou rencontre de 2 radicals
Parmis les scavengers, lesquels sont des réactifs à hydrophiles/hydrophobe?
- Hydrophiles : thiols, vitamine C
- Hydrophobe : bilirubine, vitamine E
Quels molécules jouent un role important comme senseur de l’équilibre redox?
Les groupements thiols
Quel est le role de KEAP1 dans son état réduit?
Dans son état réduit, la protéine KEAP1 maintient le facteur
de transcription NRF2 dans le cytoplasme et favorise sa
courte demi-vie par la voie de dégradation par ubiquitination.
Quels sont les conséquences de l’oxydation de KEAP1?
L’oxydation de KEAP1 par une molécule électrophile libère NRF2 qui peut migrer au noyau, interagir avec la protéine
small Maf et se lier à la séquence « antioxidant response / electrophile response element (ARE/EpRE) » pour augmenter l’expression des enzymes de métabolisme de Phase II (conjugation de métabolites) et autres gènes d’adaptation au stress oxydant.
Quels sont les signes fonctionnelles ou histologiques du stress oxydant?
- Inflammation
- Fibrose
- Apoptose
- Défaillance organique
Qu’est-ce qu’un électrophile?
atome, ion ou molécule déficient en électron, possédant une affinité pour les paires d’électrons et susceptible de former un lien avec une base ou un nucléophile
