Les Études Non Cliniques Flashcards
Qu’est-ce que la loi?
énoncés de référence ultimes décrivant les grands principes, le mandat des institutions. Juridiquement contraignantes
Qu’est-ce qu’un règlement?
Mode d’application de la loi, rédigées par des fonctionnaires. Généralement contraignants, mais sujets à interprétations. Standardisation des processus via les bonne pratiques
Qu’est-ce que les lignes directrices?
Énoncés d’orientation reflétant la pensée de l’agence réglementaire. Recommandations de stratégie pour planification et conduite des études. Pas juridiquement contraignant; cadre de référence (mais pas un check list non plus). FDA
Comment qualifie-t-on les design d’études?
Prospectif
Quelles sont les caractéristiques des archives des bonnes pratiques de laboratoire?
Tracabilité (historique de développement dans les moindres développement) et imputabilité (aucune données ne peut être anonyme)
Quels sont les 3 types de bonne pratiques?
- GLP : good laboratory practice
- GCP : good clinical practice
- GMP : Good manufacturing practice
Avant la études non cliniques, qu’est-ce qu’on doit connaître?
- On doit commencer avec la fin en tête
- On doit connaître le plan de développement clinique : l’indication, la population cible, le schéma pomologique, la dose maximale et les plans de phase 1 2 3
Qu’est-ce que la monographie de produit?
Document scientifique factuel sur un médicament qui, sans avoir recours à des documents promotionnels,
décrit les propriétés, les allégations, les indications et le mode d’emploi propres au médicament. Comprend également les effets indésirables, les interactions
médicamenteuses, les symptômes et le traitement du surdosage, la posologie et le mode d’administration, les conditions d’entreposage, la pharmacologie et la toxicologie
Quels sont les éléments importants pour le design d’étude?
La pharmacodynamique et la pharmacocinétique
Quels sont les caractéristiques des composés à l’étude dans un désign d’études?
- bien caractérisé, certificat d’analyse, quantité suffisante, comparaison des résultats d’analyses si multiple lot produit
- MEsure des niveaux d’impuretés
- Pas trop propre mais pas loin du grade final prévu
Quels sont les caractéristiques des formulations dans des design d’études?
❖ Le véhicule / formulation doit être biologiquement compatible
❖ Éviter autant que possible l’utilisation de nouveaux excipients ou autres composantes qui ne sont pas
caractérisées du point de vue TOX.
❖ Les méthodes d’analyse du composé doivent être validées GLP pour mesurer le composé
❖ Durant l’étude, la concentration et l’homogénéité de la formulation doivent être monitorées (GLP)
Quel est le pouvoir productif des études animales pour la tox humaine?
- Au mieux de 70%
- Proportionnel à la durée de l’étude
La prédictivité des tox humaines détectées chez l’animal varie selon quoi?
➢ Selon les systèmes : gastrointestinal ~ hématopoïétique ~ cardiovasculaire > autres
➢ Selon l’espèce : chien > rat > primate > souris
Quels sont les critères de sélection des modèles animaux?
- Profil PD comparable à ce qui est attendu chez l’humain
- Profil PK comparable à ce qui est attendu chez l’humain
- Autant que possible on cherche à réduire, raffiner ou remplacer l’usage d’animaux
- Animaux des deux sexes doivent être testés
Combien de rongeur avons nous besoin pour les études non-cliniques?
➢ Habituellement 10/sexe/groupe pour études tox définitives (14 jrs et plus) pour IND ou NDA
➢ Groupes plus resteints pour études non GLP (range finding et aiguë)
➢ Deux cohortes additionnelles de 5 animaux/sexe pour les groupes TÉMOINS et DOSE MAX
Combien de non-rongeurs avons nous besoin pour les études non cliniques?
➢ 4/sexe/groupe pour études chroniques
➢ 2/sexe/groupe pour récupération
Quelles sont les caractéristiques des études non GLP en administration aigu?
- Études exploratoires
- Administration unique
- Période d’observation pouvant aller jusqu’à 14 jours
- Pas obligatoire pour le dossier IND
Quelles sont les caractéristiques des études non GLP avec administration de doses répétées?
- Études exploratoires
- Pas de design universel
- Études d’escalation de dose
Quelles sont les différentes doses qu’on peut observer sur une courbe dose réponses ?
- NOAEL : Dose sans effet toxiques. Calcul de la première de chez l’humain
- MTD : dose maximale toléré. Perte de poids inférieur à 10% et aucun signe de morbidité
- NOEL : aucun effet pharmacologique ou toxicologique chez l’animal in vivo
- MABEL : aucun effet biologique quel q’il soit, in vivo ou in vitro
Quelles études non cliniques GLP sont nécessaire avant la phase 1 pour le dossier réglementaire?
➢ Génotoxicité in vitro
➢ Toxicité à doses répétées avec évaluation toxicocinétique (TK) x 2 à 4 sem
➢ Innocuité pharmacologique (safety pharmacology) sur systèmes vitaux
Quelles études non cliniques GLP sont nécessaire avant la phase 2 pour le dossier réglementaire?
➢ Données PK et PD complétées
➢ Toxicité à doses répétées prolongée avec histopathologie
➢ Tolérance locale (gastro-intestinale, cutanée, etc.)
➢ Innocuité pharmacologique (systèmes gastro-intestinal et rénal)
➢ Génotoxicité in vivo
➢ TK: distribution / accumulation tissulaire : bilan des flux de masse (mass balance studies); peuvent chevaucher les études de phase II
➢ Carcinogénicité (si risque possible)
Quelles études non cliniques GLP sont nécessaire avant la phase 3 pour le dossier réglementaire?
Étude de toxicité reproductive et développementale
Quelles sont les études requise pour évaluer la toxicité développementale et la reproduction?
• Fertilité des femelles et mâles (rongeur seulement)
• Développement embryo-foetal (rongeur et non rongeur)
• Développement péri- et post-natal (rongeur seulement)
Quelles sont les qualités d’un bon candidats thérapeutique?
1- Pharmacodynamique : bonne compréhension de la relation structure-activité sur la cible et preuve de mécanisme
2- Pharmacocinétique : propriétés physico-chimique permettant une bonne biodisponibilité in vivo
3- Aspect toxicologiques : effets indésirables potentiellement chez l’humain sont prévisibles, gérables et adapté au contexte thérapeutique
- Relation PK/PD et TK/TOX bien caractérisé
