TOPICS / SPM SAMLET Flashcards
Hva er fordelene, begrensningene og kinetikken bak en 1.kompartmentmodell
Fordeler:
Enkelhet: Denne modellen antar at kroppen er ett enkelt, homogent kompartment hvor legemidlet distribueres jevnt. Dette gjør beregninger og tolkninger mer rettfram.
Passende for mange legemidler: Mange legemidler distribuerer seg relativt jevnt i kroppen, så denne modellen gir en tilstrekkelig beskrivelse.
Begrensninger:
For enkel for enkelte legemidler: Noen legemidler distribuerer seg ikke jevnt, eller de kan først lagre seg i et bestemt vev før de redistribueres. Denne modellen fanger ikke opp slike komplekse distribusjonsmønstre.
Kinetikk:
Beskrives ofte med førsteordens kinetikk for både distribusjon og eliminasjon.
Konsentrasjonen av legemidlet avtar eksponentielt over tid.
Hva er fordelene, begrensningene og kinetikken bak en 2.kompartmentmodell
Fordeler:
Mer nøyaktig for mange legemidler: Noen legemidler distribuerer seg først raskt i blod og vev med god blodforsyning (sentral kompartment) før de sakte distribueres til andre vev (perifer kompartment). Denne modellen fanger opp denne tidsforsinkelsen.
Gir mulighet for å beskrive redistribusjon: Dette er spesielt relevant for legemidler som kan lagres i et vev og deretter frigjøres tilbake til blodet over tid.
Begrensninger:
Mer komplisert: Kinetikken er vanskeligere å beskrive og krever flere parametere.
Kinetikk:
Har ofte en initial fase hvor konsentrasjonen reduseres raskt (distribusjonsfase) etterfulgt av en tregere fase (eliminasjonsfase).
Dette gir en “bi-eksponentiell” kurve på en log-konsentrasjon vs. tid graf, hvor det er to distinkte eksponentielle faser.
Hva er pre-programmert rate i sammenheng med controlled release drug delivery?
Pre-programmert rate i sammenheng med controlled release drug delivery system, snakker vi om systemer som er designet på forhånd for å gi en spesifikk frigjøringsprofil. Den er programmert til noe spesifikt.
Systemet er utformet så det gir en bestemt frigjøringshastighet basert på legemidlets fysiske og kjemiske.
Man bruker spesifikke polymerer for å kontrollere hvordan legemidlet frigjøres fra systemet.
Fordel: unngå toksisitet, forlenge terapautisk effekt, redusere doseringsfrekvens.
Hva er Activation-modulated i sammenheng med controlled release drug delivery?
Activation-modulated refererer til systemer der frigjøring av LM styrkes av en ekstern stimulans. Isteden for en konstant eller forutsigbar frigjøring, vil legemidlet frigjøres når systemet trigges.
Stimuleringen kan være: varme, lys, pH, ultralyd
mekanisk stimulering: termisk aktivert frigjøring, LM er innkapslet i polymer som smelter ved en viss temperatur f.eks.
Fordeler: det gir målrettet terapi på hvor LM frigjøres spesifikt, ønskede steder og tidspunkter. Kan redusere bivirkninger ved å målrette eksponeringen.
Eks til kreft tumorbehandling. LM kan innkapsles i nanopartikler som akkumuleres i tumorvev.
Eller insulinpumper: bruker en elektrokjemisk mekanisme for å levere insulin ved behov, basert på blodsukkeret til pasient.
Hva er Feedback-regulated i sammenheng med controlled release drug delivery?
Feedback-regulated refererer til systemer der frigjøringen av LM justeres basert på en bestemt tilbakemelding eller fysiologisk respons. Systemet har en sensor som kan lese den fysiologiske responsen. Systemet kan da øke eller redusere frigjøringen av legemidlet ahvengig av responsen den for og for behovet.
Glukosesensorer med insulinfrigjøring: et slikt system kan overvåke blodsukkernivå kontinuerlig f.eks. Når glukose stiger vil systemet frigjøre insulin automatisk.
Reduserte bivirkninger her da den frigjør etter kroppens behov.
Terapautisk kons opprettholdes.
Hva er site targettingi sammenheng med controlled release drug delivery?
Site targeting referer til det å levere LM direkte til etspesifikt sted eller vev i kroppen. Målet er å øke terapautisk effekt ved å konsentrere LM der det trengs og minimere sytemisk eksponering og bivirkninger.
Avhengig av sykdom, men kan f.eks konsentrere lm i vev som svulvstvev, eller spesifikke områder i kropp.
Strategi for targeting:
Fysiske metoder: ultralyd, magnetisk felt for å rette LM partikler til et sted.
LM partikler modifiseres for å binde spesifikke reseptorer eller målsteder.
Bærersystem, ved å bruke liposomer, nanopartikler for å rette dem et spesifikt sted.
Fordel økt effektivitet, levere LM direkte til målsted. Høy kons kan oppnås. God terapau.effekt. EKS: Tumorbehandling: nanopartikler kan modifiseres for å gjenkjenne og binde seg til spesifikke reseptorer som uttrykkes på overflaten av kreftceller, eller muliggjøre målrettet levering av cellegift.
Hvordan vil fettrik mat påvirke farmakokinetikken til et lipofilt legemiddel?
Måten fettrik mat påvirker farmakokinetikken til et lipofilt legemiddel:
Økt oppselighet: Lipofile legemidler oppløses bedre i fett, og dermed fettrikt måltid. Det øker oppløseligheten til legemiddelet i mage-tarmkanalen, og bedrer absorpsjonen da det kun er løste legemidler som kan penetrere membranen.
Økt absorpsjon: Lipofilt legemiddel kan absorberes mer effektivt når det tas med fettrikt mat. Fettrik mat forsinker magetømming og forlenger eksponering av LM i tarm, som gir lenger tid for absorpsjon.
Økt biotilgjengelighet: som resultat av økt løselighet og økt absorpsjon Mer LM når systemisk sirkulasjon.
Fettrikt måltid kan også påvirke LM kons i kropp. Abs kan bli forlenget eller forsinket, kan påvirke Cmaks og Tmaks.
Magetømmingen er forsinket etter et rikt måltid. Forklar.
Et rikt og stort måltid vil gjøre at mage-tarmkanlen bruker lenger tid på å fordøye maten, og det tar tid å bryte ned. Dette kan da føre til forsinket tømming av magen, som vil si at legemidler f.eks vil holdes igjen lenger i magen uten å gå videre til tarmen for absorpsjon.
Et rikt måltid vil stimulere frigjøring av gallesyrer for å hjelpe fordøyelsen av fettrik mat. Frigjøring av gallesyrer kan bidra til å øke hepatisk (leverens) blodgjennomstrømning for å produsere mer galle. Når hepatisk flow er økt vil det gjøre at man får raskere flow gjennom leveren og dermed mindre som metaboliseres siden enzymene ikke får tatt alt.
Økt magesyreproduksjon kan gjøre at LM som er svake baser, får økt oppløselighet i surt miljø, så da vil de legemidlene absorberes bedre.
Men økt magesyre er dårlig for legemidler som er sensitive for surt miljø
Pga forsinket magetømming er man utsatt for interaksjon mellom LM og mat dersom LM tas etter et stort måltid(når den egt ikke skal tas med mat).
økt mat → økt hepatisk flow → mindre metaboliseres i lever → mer plasmakons av LM.
Legemidlet bør tas under fastende forhold. Hva betyr det? Sett tidsrammen.
Det betyr at man burde ta legemidlet når magen er tom, normalt 1-2 timer før mat eller 3-4 timer etter mat. Dette er fordi:
Bedre absorpsjon av enkelte LM. Mat forsinker/reduserer LM absorpsjon fra tarmen, så for rask effekt burde man ta den på tom mage for raskere absorpsjon, kortere magetømming tid, og raskere effekt.
Redusert fare for interaksjon med mat. Eks kalsium i mat kan binde legemidler og gjøre dem inaktive.
LM på tom mage gir forutsigbare nivå av LM i blod. Viktig ved smale terapeutiske vindu hvor små endringer i kons påvirker terapautisk effekt.
Likevel kan det å ta LM på fastende mage føre til kvalme, sure oppstøt, irritasjon, og da anbefales det å ta LM med litt mat.
Sammenlign renal eliminasjon av legemidler hos eldre og yngre pasienter?
Eldre vil ha dårligere nyrefunksjon jo eldre de blir. Dermed vil mer konsentrasjon av legemidlet bli igjen i kroppen, spesielt hvis legemidlet er avhengig av renal eliminasjon. Dette vil gi lenger halveringstid og dermed må vi gi mindre doser. Aldring kan også føre til redusert aktiv transport av legemidler fra blod til nyretubuli, og gir dermed redusert aktivitet i sekretjonssystemene, som reduserer utskillelse av noen LM. Dette gir økt plasmakons og lenger halveringstid hos eldre.
Eldre får lavere blodvolum(grunnet hjertet produserer mindre blod per min, hjertetspumpekraft er redusert). Dette kan redusere blodstrømmen og derme redusere levering av legemidler til nyre,
Kan også komme av at de har sykdommer som kan føre til nyresvikt.
Yngre derimot har høy renal eliminasjon og fjerner ofte legemidler raskt fra kroppen. De vil altså kreve høyere doser i forhold til eldre som blir mer sensitive.
Sammenlign hepatisk eliminasjon hos kvinner og mannlige pasienter?
Vi kan ha kjønnsrelaterte forskjeller i enzymaktivitet: Noen metaboliserende enzymer er raskere hos kvinner enn hos menn, mens andre går langsommere hos kvinner som for oksazepram. Kvinner før overgangsalder kan f.eks fjerne substrater som teofylling raskere enn menn, altså hormonelle faktorer.
Hepatisk eliminasjon avhenger av blodstrømmen/enzymaktivitet i lever. Høy blodstrøm til lever vil frakte mer legemiddel til lever for eliminering. Spørs vel om det er høy E?
Noe av det som påvirker den hepatiske eliminasjonen er lever størrelsen. Generelt har menn en tendens til å ha større lever enn kvinner. Større lever kan gi større enzymatisk aktivitet som gjør at menn har høyere hepatisk eliminasjon enn kvinner.
Hvordan avgjøre legemiddel dosering for en 11 måneder gammel gutt?
Tidlig i livet er det raske endringer i fysiologien fra spedbarn til barn spesielt. Så barn har ofte høy blodgjennomstrømning, høy metabolsk CL og CLr, og det gir kortere halveringstid, så mye skilles ut fort. Dosen deres vurderes ofte per kg, så derfor må deres per kg LM ofte være litt høyere enn for voksne.
Må ofte starte med en liten dose og deretter øke og monitorere godt. Pediatri pasienter har ofte store variasjoner og må ha individualisert doseringsregime.
Beregn dosen: Beregn riktig dose basert på barnets vekt og de anbefalte doseringsretningslinjene. Formelen som vanligvis brukes er:
Dose (mg) = Vekt (kg) x Dose per kg
For eksempel, hvis den anbefalte dosen er 10 mg/kg, og barnet veier 8 kg, vil dosen være:
Dose = 8 kg x 10 mg/kg = 80 mg
Sammenlign legemiddelmetabolisme hos unge og eldre pasienter?
absorpsjon:
Unge: Generelt raskere og mer effektiv gastrointestinal absorpsjon.
Eldre: Reduksjon i magesyreproduksjon og sakte tømming av magen kan påvirke absorpsjonen av noen medisiner.
- eldres enzymaktivitet i første passasje metabolisme reduseres
- yngre absorberer virkestoffet bedre fra tarmen
Distribusjon:
Unge: Mindre kroppsfett og høyere vanninnhold.
Eldre: Økt kroppsfett og redusert vanninnhold kan påvirke distribusjonen av legemidler. Dette betyr at fettløselige legemidler kan lagres i kroppsfett, noe som kan forlenge effekten, mens vannløselige legemidler kan ha kortere varighet av virkning.
- Redusert pumpe funksjon på hjertet og redusert blodvolum, så treigere distribusjon
Metabolisme:
Unge: Leverens funksjon og enzymatisk aktivitet er generelt på sitt høyeste.
Eldre: Redusert levermasse, blodstrøm og enzymatisk aktivitet kan føre til redusert metabolisme av legemidler. Dette kan øke konsentrasjonen av legemidler i blodet og øke risikoen for bivirkninger.
Utskillelse:
Unge: Nyrefunksjonen er generelt optimal, noe som gir effektiv utskillelse av legemidler.
Eldre: Redusert nyrefunksjon er vanlig med aldring, noe som kan redusere evnen til å skille ut visse legemidler. Dette kan kreve dosereduksjon for legemidler som primært utskilles via nyrene.
Ofte skal eldre ha mindre dose/lavere styrke da legemidlet oppholder seg mye lenger i kroppen hos eldre.
Kommenter på ulikheter i distribusjonsvolum for lipofile legemidler mellom kjønn.
Forskjeller i kroppsvekt og kroppssammensetning påvirker distribusjonsvolumet.
Noe som kan bidra til forskjeller i distribusjonsvolum (Vd) for lipofile legemidler mellom kjønn kan komme pga kroppsfett %. Lipofile legemidler fordeler seg i fettvev. Dersom kvinner har høyere fettprosent sammenlignet med menn, med lik(tilsvarende) kroppsvekt, så kan lipofile legemidler ha en større Vd hos kvinner pga deres større fettmasse.
Dersom fat to lean ratioen øker, så vil det resultere i ulikt volum av distribusjonen. Før antok man at menn har mindre fett ift mager vekt, men det er ikke standard lenger og er veldig individuelt. Muskelmasse har lavere kapasitet for LM distribusjon, så dersom man har lite fett ift mager vil det være mindre distribusjonsvolum, enn en som har høyere fett%.
Proteinbinding påvirker også siden lipofile legemidler ofte binder seg til protein i blodet først, som albumin.
What is the origin of biologicals?
Biologicals er drugs som enten isolert fra organismer eller et resultat av en biologisk prosess, og er ikke kjemisk syntetisert. Insulin er den første som ble isolert fra bukspyttkjertelen av dyr først for behandling av diabetes. Deretter kom f.eks monoklonale antistoffer, som er spesifikke proteiner som kan gjenkjenne og binde seg til bestemte molekyler som ofte er assosiert med sykdomstilstander.
Første produktet var insulin relaterte, og mer og mer protein og peptider.
Utfordringer relatert til biologicals?
Meste av dem på markedet nå er designet for parenteral administrering.
Begrensninger når det gjelder produksjonen.
Den viskøse formen man trenger for å få den konsentrasjonen man ønsker kan ikke bli injisert og man må også ta i betraktning pH og osmolalitet. Feil osmolalitet kan gi skadelige effekter på celler eller vev.
Har kommet nyere teknologi som gjør at man kan bruke proteinbærere men da brukes det diffusjonsmekanismer og da må partiklene være i mikrorange og da trenger man større nåler for administrering.
Har høy molekylvekt så får man en høy viskositet som kan gi blodpropp
Om formulering blir viskøs så kan man fortynne, men da blir det høyere volum og det kan man heller ikke ha.
Principles of recombinant DNA technology
Rekombinant DNA er teknologi er utviklet for å tilsette menneskelig gen inn i genetisk materiale til en vanlig bakterie eller celler av annen opprinnelse. Denne rekombinante mikroorganismen kan nå produsere protein kode av det menneskelige genet.
Rekombinant DNA-teknologi er en metode som innvolverer klipping og liming av DNA-molekyler fra ulike kilder for å produsere nye kombinasjoner av gener.
DNA isoleres fra en kilde som kan være fra en celle.
Enzymer klipper ut et spesifikt gen eller DNA-fragment fra isolert DNA-materiale.
DNA fragmentene settes inn og blir limt ved hjelp av enzymet DNA-ligase.
Dette kan produsere nye genetiske kombinasjoner som biologicals.
Example of one marketed biological
En av de markedsførte biologiske legemidlene er humant insulin.
Bioequivalence of biosimilars
Biosimilars refererer til biologiske legemidler som er svært lik, men ikke identiske med et annet allerede godkjent biologisk legemiddel. I motsetning til generiske legemidler, som er kjemisk identiske med deres referanseprodukt, er biosimilars laget av levende celler, som gjør det umulig å reprodusere nøyaktig. Formålet med biosimilars er å tilby kostnadseffektive alternativer til eksisterende biologiske legemidler.
Bioekvivalens refererer til at to legemidler gis samme medisinske effekt, selv om har ulike produsenter. Begge to legemidlene altså det originale og den generiske vil altså ha tilsvarende biotilgjengelighet og samme terapautiske effekt når de administreres i samme mengde under lignende forhold. Legemidlene skal altså oppføre seg likt i kroppen.
Målet med å presentere den som er bioekvivalent er så pasienter forventer smame terapautisk utfall.
Definer typer av metabolismer som skjer etter en drug administrering.
For mange LM skjer metabolismen i tarmveggen under opptak, men først og fremst i leveren. Initial dosen som forekommer i the portal vein, er den fraksjonen som absorberes. Fraksjonen som når blod sirkulasjonen etter første-passasje gjennom leverer biotilgjengeligheten til LM.
I leveren foregår to hovedfaser som er fase 1 og 2 metabolisme.
Sammenlign fase 1 og 2 metabolisme:
Fase 1 metabolisme avdekker en funksjonell gruppe i legemidlet eller introduserer en funksjonell gr i LM. Dette forbereder LM for fase 2.
Hovedreaksjoner i FASE 1:
Oksidasjon: Den vanligste fase 1 reaksjonen skjer gjennom enzymer fra P450 familien (CYP enzymer). Her får de oksygen atom på molekylet eller oksygen holdig funksjonell gruppe.
Reduksjon: Her mister molekylet oksygen eller får flere elektroner
Hydrolyse: Enzymer bryter bindinger i molekylet ved å legge til vann.
Fase 2 metabolisme: Øker vannløseligheten til et LM slik at de lettere skilles ut.
Hovedreaksjoner fase 2:
Konjugeringsreaksjoner: Det involverer tilsetning av et stort molekyl til LM eller fase 1 metabolitten. Etter konjugering blir stoffet inaktivt og mer vannløselig
Glukoronidering: Legger til en glukuronsyregruppe: dette er den mest valige fase-11 reaksjonen.
morfin f.eks metaboliseres og blir mer potent versjon.
Sulfatering: Legger til en sulfatgruppe
Acetylering: Legger til en acetylgruppe
Aminosyrekonjugering: Kombinerer stoffet med aminosyrer som glycin og taurin.
avhengig av LM så kan også legemidlet hoppe over en av fasene.
Hva er pre-systemisk metabolisme?
Kan være alt fra enzymer som metaboliserer lm i munn også.
men også kjent som første passasje metabolisme. Referer til den biotransformasjonen (metabolismen) av et LM som skjer før den når systemisk sirkulasjon.
Første passasje metabolismen skjer i lever via portåresystemet før den absorberes i tarmen.
På grunn av pre-sytemisk metabolisme:
Får redusert biotilgjengelighet pga en del metaboliseres, så mindre av opprinnelig dose når systemisk sirkulasjon i aktiv form.
Dersom et legemiddel er i prodrug form, vil pre-systemisk metabolisme omdanne legemidlet til sin farmakologiske aktive form.
Unngå pre-systemisk metabolisme:
ta sublingual tabletter under tungen
i.v
transdermal.
rektal.
Hva er genetisk polymorfisme?
Referer til arvede forskjeller i enzym struktur mellom individer, grupper eller populasjoner. På denne måten påvirkes måten LM metaboliseres i kroppen.
Disse arvede forskjellene kan For eksempel endre enzymaktiviteten til virkestoff, slik at noen er mer aktive enn andre og metaboliserer i ulik grad.
Legemidlers målproteiner som reseptorer, ionekanaler kan være genetisk polymorfe.
kan da gi varierende terapautisk respons blant individer.
Farmakogenetikk er lurt her da man ser på genetiske forskjeller som påvirker individets respons på LM.
Hva er prinsippene bak liver målsetting(targeting) og når er dette relevant? The principle behind liver targeting and when would this be relevant?
Lever målsetting referer til der man retter legemiddel målet til kun spesifikt leveren og forsterker effekten på lever.
Man vil da sørge for
Selektiv levering av legemidlet og levere aktivt LM til levervev og sikre høyere konsentrasjoner.
Ved å selektivt levere til lever får man høyere terapautisk effekt på leversykdommer f.eks.
Minimerer systemisk bivirkninger og toksisitet ved å hindre systemisk distribusjon av stoffet og kun måtrette Legemiddel mot lever.
noen legemidler bruker ligand som binder spesifikt til reseptorer eller molekyler som uttrykkes på leverceller.
Liposomer, nanopartikler og andre nanobærere konstrueres for å levere medisin til lever.
Eksempler for relevans: leversykdommer som hepatitt.
Kan være bra for kolesterolsyntese og da kolesterol medisiner.
Hva skjer ved nedsatt leverfunksjon? What happens in liver impairment?
Det gir en reduksjon i leverens evne til å utføre ulike funksjoner.
Reduserer blod CL av LM eliminert av hepatiske metabolisme.
Dette kan forlenge halveringstiden til LM metabolisert i lever og øke konsentrasjon i blod. Kan være kritisk for LM med smalt terapautisk vindu.
Kan påvirke proteinbinding. Lever produserer proteinene som albumin som binder seg til legemidler. Når lever ikke kan det, kan det øke fritt LM i blod, som kan gi mer effekt og mer distribuert. Toksisk + bivirkninger
Kan redusere første passasje metabolisme av høyE LM og gi økt absorpsjon, høyere F.
Giftstoffer kan hope seg opp om man ikke får metabolisert dem. Dette kan føre til toksisitet og gi konsentrasjoner over terapeutisk vindu.
Karakteriser prekliniske studier i legemiddel utviklingen
Prekliniske studier er de som utføres før menneskelige kliniske forsøk og gir grunnleggende data om legemidlets sikkerhet, farmakologi og effektiviteten.
Formålet med prekliniske studier er å vurdere den initiale sikkerheten og toleransen av en ny formulering. Det er også viktig for å forstå farmakokinetikken(ADME), farmakodynamikken(effekt på kropp av LM), terapautisk effekt og bivirkninger.
Prekliniske studier gjøres på dyr. Preklinisk studie omfatter in vivo studier, og forsøk på dyrepopulasjoner. Slik ser de hvordan legemidlet fungerer, gir effekt og ser på andre ting som bivirkninger og det nevnt under formål.
Data fra prekliniske studier brukes så til å bestemme om legemiddel skal gå videre til kliniske forsøk på mennesker.
Noen begrensninger her er at det ikke fullt ut gjenspeiler hvordan LM fungerer i kroppen til mennesker. Derfor kan prekliniske studier kun gi en indikasjon for videre forskning og utvikling, og kun bevise at det er trygt og mulig effektivt til videre studier på mennesker.
Characterize each phase of clinical study. Karakteriser hver fase av klinisk studie
Etter preklinisk fase starter
Fase 0 som er mikrodoseringsstudier. Det er kun for å få en indikasjon på noen få folk. Her gis lave doser til få mennesker.
Fase 1 Er toksisitet studier og gjøres på friske frivillige mennesker. Kan finne sikker doseringsintervall, identifisere bivirkninger, se på metabolismen og elimineringen.
Fase 2 er doserepons studier. Vurderer effekten til LM på mennesker. Her testes den på flere hundre pasienter med sykdommen eller tilstanden LM skal behandle.
Fase 3 er hvor man bekrefter effektiviteten og overvåker bivirkningene. Man sammenligner med standardbehandlinger og samler informasjon som vil tillate legemiddelet å bli brukt trygt.
Fase 4 er overvåkelse av legemiddelets sikkerhet i det generelle offentlige og samle langtidsdata om legemiddelets effektivitet og bivirkninger. Dette gjøres på flere tusen pasienter, og kan vare i mange år. Her vil man forstå langtidseffekter.
Etter disse fasene vil data analyseres og man beslutter om man vil fortsette videre.
Hva er helsinkideklarasjonen?
Det er etiske prinsipper for medisinsk forskning som omfatter mennesker.
Helsinkideklarasjonen er en erklæring om etiske prinsipper til rettledning for leger og andre som utfører medisinsk forskning som omfatter mennesker.
Det går ut på at pasienter må godkjenne det og vite at det er i forhold til helsinkideklarasjonen.
De frivillige må være klar over alt som konsekvenser og risikoen.
Forskningens fordeler må være større enn risiko og ulemper.
Forskere må beskytte deltakeres personvern.
Hva er DOFI?
DOFI er discolusre of invention. Det er en skriftlig beskrivelse av en oppfinnelse som vanligvis sendes fra en oppfinner. Målet med DOFI er å starte prosessen med vurdering av oppfinnelsens kommersielle potensial og for å avgjøre om det er hensiktsmessig å søke patentbeskyttelse for oppfinnelsen.
Main skin layers serve as barriers for drug penetration
Transdermal levering refererr til administrasjon av legemidler gjennom huden for å oppnå en
systemisk effekt. Målet er å få LM til å komme gjennom ulike lag av huden, komme i blodstrømmen,
og gi terapautisk effekt.
Huden fungerer som en barriere og beskytter f.eks mot fremmedlegemer og trusler for kroppen.
Likevel kan den også fungere som en barriere for legemidler og gjøre det vanskelig å få effektive
transdermale systemer.
Vi har ulike hudlag som
stratum corneum(hornlaget). Det er det ytterste laget av epidermis og er den primære barrieren
for transdermal legemiddellevering. Det består av døde hudceller som er tett pakket
og omgitt av lipider. Disse begrenser penetrering av legemidler.
Neste lag er epidermis (uten stratum corneum). Under stratum corneum er resten av epidermis
som er av levende hudceller. Den funker også som en barriere LM må gjennom
Dermis er laget under epidermis og har blodårer, hårsekker og annet. Den må videre
herifra til blodstrømmen.
For å overkomme disse barrierene har vi microneedles, som er små nåler som kan levere LM direkte
til dermis uten å gi smerte.
Main design of transdermal patches
backing laye: Transdermale plastre har et beskyttelseslag, dette er det ytre laget av plasteret som beskytter mot ytre
og hindrer legemiddel fra å lekke ut. Den beskytter også delen av plasteret som festes på huden.
Vi har Legemiddel Reservoar, der legemidlet er lagret.
Vi har hastighetsbestemmende membran. Denne kontrollerer hastigheten LM frigjøres med fra
reservoaret, og da hastigheten LM absorberes med.
Lim, som sørger for at plasteret fester seg til huden.
Beskyttelsespapir som dekker kontakt limet før bruk. Den kastes før plasteret festes.
Drug release from transdermal patches
Plasteret har et legemiddelreservoar, og legemiddel frigjøres herifra ved hjelp av diffusjon. Slik passerer den et kontrollert frigjøringsmembran og når huden.
Deretter penetrerer den hudens ytterste lag, stratum corneum som er hoved barrieren for legemiddelpenetrasjon. Den diffunderer gjennom her og når de dypere lagene, også systemisk sirkulasjon. Den må altså komme seg til dermis som har blodårer.
Noe som kan påvirke frigjøringen fra plasteret er at legemidler med f.eks høyere lipofilisitet vil ha lettere for å penetrere stratum corneum. Formulering av plaster men polymerer, myknere, penetrasjon fremmere har betydning.
Pharmacopoeal requirements for transdermal patches
Setter standard og krav for kvalitet, renhet, styre for legemidler og spesifikke doseringsformer
som plaster.
Noen av kravene er
Generell beskrivelse av plaster, størrelse, hvordan den brukes.
Bekrefte tilstedeværelse av aktiv ingrediens, altså virkestoff.
Kvalitet av legemidlet
Frigjøringshastigheten av virkestoff skal ha terapautisk profil
Plaster skal festes godt til huden for å sikre kontinuerlig legemiddeltilførsel.
Stabilitet i forhold til holdbarhet, beholde styrken og ikke utviklde skadelige
nedbrytningsstoffer.
Hvordan plastrene skal lagres, under hvilken temperatur.
Hvordan plaster skal pakkes.
The concept of drug targeting: Hva er konseptet av drug targetting?
Det er viktig for økt akkumulering av aktivt virkestoff i ønsket område av kroppen eller organer og vev.
Man skal da begrense distribusjonen til andre steder.
Man oppnås dette ved å bruke legemiddelbærere som liposomer, nanopartikler
antistoff konjugater som bindes eller tas opp på spesifikke steder.
Noen celler som kreftceller uttrykker spesifikke overflateproteiner eller reseptorer
i høyere grad enn normale celler. Ved å bruke disse markørene kan man
målrette LM.
fordeler:
Øke terapeutisk effekt av legemiddelet ved å øke konsentrasjonen i målvevet.
Redusere systemiske bivirkninger og toksisitet ved å begrense legemiddelets tilstedeværelse i andre vev.
Muliggjøre bruk av legemidler som ellers kan være for toksiske til systemisk bruk.
Forbedre legemidlets farmakokinetiske og biodistribusjonsprofil.
Utfordring:
må sikre stabil inkorporering av lm i bærer
overvinne kroppens barrierer
Characterize active drug targeting.
Aktiv legemiddel targetting handler om å levere legemiddel direkte til spesifikke celler,
vev eller organer.
Kjennetegn ved aktiv legemiddel målretting:
For å oppnå aktiv drug targeting, så blir legemidlet festet til eller inkorporert i noen bærere som
kan gjenkjenne og binde spesifikke molekyler på overflaten av målcellen. Eksempler på
legemiddelbærere er liposomer, nanopartikler og antistoff-LM-konjugater.
For at bærere skal gjenkjenne og binde seg til ønskede områder, er det festet spesifikke ligander på
overflaten. Disse kan da gjenkjenne og binde seg til reseptorer som er uttrykt på overflaten av målcellene.
Ved å målrette legemidlet direkte der de skal fungere som ved hjelp av EPR-effekten, og da kan man redusere bivirkninger og
akkumulering av legemiddel konsentrasjon på andre steder.
Man bedrer tarapautisk effekt av legemiddel.
