Tolerância Imunológica Flashcards
A auto tolerância é mantida por quem?
Células B e T, através de mecanismos centrais ou periféricas
O que seria a tolerância imunológica?
É a não responsividade aos próprios antígenos do indivíduo.
Nosso copro produz linfócitos autorreativos?
Sim, no processo natural de maturação dos linfócitos.
O que pode causar a perda da auto tolerância?
Perda de mecanismos intrínsecos:
Polimorfismos em moléculas MHC
Deficiência de proteínas do complemento
Alterações de Toll like receptors, por deficiência ou aumentos da atividade de linfócitos regulatórias e suas citocinas e por fatores hormonais sob controle genético.
Mecanismos extrínsecos:
Infecções virais e bacterianas, radiação UV, agentes químicos, pesticidas e drogas
O que significa dizer que a perda de tolerância é um mecanismo multifatorial?
Significa dizer que, para ocorrer essa perda, é necessário de um “gatilho” (mecanismos intrínsecos e extrínsecos). A predisposição genética para isso não é suficiente para desencadear isso.
O alelo HLA-B27 aumenta as chances de ocorrer quais doenças autoimunes?
Espondilite anquilosante e artrite reativa
O alelo HLA-2RB1 aumenta as chances de ocorrer qual doença autoimune?
Artrite reumatoide
O alelo HLA-DQ2 e DQ8 mais a ingestão de glúten aumentam as chances de ocorrer qual doença autoimune?
Doença celíaca
Relacione o dano tecidual e necrose celular com a ocorrência da perda de tolerância.
As células mortas na necrose emitem seu conteúdo intracelular no meio. Esse conteúdo pode conter antígenos. Esses antígenos apresentam epítopos. Algumas células imunocompetentes podem se ligar a esses epítopos e desencadear uma resposta autoimune. Daí a importância de se retirar esse material do meio rapidamente.
Comente a respeito da ativação de respostas autoimunes e superantígenos.
Superantígenos têm afinidade direta pelo MHC e pelo TCR. Desse modo, eles podem promover ativação de linfócitos policlonais e vários outros linfócitos. Nesse sentido, pode ocorrer ativação de células autorresponsivas.
Explique a possibilidade de ocorrer perda de tolerância por ativação de células imunocompetentes não diretamente envolvidas nas respostas patogênicas.
Às vezes, por um patógeno, ocorre ativação de células B e T e posteriomente ocorre secreção de citocinas. Essas citocinas podem estimular outros linfócitos B a secretar anticorpos reativos para outros antígenos presentes no próprio corpo. Isso leva a uma perda da autoimunidade.
Qual a importância da apoptose relacionada ao processo de imunotolerância?
É muito importante para eliminação de linfócitos autorresponsivos, gerados ocasionalmente na resposta imune
O que o aumento da razão apoptótica pode gerar?
Imunodeficiências
O que a falha do mecanismo apoptótico ou/e no clearence de células apoptóticas podem gerar?
Autoimunidade e linfomas
Os fagócitos precisam eliminar, de forma rápida, as células apoptóticas. No contexto de imunotolerância, porque isso é importante?
Porque é o mecanismo básico para prevenir a exposição a auto-antígenos e, com isso, evitar a autoimunidade.
Comente a respeito da Síndrome Linfoproliferativa Autoimune e sobre suas repercussões.
Trata-se de uma desordem rara, onde ocorre mutação no genes de ligantes FAS. Com isso, linfócitos não sofrem processo usual de apoptose e isso leva ao acúmulo dessas células. Esse acúmulo pode levar à linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia e linfócitos T auto-reativos
É dito que deficiências de proteínas do sistema do complemento podem promover autoimunidade. Como?
O sistema do complemento atua no clearence de antígenos de células apoptóticas. Portanto, com deficiência de proteínas dele, há menor ativação desse sistema e, consequentemente, menor será a eliminação desses antígenos.
A inflamação tem um mecanismo chamado “efeito adjuvante”, que está relacionado ao aumento das chances de ocorrer autoimunidade. O que seria esses efeito?
A inflamação aumenta a expressão de MHC 1 e MHC 2, o que aumenta as chances de ocorrer apresentação de autoantígenos.
Comente a respeito do processo de maturação inicial dos linfócitos T.
Eles são produzidos na medula óssea e, posteriormente, migram para o timo, onde sofrem o processo de maturação inicial. Lá ocorre a seleção positiva (linfócitos não autorreativos e funcionais) e a seleção negativa (eliminação dos linfócitos autorreativos e não funcionais). Primeiro ocorre na parte externa do córtex do timo e depois vai para a medula do timo. Após esse processo, os linfócitos T inicialmente maturos vão para os tecidos periféricos.
O que acontece com os linfócitos T no processo de maturação inicial, que acontece no córtex do timo?
Expressão de CD3, CD4, CD8 e TCR. Além disso, ocorre rearranjo dos genes do TCR
É dito que o processo de maturação inicial ocorre no córtex do timo e depois termina na medula do timo. O que acontece na medula?
Na medula, terão células epiteliais, macrófagos, células dendrítica e outras células. Ocorre então, uma interação dos linfócitos T com as células dendríticas/macrófagos que promovem a seleção dessas células.
Onde ocorre a seleção positiva de linfócitos T? Comente a respeito do processo. Linfócitos não restritos ao MHC sobrevivem?
Ocorre no córtex do timo. Lá, os linfócitos vão adquirir seus receptores CD3, CD4 e CD8. Após isso, adquirem seu TCR. O TCR vai interagir com o MHC da células epitelial tímica. Caso ocorra o correto ajuste nessa interação, o linfócito T sobrevive. Caso não, ele sofre apoptose.
Para a última pergunta: Não sobrevivem
Quando e onde a seleção negativa ocorre? Discuta sobre o processo.
Ocorre após a seleção negativa, na medula. Na medula, os linfócitos T vão ser expostos a antígenos próprios, por meio da interação de MHC de macrófagos/células dendríticas. Caso o linfócito seja reativo para o antígeno próprio, ele sofre apoptose.
É dito que 95% dos linfócitos não sobrevivem a esse processo de maturação inicial. Indique quais as duas principais causas disso.
Falhas no rearranjo de TCR e incapacidade de “ser aprovado” nos processos de seleção positiva e/ou negativa
Estudos recentes sugerem que nem todos os linfócitos autorreativos são eliminados na seleção negativa. Eles podem amadurecer e formar células do sistema imune. Que células estamos nos referindo?
Células T reguladoras
Discuta sobre a tolerância periférica
Basicamente, é o mecanismo que visa a eliminar células autorreativas que escapam da tolerância central e, portanto, vão para a periferia. É um complemento à tolerância central
É dito que a tolerância periférica funciona por mecanismos redundantes (que se repetem). Quais são eles?
Ignorância imunológica, inibição, deleção e supressão de clones auto-reativos.
O qque é a ignorância imunológica da tolerância periférica?
Separação física de antígenos e linfócitos T (ex: BHE) e níveis insuficientes de antígenos para ativar linfócitos
O que é a inibição e deleção na tolerância periférica? É mais importante do que a ignorância imunológica?
Consiste na apresentação de antígeno na ausência de coestimulação, de modo a ocorrer falha da ativação de linfócitos T e, consequentemente, leva a anergia ou apoptose da célula reativa.
É mais importante do que a ignorância imunológica.
Comente a respeito do mecanismo de deleção, no processo tolerância.
Deleção é a morte do linfócito autorreativo, por meio dos mecanismos de apoptose.
Qual a principal proteína anti-apoptótica?
FLIP
Em ambientes não inflamatórios/não patogênicos, alguns linfócitos T expressam um receptor que, nessa situação não inflamatória, tem maior afinidade com o receptor CD80/CD86 do que o CD28. Ele, ainda, induz a apoptose do linfócito T ao se ligar no CD80 e CD86 das APCs. Qual o nome desse receptor?
CD152 ( ou CTLA-4)
O que seria o fenômeno “edição de receptores”, que ocorre nos linfócitos B? Isso é um mecanismo de tolerância central ou periférica?
Basicamente, é o processo de “arrumação” de um linfócito B autorreativo. Em linfócitos B que expressam anticorpos autorreativos em suas membranas, ocorre apoptose ou reativação de RAG1 e RAG2, que promovem mutações somáticas nas regiões hipervariáveis dos genes de imunoglobulinas. Isso vai gerar uma mudança da especificidade do anticorpo, de modo a torná-lo não reativo.
É um mecanismo de tolerância central
O que acontece com um linfócito B autorreativo que escapa para a periferia e encontra autoantígenos, em um ambiente não inflamatório e na ausência de células T?
Elle fica anérgico
O que acontece com um linfócito anérgico ao se encontrar com células T auxiliares ativadas?
Os linfócitos anérfico, na ausência de sinais coestimulatórios, fica mais sensível aos receptores via FAS/FASL, de modo a sofrerem apoptose.
Verdadeiro ou falso: A exposição crônica de autoantígenos em ambiente não inflamatório contribui para a tolerância.
Verdadeiro!
Verdadeiro ou falso: Linfócitos B que encontram autoantígenos na periferia não entram nos folículos linfoides, o qie está muito associada a falha na expressão adequada de receptores de citocinas
Verdadeiro
Existem uma população de células B, chamadas de células B reguladoras. Comente a respeito da sua função e das etapas que precisam ocorrer para que ocorra a formação dessas células.
Essa células B reguladoras produzem cirocinas imunomoduladoras. Ocorrem em ambiente altamente inflamado e precisam de apresentação de antígenos às células T, através dos receptores CD80/CD86 das células B com o receptor CD28 da célula T. Após isso, ocorre estímulo para que a célula T expresse o CD40L, que se liga ao CD40 da célula B e promove a formação dessa célula B reguladora.
As células B reguladoras produzem quais citocinas? O que essa citocinas fazem?
IL-10 e TGF-ß. Essas citocinas inibem a proliferação e diferenciação de células dendríticas, macrófagos, linfócitos TCD4 e TCD8 e células NK.
As células B reguladoras inibem a formação de certa células T e estimula a formação de uma célula T. Quais são essas células, respectivamente?
Inibe: TH1 e TH17
Estimula: Linfócitos T reguladores
