Tolerância Imunológica

Question 1

A auto tolerância é mantida por quem?

Answer 1

Células B e T, através de mecanismos centrais ou periféricas

Question 2

O que seria a tolerância imunológica?

Answer 2

É a não responsividade aos próprios antígenos do indivíduo.

Question 3

Nosso copro produz linfócitos autorreativos?

Answer 3

Sim, no processo natural de maturação dos linfócitos.

Question 4

O que pode causar a perda da auto tolerância?

Answer 4

Perda de mecanismos intrínsecos:
Polimorfismos em moléculas MHC
Deficiência de proteínas do complemento
Alterações de Toll like receptors, por deficiência ou aumentos da atividade de linfócitos regulatórias e suas citocinas e por fatores hormonais sob controle genético.

Mecanismos extrínsecos:
Infecções virais e bacterianas, radiação UV, agentes químicos, pesticidas e drogas

Question 5

O que significa dizer que a perda de tolerância é um mecanismo multifatorial?

Answer 5

Significa dizer que, para ocorrer essa perda, é necessário de um “gatilho” (mecanismos intrínsecos e extrínsecos). A predisposição genética para isso não é suficiente para desencadear isso.

Question 6

O alelo HLA-B27 aumenta as chances de ocorrer quais doenças autoimunes?

Answer 6

Espondilite anquilosante e artrite reativa

Question 7

O alelo HLA-2RB1 aumenta as chances de ocorrer qual doença autoimune?

Answer 7

Artrite reumatoide

Question 8

O alelo HLA-DQ2 e DQ8 mais a ingestão de glúten aumentam as chances de ocorrer qual doença autoimune?

Answer 8

Doença celíaca

Question 9

Relacione o dano tecidual e necrose celular com a ocorrência da perda de tolerância.

Answer 9

As células mortas na necrose emitem seu conteúdo intracelular no meio. Esse conteúdo pode conter antígenos. Esses antígenos apresentam epítopos. Algumas células imunocompetentes podem se ligar a esses epítopos e desencadear uma resposta autoimune. Daí a importância de se retirar esse material do meio rapidamente.

Question 10

Comente a respeito da ativação de respostas autoimunes e superantígenos.

Answer 10

Superantígenos têm afinidade direta pelo MHC e pelo TCR. Desse modo, eles podem promover ativação de linfócitos policlonais e vários outros linfócitos. Nesse sentido, pode ocorrer ativação de células autorresponsivas.

Question 11

Explique a possibilidade de ocorrer perda de tolerância por ativação de células imunocompetentes não diretamente envolvidas nas respostas patogênicas.

Answer 11

Às vezes, por um patógeno, ocorre ativação de células B e T e posteriomente ocorre secreção de citocinas. Essas citocinas podem estimular outros linfócitos B a secretar anticorpos reativos para outros antígenos presentes no próprio corpo. Isso leva a uma perda da autoimunidade.

Question 12

Qual a importância da apoptose relacionada ao processo de imunotolerância?

Answer 12

É muito importante para eliminação de linfócitos autorresponsivos, gerados ocasionalmente na resposta imune

Question 13

O que o aumento da razão apoptótica pode gerar?

Answer 13

Imunodeficiências

Question 14

O que a falha do mecanismo apoptótico ou/e no clearence de células apoptóticas podem gerar?

Answer 14

Autoimunidade e linfomas

Question 15

Os fagócitos precisam eliminar, de forma rápida, as células apoptóticas. No contexto de imunotolerância, porque isso é importante?

Answer 15

Porque é o mecanismo básico para prevenir a exposição a auto-antígenos e, com isso, evitar a autoimunidade.

Question 16

Comente a respeito da Síndrome Linfoproliferativa Autoimune e sobre suas repercussões.

Answer 16

Trata-se de uma desordem rara, onde ocorre mutação no genes de ligantes FAS. Com isso, linfócitos não sofrem processo usual de apoptose e isso leva ao acúmulo dessas células. Esse acúmulo pode levar à linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia e linfócitos T auto-reativos

Question 17

É dito que deficiências de proteínas do sistema do complemento podem promover autoimunidade. Como?

Answer 17

O sistema do complemento atua no clearence de antígenos de células apoptóticas. Portanto, com deficiência de proteínas dele, há menor ativação desse sistema e, consequentemente, menor será a eliminação desses antígenos.

Question 18

A inflamação tem um mecanismo chamado “efeito adjuvante”, que está relacionado ao aumento das chances de ocorrer autoimunidade. O que seria esses efeito?

Answer 18

A inflamação aumenta a expressão de MHC 1 e MHC 2, o que aumenta as chances de ocorrer apresentação de autoantígenos.

Question 19

Comente a respeito do processo de maturação inicial dos linfócitos T.

Answer 19

Eles são produzidos na medula óssea e, posteriormente, migram para o timo, onde sofrem o processo de maturação inicial. Lá ocorre a seleção positiva (linfócitos não autorreativos e funcionais) e a seleção negativa (eliminação dos linfócitos autorreativos e não funcionais). Primeiro ocorre na parte externa do córtex do timo e depois vai para a medula do timo. Após esse processo, os linfócitos T inicialmente maturos vão para os tecidos periféricos.

Question 20

O que acontece com os linfócitos T no processo de maturação inicial, que acontece no córtex do timo?

Answer 20

Expressão de CD3, CD4, CD8 e TCR. Além disso, ocorre rearranjo dos genes do TCR

Question 21

É dito que o processo de maturação inicial ocorre no córtex do timo e depois termina na medula do timo. O que acontece na medula?

Answer 21

Na medula, terão células epiteliais, macrófagos, células dendrítica e outras células. Ocorre então, uma interação dos linfócitos T com as células dendríticas/macrófagos que promovem a seleção dessas células.

Question 22

Onde ocorre a seleção positiva de linfócitos T? Comente a respeito do processo. Linfócitos não restritos ao MHC sobrevivem?

Answer 22

Ocorre no córtex do timo. Lá, os linfócitos vão adquirir seus receptores CD3, CD4 e CD8. Após isso, adquirem seu TCR. O TCR vai interagir com o MHC da células epitelial tímica. Caso ocorra o correto ajuste nessa interação, o linfócito T sobrevive. Caso não, ele sofre apoptose.
Para a última pergunta: Não sobrevivem

Question 23

Quando e onde a seleção negativa ocorre? Discuta sobre o processo.

Answer 23

Ocorre após a seleção negativa, na medula. Na medula, os linfócitos T vão ser expostos a antígenos próprios, por meio da interação de MHC de macrófagos/células dendríticas. Caso o linfócito seja reativo para o antígeno próprio, ele sofre apoptose.

Question 24

É dito que 95% dos linfócitos não sobrevivem a esse processo de maturação inicial. Indique quais as duas principais causas disso.

Answer 24

Falhas no rearranjo de TCR e incapacidade de “ser aprovado” nos processos de seleção positiva e/ou negativa

Question 25

Estudos recentes sugerem que nem todos os linfócitos autorreativos são eliminados na seleção negativa. Eles podem amadurecer e formar células do sistema imune. Que células estamos nos referindo?

Answer 25

Células T reguladoras

Question 26

Discuta sobre a tolerância periférica

Answer 26

Basicamente, é o mecanismo que visa a eliminar células autorreativas que escapam da tolerância central e, portanto, vão para a periferia. É um complemento à tolerância central

Question 27

É dito que a tolerância periférica funciona por mecanismos redundantes (que se repetem). Quais são eles?

Answer 27

Ignorância imunológica, inibição, deleção e supressão de clones auto-reativos.

Question 28

O qque é a ignorância imunológica da tolerância periférica?

Answer 28

Separação física de antígenos e linfócitos T (ex: BHE) e níveis insuficientes de antígenos para ativar linfócitos

Question 29

O que é a inibição e deleção na tolerância periférica? É mais importante do que a ignorância imunológica?

Answer 29

Consiste na apresentação de antígeno na ausência de coestimulação, de modo a ocorrer falha da ativação de linfócitos T e, consequentemente, leva a anergia ou apoptose da célula reativa.
É mais importante do que a ignorância imunológica.

Question 30

Comente a respeito do mecanismo de deleção, no processo tolerância.

Answer 30

Deleção é a morte do linfócito autorreativo, por meio dos mecanismos de apoptose.

Question 31

Qual a principal proteína anti-apoptótica?

Answer 31

FLIP

Question 32

Em ambientes não inflamatórios/não patogênicos, alguns linfócitos T expressam um receptor que, nessa situação não inflamatória, tem maior afinidade com o receptor CD80/CD86 do que o CD28. Ele, ainda, induz a apoptose do linfócito T ao se ligar no CD80 e CD86 das APCs. Qual o nome desse receptor?

Answer 32

CD152 ( ou CTLA-4)

Question 33

O que seria o fenômeno “edição de receptores”, que ocorre nos linfócitos B? Isso é um mecanismo de tolerância central ou periférica?

Answer 33

Basicamente, é o processo de “arrumação” de um linfócito B autorreativo. Em linfócitos B que expressam anticorpos autorreativos em suas membranas, ocorre apoptose ou reativação de RAG1 e RAG2, que promovem mutações somáticas nas regiões hipervariáveis dos genes de imunoglobulinas. Isso vai gerar uma mudança da especificidade do anticorpo, de modo a torná-lo não reativo.
É um mecanismo de tolerância central

Question 34

O que acontece com um linfócito B autorreativo que escapa para a periferia e encontra autoantígenos, em um ambiente não inflamatório e na ausência de células T?

Answer 34

Elle fica anérgico

Question 35

O que acontece com um linfócito anérgico ao se encontrar com células T auxiliares ativadas?

Answer 35

Os linfócitos anérfico, na ausência de sinais coestimulatórios, fica mais sensível aos receptores via FAS/FASL, de modo a sofrerem apoptose.

Question 36

Verdadeiro ou falso: A exposição crônica de autoantígenos em ambiente não inflamatório contribui para a tolerância.

Answer 36

Verdadeiro!

Question 37

Verdadeiro ou falso: Linfócitos B que encontram autoantígenos na periferia não entram nos folículos linfoides, o qie está muito associada a falha na expressão adequada de receptores de citocinas

Answer 37

Verdadeiro

Question 38

Existem uma população de células B, chamadas de células B reguladoras. Comente a respeito da sua função e das etapas que precisam ocorrer para que ocorra a formação dessas células.

Answer 38

Essa células B reguladoras produzem cirocinas imunomoduladoras. Ocorrem em ambiente altamente inflamado e precisam de apresentação de antígenos às células T, através dos receptores CD80/CD86 das células B com o receptor CD28 da célula T. Após isso, ocorre estímulo para que a célula T expresse o CD40L, que se liga ao CD40 da célula B e promove a formação dessa célula B reguladora.

Question 39

As células B reguladoras produzem quais citocinas? O que essa citocinas fazem?

Answer 39

IL-10 e TGF-ß. Essas citocinas inibem a proliferação e diferenciação de células dendríticas, macrófagos, linfócitos TCD4 e TCD8 e células NK.

Question 40

As células B reguladoras inibem a formação de certa células T e estimula a formação de uma célula T. Quais são essas células, respectivamente?

Answer 40

Inibe: TH1 e TH17
Estimula: Linfócitos T reguladores