Thema 5: QSAR (kommt häufig) Flashcards
Szenario: Sie haben 50 Moleküle gegeben und wissen deren biologische Aktivität, wie können Sie diese Informationen ausnutzen ? Auf welche 4 Arten kann man das machen ?
Wenn Sie 50 Moleküle mit bekannter biologischer Aktivität haben, können Sie diese Informationen auf verschiedene Weise nutzen. Erstens, durch QSAR-Modellierung, um Beziehungen zwischen strukturellen Eigenschaften und biologischer Aktivität herzustellen und diese für Vorhersagen neuer Moleküle zu nutzen. Zweitens, durch Matched Molecular Pair Analysis (MMPA), um die Auswirkungen kleiner Strukturänderungen auf die Aktivität zu analysieren. Drittens, durch Pharmakophor-Modellierung, um gemeinsame 3D-Merkmale aktiver Moleküle zu identifizieren und als Grundlage für die Suche oder das Design neuer Verbindungen zu verwenden. Schließlich könnten Sie eine Clusteranalyse durchführen, um Moleküle basierend auf ihrer Struktur und Aktivität zu gruppieren und Muster zu identifizieren.
Gehen Sie auf “Hansch” ein. Erklären Sie, was der k Vektor ist.
Die Hansch-Analyse ist eine Methode der QSAR (Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung), die verwendet wird, um die Beziehung zwischen den physikochemischen Eigenschaften von Molekülen und ihrer biologischen Aktivität zu untersuchen. Dabei wird ein mathematisches Modell erstellt, das die biologische Aktivität als Funktion von verschiedenen molekularen Eigenschaften, wie der Lipophilie (log P), elektronischen Effekten und sterischen Faktoren, beschreibt.
Der k-Vektor in diesem Zusammenhang bezieht sich auf die Koeffizienten, die in der Hansch-Gleichung verwendet werden. Diese Koeffizienten quantifizieren den Einfluss der jeweiligen physikochemischen Parameter auf die biologische Aktivität. Der k-Vektor zeigt also, wie stark und in welcher Richtung (positiv oder negativ) ein bestimmter Parameter die Aktivität beeinflusst. Ein positiver Wert bedeutet, dass der Parameter die Aktivität erhöht, während ein negativer Wert auf eine hemmende Wirkung hinweist.
Welche Randbedingungen gibt es für 3D-QSAR Verfahren ?
Generell: Feldbasierte Analysen werden verwendet: 3D-QSAR nutzt elektrostatische, sterische oder hydrophobe Felder, um den Einfluss der Moleküloberfläche auf die biologische Aktivität zu bewerten.
Die Fragmente müssen überlagert sein
Gleiche Konformation und Ausrichtung: Moleküle müssen in ähnlicher, biologisch aktiver Konformation und korrekt zueinander ausgerichtet sein.
Repräsentative Strukturvariation: Moleküle sollten eine ausreichende Variation in ihrer Struktur aufweisen, um die QSAR-Modellierung zu unterstützen.
Konstanz physikochemischer Eigenschaften: Konsistente physikochemische Eigenschaften der Moleküle sind erforderlich, um klare Korrelationen mit der Aktivität zu ermöglichen.
Zuverlässige biologische Daten: Biologische Aktivitätsdaten müssen unter ähnlichen Bedingungen ermittelt worden sein, um konsistente und vergleichbare Ergebnisse zu gewährleisten.
Spiegelt ein hoher Wert im k-Vektor bei Hansch auch eine hohe Bedeutung der Eigenschaft dar? Spiegelt ein niedriger Wert im k-Vektor bei Hansch auch eine niedrige Bedeutung der Eigenschaft dar?
Ja, ein hoher Wert im k-Vektor der Hansch-Analyse spiegelt tatsächlich eine hohe Bedeutung der entsprechenden molekularen Eigenschaft wider. Das bedeutet, dass diese Eigenschaft einen starken Einfluss auf die biologische Aktivität des Moleküls hat. Umgekehrt bedeutet ein niedriger Wert im k-Vektor, dass die entsprechende Eigenschaft eine geringere Bedeutung für die biologische Aktivität hat. Diese Werte geben also an, wie stark eine bestimmte Eigenschaft die Aktivität beeinflusst, und helfen, die wichtigsten Faktoren zu identifizieren, die für die Wirksamkeit eines Moleküls verantwortlich sind.
Wie kann man die Zahl der Parameter in 3D-QSAR verringern?
STATISTISCHE METHODEN WIE PLA ODER PLS ZUR REDUKTION DER DIMENSIONEN
Principal Component Analysis (PCA): Reduziert die Dimensionalität der Daten, indem sie die wichtigsten Hauptkomponenten identifiziert, die den größten Teil der Varianz in den Daten erklären.
Partial Least Squares (PLS): Ein statistisches Verfahren, das die Anzahl der Variablen reduziert, indem es diejenigen auswählt, die am stärksten mit der biologischen Aktivität korrelieren, und sie zur Erstellung des Modells verwendet.
Was versteht man generell unter QSAR ? Erkläre das Prinzip
Quantitative Analyse des Zusammenhangs zwischen Strukturellen Eigenschaften und biologischer Aktivität
Was ist der UNterschied zwischen COMFA und COMSIA ?
Wechselwirkungsnaalyse und Methodik (COMFA nurzt Gitter, COMSIA gaussche funktion)
WIe validiert man die QSAR Verfahren ? Wie kann man hier auf Generalissierbarkeit testen ?
Kreuzvalidierung (Cross-Validation):
Prinzip: Der Datensatz wird in mehrere Teile (Folds) aufgeteilt. Das Modell wird auf einem Teil des Datensatzes trainiert und auf dem verbleibenden Teil getestet. Dieser Prozess wird mehrfach wiederholt, und die Ergebnisse werden gemittelt.
Bootstrapping:
Prinzip: Wiederholtes Ziehen von Stichproben (mit Zurücklegen) aus dem Datensatz, um mehrere Modelle zu trainieren und deren Leistung zu vergleichen.
Nutzen: Bootstrapping bietet eine robuste Schätzung der Modellleistung und kann helfen, die Unsicherheit in den Modellvorhersagen zu quantifizieren.
Sie haben 10 Moleküle mit ihrer biologischen Aktivität, was vermuten sie wie wird die Evaluation der gebildeteten Regression aus diesem Datensatz sein? Wird z.B. R2 gut ausfallen?
R2 WERT WèRDE WARSCHEINLICH GUT AUSFALLEN (FàLSCHLICHERWEISE)
Mit nur 10 Molekülen im Datensatz wird die Evaluation der gebildeten Regression wahrscheinlich nicht sehr zuverlässig sein. Hier sind einige Gründe:
R²-Wert: Aufgrund der geringen Stichprobengröße könnte der R²-Wert möglicherweise hoch ausfallen, aber das wäre oft irreführend. Ein hoher R²-Wert bei einem kleinen Datensatz kann auf Überanpassung hindeuten, bei der das Modell sehr gut zu den Trainingsdaten passt, aber schlecht auf neue, unbekannte Daten generalisiert.
Überanpassung (Overfitting): Mit nur 10 Datenpunkten besteht ein hohes Risiko, dass das Modell zu spezifisch auf diese Daten abgestimmt wird, was zu einer schlechten Generalisierbarkeit führt.
Stabilität der Parameter: Die geschätzten Regressionskoeffizienten können instabil sein und stark schwanken, wenn ein oder zwei Moleküle aus dem Datensatz entfernt oder hinzugefügt werden.
Validierung schwierig: Eine effektive Kreuzvalidierung ist bei nur 10 Molekülen schwierig durchzuführen, und die Aussagekraft des Modells wird eingeschränkt sein.
Zusammengefasst: Die Evaluation der gebildeten Regression, insbesondere der R²-Wert, könnte aufgrund der kleinen Stichprobengröße verzerrt sein und möglicherweise einen falschen Eindruck von der Modellqualität vermitteln.
Warum sagen viele Experten, man solle lieber eine unabhängige Testmenge erarbeiten anstatt seine Daten in Trainings- und Testset zu teilen?
Vermeidung von Datenverlust:
Wenn der vorhandene Datensatz in Trainings- und Testset aufgeteilt wird, geht ein Teil der Daten für das Training verloren, was besonders bei kleinen Datensätzen problematisch ist. Eine unabhängige Testmenge ermöglicht es, den gesamten ursprünglichen Datensatz für das Training zu nutzen und so das Modell besser anzupassen.
Sicherstellung der Unabhängigkeit:
Eine unabhängige Testmenge stellt sicher, dass die Testdaten völlig neu und unbekannt für das Modell sind. Dies verhindert, dass das Modell durch den direkten Einfluss der Trainingsdaten auf die Testdaten „vorgeprägt“ wird, was eine fairere Bewertung der Modellgeneralität erlaubt.
Erklären Sie den SEAL Algorithmus
QSAR-Modelle: In der QSAR-Modellierung hilft SEAL, die Konformationen und Ausrichtungen der Moleküle zu standardisieren, um konsistente und vergleichbare Daten für die Modellbildung zu erhalten.
Zusammenfassung:
Der SEAL-Algorithmus ist ein Verfahren zur Optimierung der räumlichen Überlagerung von Molekülen, indem er ihre sterischen und elektrostatischen Felder ausrichtet. Diese Methode ist besonders nützlich, um strukturelle Ähnlichkeiten zwischen Molekülen zu analysieren und in der Wirkstoffentwicklung anzuwenden.
Erklären Sie den FlexS Algorithmus
DOCKING ALGORITHMUS +++
Der FlexS-Algorithmus ist ein flexibles Docking-Tool, das darauf abzielt, die bestmögliche Konformation und Ausrichtung eines Liganden in der Bindungstasche eines biologischen Targets zu finden. Durch die Berücksichtigung der Flexibilität des Liganden und des Targets liefert FlexS realistische Modelle der molekularen Interaktionen, die in der Wirkstoffforschung und im molekularen Design von großem Nutzen sind.
Wie kann man genetische Algorithmen nutzen, um flexibel zu überlagern ?
hromosomen-Repräsentation: Jede mögliche Molekülüberlagerung wird als Chromosom dargestellt, wobei Gene spezifische molekulare Anpassungen (z.B. Drehwinkel, Translationen) repräsentieren.
Fitness-Funktion: Bewertet die Qualität der Überlagerung anhand von Kriterien wie Übereinstimmung sterischer und elektrostatischer Felder sowie Minimierung sterischer Konflikte.
Selektion: Chromosomen mit höherer Fitness werden bevorzugt für die nächste Generation ausgewählt, um bessere Überlagerungen zu fördern.
Rekombination und Mutation: Neue Lösungen werden durch Kombination und gelegentliche Mutationen erzeugt, um den Suchraum weiter zu erkunden und optimale Überlagerungen zu finden.
Iteration: Der Prozess wiederholt sich über viele Generationen, bis die Fitnesswerte konvergieren und eine optimale Lösung erreicht ist.
WIe funktioniert das Grundkonzept von MMPAs ?
Definition von MMPs (Matched Molecular Pairs): MMPs sind Paare von Molekülen, die sich nur durch eine kleine, definierte strukturelle Modifikation unterscheiden, wie z.B. den Austausch einer funktionellen Gruppe.
Analyse des Einflusses: Der Unterschied in der Struktur zwischen den Molekülen wird genutzt, um den Einfluss dieser spezifischen Änderung auf eine biologische Eigenschaft oder Aktivität zu analysieren.
Regelableitung: Durch systematisches Vergleichen vieler MMPs können Regeln abgeleitet werden, die beschreiben, wie bestimmte Strukturänderungen die Aktivität beeinflussen.
Vorhersage: Diese Regeln können verwendet werden, um vorherzusagen, wie ähnliche Modifikationen in neuen Molekülen die biologische Aktivität beeinflussen könnten.
Anwendung im Wirkstoffdesign: MMPA hilft, gezielte Modifikationen an Molekülen vorzunehmen, um ihre Wirksamkeit oder andere relevante Eigenschaften zu optimieren.
HUSSAIN HAT REGELN AUFGESTELLT, DIE LEUTEN TIPPS GEHEN AN WELCHEN STELLEN SIE ATOME VERàNDERN KéNNEN UM DIE GEWèNSCHTE WIRKUNG ZU HABEN ++
Warum sagen viele Experten, man solle lieber eine unabhängige Testmenge erarbeiten anstatt seine Daten in Trainings- und Testset zu teilen?
COMFA, COMSIA, Pharmokophor Analyse)
Wie funktioniert so eine COMFA Studie?
Eine CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) Studie ist ein gängiger Ansatz in der 3D-QSAR-Analyse, der darauf abzielt, die Beziehung zwischen der dreidimensionalen Struktur von Molekülen und ihrer biologischen Aktivität zu modellieren. Hier sind die wesentlichen Schritte, wie eine CoMFA-Studie funktioniert:
Molekül-Superposition: Zunächst werden die zu untersuchenden Moleküle in eine gemeinsame räumliche Ausrichtung gebracht, um sicherzustellen, dass vergleichbare Teile der Moleküle miteinander überlagert werden. Diese Überlagerung ist entscheidend, da CoMFA die räumliche Anordnung der Atome für die Analyse nutzt.
Gittererstellung: Ein dreidimensionales Gitter wird um die überlagerten Moleküle gelegt. Dieses Gitter besteht aus Punkten im Raum, an denen die elektrostatischen und sterischen Felder der Moleküle berechnet werden.
Feldberechnung: An jedem Gitterpunkt werden die sterischen (räumliche) und elektrostatischen (Ladungsverteilung) Wechselwirkungen zwischen einem Probeatom (z.B. eine virtuelle Sonde) und dem Molekül berechnet. Diese Wechselwirkungen werden für alle Moleküle im Datensatz berechnet und bilden die Grundlage der Analyse.
Datenanalyse: Die berechneten Feldwerte an den Gitterpunkten werden verwendet, um eine statistische Analyse durchzuführen, typischerweise mittels Partial Least Squares (PLS) Regression. Diese Analyse verknüpft die Feldwerte mit den beobachteten biologischen Aktivitäten der Moleküle.
Ergebnisinterpretation: Die resultierenden CoMFA-Karten zeigen, welche Bereiche im dreidimensionalen Raum einen positiven oder negativen Einfluss auf die biologische Aktivität haben. Diese Karten helfen bei der Identifizierung kritischer struktureller Merkmale, die für die biologische Aktivität verantwortlich sind.
In dem Vektor der herauskommt, was sagen die einzelnen Werte aus? Bedeutet ein höhere Wert eine höhere Signifikanz? Was könnte falsch gelaufen sein, wenn einer der Werte sehr klein ist? Warum muss das nicht
unbedingt heißen, dass dieser Punkt im Gitter nicht signifikant ist?
In einer CoMFA-Studie wird der resultierende Vektor, der durch die statistische Analyse (typischerweise mittels Partial Least Squares, PLS) entsteht, als Gewichtungsvektor oder Koeffizientenvektor bezeichnet. Dieser Vektor enthält Informationen darüber, wie stark die verschiedenen Gitterpunkte (die sterischen und elektrostatischen Felder) zur Vorhersage der biologischen Aktivität beitragen.
Was muss man bei COMFA beachten im Hinblick auf die freien Parameter?
Es können sehr viele sein
Wie verringert man die Menge freier Paramete
(Dimensionsreduktion z.B. durch PCA, PLS
Welches der Verfahren zur Dimensionsreduktion wird für COMFA besser sein? Warum ?
(PLS, da Erhaltung der Aussagekraft hier
wichtiger ist als Erhaltung der Varianz
Was muss man machen, wenn man das Modell erstellt hat?
Validieren
Wie validiert man ein Modell?
(Statistische Bewertung mit 𝑟, 𝑟
2
, 𝑅2… auf Trainingsmenge und
Kreuzvalidierung bzw. Testen auf der Testmeng
Erkläre genau HAnsch und Free Wilson- Wie berechnet man sie- wann und warum kann ein k wert besonders klein sein ?
Wie geht die HAnsch Analyse ? Wie kann man k berechnen ? Was bedeutet es, wenn eine 0 im k Vektor steht ?
0 = Leistet keinen Beitrag zu Vorhersage
Erkläre alles zu 3D QSAR - Wie funktioniert es ? Was passiert genau im Gitterpunkt ? Kann ich auch Regression machen - und und und…
Molekül-Superposition:
Ausgangspunkt: Zunächst müssen die zu analysierenden Moleküle in einer gemeinsamen räumlichen Orientierung (Superposition) gebracht werden. Diese Überlagerung ist entscheidend, da die nachfolgende Analyse davon abhängt, dass vergleichbare Teile der Moleküle in ähnlichen Positionen vorliegen.
Ziel: Die Moleküle werden so ausgerichtet, dass funktionell wichtige Gruppen wie Wasserstoffbrücken-Donoren/Akzeptoren und hydrophobe Bereiche übereinanderliegen.
Erstellung eines Gitters:
Gitterstruktur: Ein dreidimensionales Gitter wird um die überlagerten Moleküle gelegt. Dieses Gitter besteht aus Punkten (Gitterpunkten), die regelmäßig im Raum verteilt sind und in denen die molekularen Eigenschaften berechnet werden.
Gitterpunkte: Jeder Punkt im Gitter ist ein Ort im Raum, an dem die sterischen (räumlichen) und elektrostatischen (Ladungsverteilung) Felder für die Moleküle berechnet werden.
Berechnung der Felder an den Gitterpunkten:
Sterische Felder: Diese Felder messen die räumliche „Besetzung“ durch das Molekül. Ein Gitterpunkt hat eine hohe sterische Energie, wenn er nahe an einem Atom liegt, was zu einer sterischen Behinderung führen könnte.
Elektrostatische Felder: Diese Felder messen die elektrische Ladungsverteilung im Molekül. Ein Gitterpunkt in der Nähe eines stark geladenen Atoms hat eine hohe elektrostatische Energie.
Zusätzliche Felder (bei CoMSIA): Neben sterischen und elektrostatischen Feldern berücksichtigt CoMSIA auch hydrophobe Felder sowie Wasserstoffbrücken-Donor- und Akzeptor-Felder.
Datenanalyse durch Regression:
Partial Least Squares (PLS) Regression: Die Feldwerte, die an den Gitterpunkten berechnet wurden, werden als unabhängige Variablen in einer PLS-Regression verwendet, um die biologische Aktivität der Moleküle (abhängige Variable) zu modellieren.
Koeffizientenberechnung: Die PLS-Regression berechnet Koeffizienten für jeden Gitterpunkt, die anzeigen, wie stark die Feldwerte an diesem Punkt die Aktivität beeinflussen.
Ergebnis: Das Modell liefert Vorhersagen zur biologischen Aktivität neuer Moleküle basierend auf ihren 3D-strukturellen Eigenschaften.
Interpretation der Ergebnisse:
3D-QSAR-Karten: Die aus der Regression resultierenden Koeffizienten werden auf das Gitter zurückprojiziert, um sogenannte CoMFA- oder CoMSIA-Karten zu erstellen. Diese Karten visualisieren, welche Bereiche des Moleküls (und des umgebenden Raums) einen positiven oder negativen Einfluss auf die biologische Aktivität haben.
Sterische und elektrostatische Beiträge: Diese Karten helfen, die Bedeutung sterischer und elektrostatischer Eigenschaften für die biologische Aktivität zu verstehen.
Validierung des Modells:
Kreuzvalidierung und externe Validierung: Das Modell wird getestet, um sicherzustellen, dass es auf neuen, unbekannten Daten gut generalisiert. Methoden wie q² (Kreuzvalidierung) und externe Validierung mit einem unabhängigen Datensatz werden verwendet, um die Modellgüte zu bewerten.
Statistische Parameter: R² (Erklärung der Varianz im Trainingsdatensatz), q² (Kreuzvalidierungswert), und RMSE (Root Mean Square Error) sind wichtige Kennzahlen, die zur Beurteilung des Modells verwendet werden.
Erkläre die MMP Analyse im Detail
MMPA ist einfach und direkt (nur Atomänderungen) und zwei Moleküle, die sich nur in einer gruppe unterschieden
Ist die ComFA Analyse eine “explainable ML” Methode ?
Während CoMFA keine “black-box”-Methode ist, sondern eine modellbasierte, erklärbare Methode, ermöglicht sie es Forschern, die zugrunde liegenden Beziehungen zwischen Molekülstruktur und biologischer Aktivität zu verstehen und zu interpretieren. Daher kann CoMFA als eine Form von “explainable ML” betrachtet werden, insbesondere in der Wirkstoffentwicklung und chemischen Forschung.
Welche drei Datensätze werden generell für die Validierung von ML verwendet ?
Trainingsdatensatz, Validierungsdatensatz, Testdatensatz
Wie kann man 3D-QSAR validieren ?
reuzvalidierung, Bootstrapping, Y Scrambling
