Thema 1: Molekulare Wechselwirkungen/Interaktionen (kommt immer dran) Flashcards
Was für intermolekulare WWs gibt es?
H-Brücken, ionische WW, Vdw WW, Kation Pi WW, kovalente bindung, Metallkomplexierung (stärker als kation pi) (para>ortho>meta)
Zeichnen eine H-Brücke zwischen zwei Stickstoffen, einer davon in Ring ! Wo sind in der Zeichnung die Lone-Pairs?
2- Aminopyridine Zeichnen
Wie optimiert man Bindungsaffinität von Liganden an Proteine? Wie verhält sich dabei Enthalpie und Entropie (Gibbs Free energy)
z.B. mehr Lipophile Fläche,
mehr H-Brücken
Ansatz: Erhöhen der spezifischen Wechselwirkungen (z.B. Wasserstoffbrücken, hydrophobe Effekte, van-der-Waals-Kräfte) zwischen Ligand und Protein.
Enthalpie: Günstiger (negativer) durch stärkere Bindungswechselwirkungen.
Entropie: Kann sich verschlechtern (negativer Beitrag), da das System bei fester Bindung weniger beweglich wird.
Gibbs-Energie (ΔG): Eine Abnahme (negativere ΔG) deutet auf eine stärkere Bindungsaffinität hin.
Gibt es Arten die Bindungsaffinität zu optimieren, wenn man die direkten Wechselwirkungen
bereits optimiert hat?
Starrere Liganden = Weniger Entropie penalty
Konformationsrestriktion: Stabilisierung der Ligandenstruktur, um die Entropieverluste bei der Bindung zu minimieren. Z.B. durch Einführen von Ringsystemen oder starren Gruppen im Liganden.
Solvatisierungseffekte: Anpassung der Polarität oder Hydrophobizität des Liganden, um die Interaktion mit dem umgebenden Lösungsmittel zu verbessern oder unerwünschte Solvatisierung zu verringern.
Nenne alle molekualren Wechselwirkungen
- H-Brücken, Salzbrücken, kovalente Bindungen, Metallkomplexierung,
Kation-π-Wechselwirkung
Die Kation-π-Wechselwirkung soll ich konkreter beschreiben. Was wechselwirkt hier?
Was ist eine ideale Bindungspositionierung eines Kations bzgl. eines Benzolrings?
Kation mit negativ geladenen pi-Elektronen
Ideale Bindungspositionierung eines Kations bzgl. eines Benzolrings:
Zentrum des π-Systems:
Positionierung: Das Kation sollte idealerweise direkt über dem Zentrum des Benzolrings positioniert sein, entlang der Achse, die senkrecht zur Ebene des Rings verläuft.
Grund: An dieser Stelle befindet sich das Kation direkt über der höchsten Elektronendichte des π-Systems, wodurch die Kation-π-Wechselwirkung maximal wird.
Was ist eine H-Brücke und was ist ihre typische Idealgeometrie?
Beispiel NHO-Winkel, COH-Winkel, typ. Abstand. Perfekter Winkel zwischen 160 und 180, am Besten 180 Grad (maximiert lineare ausrichtung). Typischer Abstand zwischen Wasserstoff und Akzeptor ist 1,5 - 2,2 Angström
Male eine Wasserstoffbrücke, bei der sowohl Donor als auch AKzeptor Teil eines aromatischen Systems sind.
Salicysäure zeichnen +
Biotechnologen nehmen gerne Proteine + Liganden in anderen Lösungsmitteln als
Wasser. Was passiert denn energetisch (enthalpisch/entropisch) für einen
Protein-Ligand-Komplex, wenn man jetzt Ethanol als Lösungsmittel nimmt?
Alles was aus einem polareren Lösungsmittel folgt. Also die
Entropie-Enthalpie-Dynamik die vorher beschrieben wurde, konkret hierauf
bezogen.
- Insbesondere: Die H-Brücken-Bilanz wird stark verändert, da deutlich
schwächere Brücken (Ligand <-> Lösung) ausgebildet werden.
Enthalpie: Geringere Stabilisierung durch schwächere Wasserstoffbrückenbindungen und Solvatisierung in Ethanol.
Entropie: Möglicher entropischer Gewinn durch weniger strukturiertes Lösungsmittel (Ethanol) und schwächere Solvatation.
Gesamtwirkung: Balance zwischen geringerem enthalpischen Gewinn und potenziell höherem entropischen Vorteil.
- Was ist Bioverfügbarkeit? Könnten Sie das definieren?
Bioverfügbarkeit ist ein Maß dafür, wie schnell und in welchem Umfang ein Wirkstoff (oder ein anderer therapeutischer Wirkstoff) nach der Verabreichung in den systemischen Kreislauf gelangt und somit für die therapeutische Wirkung zur Verfügung steht. (Wie viel z.B systemisch über den Blutkreislauf an den Zielort gelangen kann)
Einflussfaktoren: Faktoren wie Löslichkeit, Permeabilität, metabolischer Abbau (z.B. in der Leber), und die Formulierung des Medikaments können die Bioverfügbarkeit beeinflussen
Für was steht das M in ADMET? Wofür stehen die restlichen buchstaben ?
A= Absorption D= Distribution M= Metabolism E= Elimination T= Toxicity
Was lässt sich bei einer Wasserstoffbrücke bewerten, was sind die normalen Werte hierbei? (Gehe auf Distanzen und Winkel ein)
Distanz und Winkel:
Zusammenfassung:
Distanz: 1.5 Å bis 2.2 Å für starke H-Brücken.
Winkel: 160° bis 180° für optimale Ausrichtung.
Welche entropischen Beiträge gibt es ?
- Ordnungsgrad des Zustands (Bezogen auf Anzahl der möglichen Faltungen)
- Rotationsentropie (Freiheit bei Drehung um die eigenen Achsen)
- Vibrationsentropie (Schwingungsmoden zwischen den Atomen der Bindungen)
- Solvententropie (Lösungsmittelentropie)
Wie berechnet man die Dissoziationskonstante und nach welcher Formel wird sie berechnet ? Wie berechne ich daraus Delta G ?
Delta G = RT ln Ki
Die Dissoziationskonstante
𝐾d gibt an, wie stark ein Ligand an ein Protein bindet. Ein kleiner
Großer 𝐾𝑑 -Wert (starke BIndung)→ Weniger negatives Δ𝐺 –>
Weniger spontane oder nicht spontane Reaktion.
Lässt sich die Entropie und Enthalpie in einem Wert zusammenfassen ? Wenn ja, in welchem ?
Gibbs-Helmholtz : Delta G = Delta H - T mal Delta S
Wie lässt sich die Ligandenbindung an einem Protein verbessern ?
Hydrophobe Interaktionen: Vergrößern der hydrophoben Bereiche des Liganden, die in hydrophobe Taschen des Proteins passen, um die Bindung zu stabilisieren.
Wasserstoffbrückenbindungen: Einführung oder Verstärkung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem Liganden und polaren oder geladenen
Aminosäureresten des Proteins.
Elektrostatische Wechselwirkungen: Optimierung der Ladungsverteilung des Liganden, um starke ionische Wechselwirkungen mit entgegengesetzt geladenen Aminosäuren zu ermöglichen.
Wo und wie misst man die Bioverfügbarkeit
Bioverfügbarkeit messen: In präklinischen Tierversuchen und Phase-I-Studien am Menschen durch Analyse der Plasmakonzentration des Wirkstoffs über die Zeit nach Verabreichung.
Wichtige Parameter: AUC (Fläche unter der Kurve), C_max (maximale Konzentration), T_max (Zeit bis zur maximalen Konzentration) im Plasma
Vergleichsmethoden: Absolute Bioverfügbarkeit (oral vs. intravenös) und relative Bioverfügbarkeit (unterschiedliche Formulierungen).
Erkläre die Enthalpie-Entropie Kompensation
Enthalpie-Entropie-Kompensation beschreibt das Phänomen, dass eine Verbesserung der Bindungsenthalpie (Δ𝐻, z.B. durch zusätzliche Wasserstoff- oder Salzbrücken) oft zu einem Verlust an Entropie (−𝑇Δ𝑆) führt, weil die Beweglichkeit des Systems eingeschränkt wird.
Nenne ein paar Beispiele für die Entropische und Enthalpische Optimierung von Liganden
Beispiele: Salzbrücke: Großer Gewinn an Enthalpie (ΔH stark negativ) durch die Bildung einer Salzbrücke, aber gleichzeitig ein Entropieverlust (−𝑇Δ𝑆 aufgrund eingeschränkter Flexibilität.
Lipophile Kontaktfläche (Slide 2, 4.8/4.9): Vergrößerte hydrophobe Kontaktfläche durch Einführung von z.B hydrophober Gruppen führt zu einem Entropiegewinnen (großes negatives −𝑇Δ𝑆), kann aber die Enthalpie negativ beeinflussen, da möglicherweise wichtige Wasserstoffbrücken aufbrechen.
Was ist die typische Idealgeometrie einer H-BRücke ?
Möglichst eine Gerade entlang der Achse (Donor–>H–> Freies Elektronenpaar)
Was versteht man unter AUC (“Area under the curve”) beim messen der Biovefügbarkeit
AUC (Area Under the Curve): Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist ein Maß für die Gesamtexposition des Körpers gegenüber dem Wirkstoff. Die AUC wird oft als Hauptparameter zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit verwendet.
