Thema 4: Strukturelle überlagerung

Question 1

Sie kriegen 15 Moleküle, die ein bestimmtes Target inhibieren und wollen die Bindungsaffinität
der Inhibitoren erhöhen. Was müssen sie klären?

Answer 1

Ob die 3D Struktur des Targets bekannt ist)

Identifizierung der chemischen Struktur und funktionellen Gruppen der 15 Moleküle.
Bestimmung der Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den Molekülstrukturen, die die Bindungsaffinität beeinflussen könnten.
Target-Struktur:

Detaillierte Analyse der Struktur des Targets, insbesondere der aktiven Bindungsstelle.
Bestimmung der Schlüsselinteraktionen zwischen den Inhibitoren und der Bindungsstelle (z.B. Wasserstoffbrücken, hydrophobe Interaktionen, ionische Bindungen).
Pharmakophor-Modellierung:

Erstellung eines Pharmakophor-Modells basierend auf den vorhandenen Inhibitoren.
Identifizierung der essenziellen funktionellen Gruppen und deren räumliche Anordnung, die für eine starke Bindung notwendig sind.
Molekulare Docking-Studien:

Durchführung von Docking-Simulationen, um die bevorzugte Bindungsorientierung und -konformation der Inhibitoren im Target zu bestimmen.
Bewertung der Bindungsenergie für jede Bindungskonformation.
Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR):

Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, um zu verstehen, welche strukturellen Modifikationen zu einer verbesserten Affinität führen könnten.
3D-Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (3D-QSAR):

Einsatz von 3D-QSAR-Analysen zur Vorhersage, wie Änderungen in der molekularen Struktur die Bindungsaffinität beeinflussen.
Mutationen und Flexibilität des Targets:

Untersuchung von möglichen Mutationen im Target, die die Bindungsaffinität beeinflussen könnten.
Analyse der Flexibilität der Bindungsstelle und wie dies die Bindung der Inhibitoren beeinflusst.
Wasserstoffbrücken und Hydrophobe Effekte:

Analyse der Anzahl und Stärke der Wasserstoffbrücken und hydrophoben Interaktionen zwischen den Inhibitoren und dem Target.
Elektrostatische Wechselwirkungen:

Untersuchung der elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen den Inhibitoren und der Bindungsstelle.
Optimierung der physikochemischen Eigenschaften:

Optimierung der Molekülgröße, Lipophilie, und Polarität der Inhibitoren, um die Affinität und Selektivität zu erhöhen.
Konformationsanalyse:

Untersuchung der bevorzugten Konformationen der Inhibitoren in Lösung und in der Bindungsstelle.
Molekulare Dynamik-Simulationen:

Durchführung von molekularen Dynamik-Simulationen, um die Stabilität der Inhibitoren im Komplex mit dem Target über die Zeit zu analysieren.
Vergleich mit bekannten starken Inhibitoren:

Vergleich der 15 Moleküle mit bekannten, hochaffinen Inhibitoren, um potenzielle Verbesserungen zu identifizieren.
Synthetische Machbarkeit von Modifikationen:

Bewertung der Machbarkeit der vorgeschlagenen strukturellen Modifikationen zur Verbesserung der Bindungsaffinität.
In-vitro und in-silico Validierung:

Validierung der vorgeschlagenen Modifikationen durch In-vitro-Tests und weitere In-silico-Modellierungen zur Bestätigung der verbesserten Affinität.

Question 2

Wie gehen Sie vor, wenn sie die Struktur des Proteins nicht kennen?

Answer 2

(Überlagerung der Moleküle) - Homologie-Modellierung

Question 3

Wie funktioniert der SEAL Algorithmus?

Answer 3

(Gauß Kurven = Atompotentiale, Optimierung des
räumlichen Integrals …

Question 4

Warum genau benutzt man Gauß Kurven für die Potenziale?

Answer 4

(Keine Polstellen, exp-Funktionen
besser mathematisch beschrieben

Question 5

In welcher O-Komplexität wird das berechnen des Raumintegrals wahrscheinlich laufen?

Answer 5

(~𝑂(𝑛^2)
da n Punkte mit n Punkten verglichen werden)

Question 6

Worum geht es generell in diesem PArt ?

Answer 6

Reduzierte Graphen:

Darstellung von Molekülen durch reduzierte Graphen zur Vereinfachung der Vergleichbarkeit.
Vorteile: Abstraktion und effizientere Vergleichsalgorithmen.
Verwendung von Knotentypen wie aromatische Ringe, aliphatische Ringe, und funktionelle Gruppen.
Historie der reduzierten Graphen:

Erstmals in den 1990er Jahren zur Ähnlichkeitssuche in Datenbanken genutzt.
Feature Trees:

Darstellung von Molekülen als Bäume mit Knoten für Molekülgruppen und Kanten für Bindungen.
Vorteile: Berücksichtigung physiko-chemischer Eigenschaften und Struktur des Moleküls.
Vergleich von Feature Trees:

Algorithmen zur Berechnung von Ähnlichkeiten zwischen Teilbäumen.
Zwei Hauptalgorithmen: Split-Search und Match-Search.
Anreicherungsfaktoren:

Methode zur Bewertung der Effizienz von Ähnlichkeitsmaßen durch Sortierung von Molekülen nach Ähnlichkeit.
ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic):

Instrument zur Bewertung der Klassifikationsgenauigkeit von Modellen durch Vergleich von Sensitivität und Spezifität.
3D-Deskriptoren:

Fokussierung auf die räumliche Anordnung funktioneller Gruppen, relevant für die Bindung an spezifische Proteine.
Beispiele: Pharmakophore und deren geometrische Eigenschaften.
USR (Ultrafast Shape Recognition):

Schnellverfahren zur Formenerkennung von Molekülen durch Referenzpunkte und deren Distanzverteilungen.
Alternative Distanzhistogramme:

Beispiel: Shape Signatures, die über Strahlensequenzen berechnet werden.
Weitere Deskriptoren:

Autokorrelationsvektoren: Beschreiben die Wahrscheinlichkeit, dass eine Eigenschaft in der Nachbarschaft nochmals auftritt.