Tentti Flashcards
Penetranssi
Geneettisen ominaisuuden / taudin ‘läpituleminen’:
Vaikka taudille altistava geenimutaatio löytyisi, kaikki geenivirheen kantajat eivät välttämättä sairastu (epätäydellinen penetranssi)
Toisin sanoen, esim. vanhemmalla voi olla tautigeeni, mutta joss se ei ole aiheuttanut mitään oireita, tauti ei olisi ‘penetroinut’
Tällaista tilannetta kutsutaan epätäydelliseksi penetranssiksi, jossa siis tarkoitetaan tilannetta, jossa vallitseva ominaisuus ei tule ilmi, vaikka henkilöllä on taudin aiheuttava geenivirhe. Tämän takia jossakin suvussa saattaa kahden sairaan välisessä sukupolvessa olla terve henkilö. Suvussa saatetaan sanoa, että geeni on “hypännyt sukupolven yli”. Tosiasiassa geeni on periytynyt normaaliin tapaan sukupolvesta toiseen, mutta sen penetranssi on epätäydellinen.
Vaihteleva ekspressio
Mutaatio voi myös aiheuttaa eri henkilöillä erilaisen oirekuvan (vaihteleva ekspressio). Sairaus ei siten esimerkiksi ole yhtä vakava kaikilla sukulaisilla. Jopa sisaruksilla saattaa olla erilaiset oireet, vaikkakin sama tauti.
Esimerkiksi neurofibromatoosi 1 -tautia sairastavilla henkilöillä on useimmiten melko lieviä oireita, mutta joidenkin potilaiden sairaus saattaa olla vaikea tai jopa uhata henkeä. Toisilla puolestaan oireet voivat olla niin vähäiset, että he pitävät itseään terveenä. Tällöin puhutaan geenin ekspression vaihtelusta eli siitä, että geenin vaikutus ilmiasuun vaihtelee.
Pleiotropia
Geenin pleiotropia tarkoittaa että se voi aiheuttaa hyvin erilaisia oireita eri elimissä.
Vaihtelevalle ekspressiolle tuo omaa lisäväriään vielä se, että osa geeneistä on pleiotrooppisia eli ne aiheuttavat hyvin erilaisia oireita eri elimissä. Niinpä jollain neurofibromatoosi 1 -tautia sairastavalla vaikein oire voi olla skolioosi, toisella kouluvaikeudet ja kolmannella keskushermoston kasvaimet.
Toinen esimerkki: Marfan: oireita sydämessä (mm. aortan repeämä yleinen hoitamattomana), tuki-ja liikuntaelimistössä (luun liikakasvu, akanodaktylia, skolioosi, pitkät raajat) sekä silmäoireita (linssiluksaatio)
Alleelinen heterogeenisyys
Saman taudinkuvan saattaa aiheuttaa erilaiset mutaatiot geenin aivan eri osissa
“Geenissä voi olla tapahtunut hyvinkin erilaisia mutaatioita, mutta kaikki mutaatiot aiheuttavat silti samaa tautia.
Marfanin syndroomassa tiedossa yli 2000 mutaatiota”
Lokusheterogeenisyys
Saman taudinkuvan saattaa aiheuttaa erilaiset mutaatiot aivan eri geeneissä eri puolilla kromosomistoa
“Mutaatio voi olla tapahtunut eri lokuksessa. Silti näistä kaikista aiheutuu sama tauti. Polykystinen munuaistauti on hyvä esimerkki”
De novo-mutaatiot
Jos henkilö ei ole perinyt tautigeeniä kummaltakaan vanhemmaltaan, vaan se on syntynyt siittiön tai munasolun muodostumisen yhteydessä, on kysymyksessä uusi eli de novo -mutaatio.
Uudet mutaatiot ovat erityisen silmiinpistäviä juuri autosomisissa dominanteissa taudeissa, koska ne tulevat heti näkyviin: terveet vanhemmat saavat yllättäen sairaan lapsen. Tällöin todennäköisin selitys on uusi mutaatio yhdessä sukusolussa. Ilman geenitutkimusta on kuitenkin mahdotonta sulkea pois sitä epätodennäköisempää mahdollisuutta, että tautigeeni olisi olemassa jo toisella vanhemmalla, mutta se ei olisi aiheuttanut mitään oireita eli ei olisi penetroitunut. Uuden mutaation vuoksi tauti periytyy sairastuneesta lapsesta eteenpäin vallitsevan periytymisen sääntöjen mukaan.
Geneettinen antisipaatio
Sairauden vaikeutuminen sukupolvittain
Esim. myotoniset dystrofiat , Huntingtonin tauti, fragiili-X
Toisin sanoen ilmiö, jossa geneettisen oireyhtymän siirtyessä seuraavalle sukupolvelle, sen oireet ilmenevät aikaisemmin. Usein oireet myös pahenevat.
Ituratamosaikismi
Kaikki tai osa vanhemman sukusoluista (iturata) on mutatoitunut, mutta somaattiset solut eivät, jolloin lapsi ilmentää tautia, mutta vanhempi ei * Terveillä vanhemmilla voi siten olla useita sairaita lapsia
X-inaktivaatio
X-kromosomin inaktivaatio tai nk. lyonisaatio (engl. X-chromosome inactivation (XCI), lyonization) tarkoittaa tilannetta, jossa toinen naisen perimässä olevista X-kromosomeista inaktivoidaan eli sen geenejä ei käytetä geenien luentaan. X-kromosomin inaktivaatio takaa, että molemmilla sukupuolilla on käytössään yhtäläinen määrä X-kromosomaalisia geenejä ja että naisilla X-kromosomin geenituotteita ei ilmene ylen määrin miessukupuoleen nähden, mistä voisi olla haittaa.
Se kumpi naisen kahdesta X-kromosomista eri kudoksissa vaimennetaan, määräytyy alkion kehityksen aikana ja on täysin sattuman varaista. Yleensä tytöillä/naisilla sekä isältä että äidiltä perittyjä X-kromosomeja käytetään geenien luentaan eri soluissa ja kudoksissa tasapuolisesti (50 % ja 50 %).
X-kromosomin inaktivaatio on peruuttamatonta ja pysyvää. Lisäksi se siirtyy solun jakautuessa myös kaikille sen tytärsoluille. Poikkeuksen tähän sääntöön tuovat ainoastaan kypsyvät munasolut, joissa X-kromosomin inaktivaatio puretaan ja uudelleen ohjataan.
Mitä poikkeuksia X-kromosomin inaktivaatiossa voi tapahtua?
Osa inaktivoidun X-kromosomin geeneistä voi myös välttää inaktivaation ja pysyä aktiivisina. Ilmiöstä käytetään termiä X-kromosomin inaktivaation välttäminen. Tällaisia geenejä arvioidaan olevan X-kromosomissa noin 15-25 %.
Lisäksi X-kromosomin inaktivaatio voi olla vinoutunutta. Tällöin äidiltä perittyä X-kromosomia saatetaan lukea esimerkiksi 80 % ja isältä perittyä 20 %, 50 % & 50 % sijaan tai toisin päin.
Vähäinen vinouma on melko yleistä. Vinouma on huomattava silloin kun toinen X-kromosomi on inaktivoituneena 5%:ssa soluja, ja toinen on aktivoituneena 95%:ssa soluja. Jos tuossa aktiivisessa X-kromosomissa on peittyvästi periytyvä geenivirhe, peittyvästi periytyvä X-kromosominen sairaus aiheuttaa oireita myös naisella, vaikka yleensä tällainen sairaus tulee ilmi vain miehillä.
Yhdistelmäheterotsygootti
Saman geenin molemmat alleelit sisältävät erilaisen sairautta aiheuttavan mutaation
Hemitsygootti
Geenistä on vain yksi toimiva kopio solussa. Esim. miehet ovat hemitsygoottisia X-kromosomin geenien suhteen.
Konsangviniteetti
Verisukulaisuus. Vanhemmat ovat keskenään kolmannet serkut tai sitä lähemmät sukulaiset. Liittyy sisäsiittoisuuteen.
Toisin sanoen, Polveutua samasta esi-isästä/verisukulainen
Fenokopio
Samanlainen tautityyppi voi syntyä täysin eri syistä. Esim. kohonnut verenpaine
Yksilöllä tietylle genotyypille karakteerisiä piirteitä, ilman kysyistä genotyyppiä; piirteet kehittynyt ympäristön vaikutuksesta
Monosomia
Kromosomien jakautumishäiriö, jonka seurauksena toinen kromosomipareista puuttuu
Esim. Turnerin oireyhtymä (45,X)
Trisomia
Kromosomien jakautumishäiriö, jossa yhtä kromosomia on 3kpl.
Esim: 21-trisomia (Downin oireyhtymä)
Polyploidia
Polyploidialla tarkoitetaan koko yksinkertaisen kromosomiston esiintymistä useampana kuin kahtena kappaleena. Polyploidia on ihmisellä harvinainen ja johtaa lähes poikkeuksetta sikiökehityksen pysähtymiseen tai varhaisvaiheessa tapahtuvaan raskauden keskeytymiseen (3n = triploidia, 4n = tetraploidia)
Aneuploidia
Yksittäisen kromosomin poikkeavaa lukumäärää kutsutaan nimellä aneuploidia:
Epätyypillinen määrä kromosomeja (esim. 45 tai 47)
yhden kromosomin ylimääräisyyttä kutsutaan trisomiaksi, ja yhden kromosomin puuttumista monosomiaksi. Ihmisellä monosomia on erittäin harvinainen, eikä niitä ole tavattu elävänä syntyneissä lapsissa tai abortoituneissa sikiöissä. Poikkeuksen muodostaa sukupuolikromosomin monosomia Turnerin oireyhtymässä (45, X). Trisomiaa sen sijaan esiintyy ihmisellä kaikissa 23 kromosomiparissa, mutta ainoastaan kromosomien 8, 9, 13, 18 ja 21, sekä sukupuolikromosomien X ja Y ylimääräisyyttä on tavattu elävänä syntyneissä lapsissa.
Uniparentaalinen disomia
Tilanne jossa molemmat kopiot kromosomista tulevat samalta vanhemmalta
Mosaikismi
Kun geneettinen muutos on vain osassa henkilön soluista, puhutaan mosaikismista. Mosaikismin osuudet (%) voivat vaihdella kudoskohtaisesti.
Mosaikismi saa alkunsa hedelmöityksen ja varhaisen alkion kehityksen aikana, tai myöhemmin elämän aikana syntyneen mutaation seurauksesta, joka monistuu solun tytärsoluihin tietyissä kudoksissa. Mosaikismin syntyyn ei voi vaikuttaa.
Somaattinen mutaatio
Mutaatio joka tapahtuu somaattisessa solussa, ei periydy
Heritabiliteetti vs Heriditeetti
Periytyvyys vs Perinnöllisyys
Heritabiliteetti saa arvoja väliltä 0–1 tai 0–100 %, saatu yleensä kaksoistutkimuksista. Kuvaa siis kuinka merkittävä osuus perimällä on jonkin sairauden synnyssä. Tutkii, kuinka paljon piirteiden variaatio johtuu geeneistä eikä ympäristötekijöistä
J
“Todennäköisyys, että tauti tai piirre kulkee suvussa (esim. sinisilmäisyys)
Fragiili X -oireyhtymä
Periytymistapa: X-kromosomaalinen vallitseva
Yleisyys:
Pojilla 1/5 000
Tytöillä 1/10 000
Fragiili X -oireyhtymä on yleisin yhden geenin mutaatiosta johtuva kehitysvammaisuutta aiheuttava sairaus. Oireyhtymä on pojilla vaikeampi kuin tytöillä, joille mutaatio ei välttämättä aiheuta oireita lainkaan.
Fragiili X -oireyhtymän tärkein ilmentymä on kehitysvammaisuus, joka on pojilla yleensä keskivaikea tai vaikea ja tytöillä lievä. Lapsena potilaat ovat usein velttoja ja ärtyisiä tai apaattisia. Liikunnallinen kehitys on hidasta, ja liikkuminen on ikätasoa kömpelömpää. Myös puhe kehittyy hitaasti ja on pitkään epäselvää, änkyttävää ja toistavaa. Leikki-iässä oireistoa hallitsevat ylivilkkaus, lyhytjännitteisyys, varauksellinen ja pelokas suhtautuminen uusiin tilanteisiin ja välttelevä katsekontakti, joka usein herättää epäilyn autismista. Monilla on aggressiivisia kohtauksia, tic-liikkeitä ja maneereita, kuten käsien räpyttelyä, puremista tai heijaamista. Joka viidennellä esiintyy epileptisiä kohtauksia. Tavallisia ovat myös lievät sidekudosoireet, mm. tyrä, skolioosi, sydämen läppien muutokset ja aortan tai keuhkovaltimon tyven laajentuma.
Lapsina useimmat potilaat ovat kookkaita ja lievästi makrokefalisia. Otsa on korkea ja leveä. Korvalehdet ovat suuret ja siirottavat (kuva 3). Iän karttuessa kasvot pitenevät ja leuka työntyy eteenpäin. Aikuispituus, murrosiän kehitys ja hedelmällisyys ovat normaalit. Noin 80 %:lla miespotilaista on suuret kivekset.
Oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Koulutuksen, kuntoutuksen ja psykososiaalisen tuen avulla pyritään helpottamaan potilaan selviytymistä. Mahdolliset oheissairaudet, kuten nivelongelmat, skolioosi, läppäviat ja epilepsia, hoidetaan asianmukaisesti. Sairautta ei pidetä etenevänä, eikä se lyhennä elinikää.
Fragiili X -oireyhtymä johtuu lähes poikkeuksetta FMR1-geenin CGG-toistojakson laajentumasta, joka voi periytyä esi- tai täysmutaationa. Esimutaatiossa toistojaksoalue on epästabiili, mutta geeni on edelleen aktiivinen ja ilmentyy jopa voimakkaammin kuin normaali geeni. Muutos ei aiheuta fragiili X -oireyhtymän oireita, mutta osalle esimutaation kantajista kehittyy vanhuudessa Parkinsonin tautia muistuttava etenevä neurologinen sairaus ja osalla esimutaation naispuolisista kantajista vaihdevuodet alkavat varhain. Täysmutaatiossa geeni on sammunut ja geenituote puuttuu.
Kun mutaatio periytyy äidiltä, lapsi saa sen sukupuolesta riippumatta 50 %:n todennäköisyydellä. Täysmutaatio periytyy äidiltä aina täysmutaationa, ja esimutaatio muuttuu täysmutaatioksi sitä todennäköisemmin, mitä enemmän toistojaksoja siinä on. Pojille täysmutaatio aiheuttaa aina sairauden. X-kromosomin sattumanvaraisen inaktivaation vuoksi täysmutaation perineistä tytöistä puolet on oireettomia, neljännes lievästi ja neljännes vaikeammin kehitysvammaisia. Isältä mutaatio periytyy aina tyttärille. Fragiili X -oireyhtymä voi esiintyä myös ns. mosaiikkimuotoisena, jolloin potilaan joissakin soluissa on esi- ja toisissa täysmutaatio. Mosaiikkimuotoisen fragiili X -oireyhtymän oireet ovat lievemmät kuin klassisen sairauden.
Epäily fragiili X -oireyhtymästä syntyy tavallisesti oireiden ja mahdollisesti suvussa aiemmin todettujen tapausten perusteella. Diagnoosi varmistetaan mutaatiotutkimuksella. Samoin löytyvät myös suvun oireettomat esi- tai täysmutaation kantajat. Sikiö- ja alkiodiagnostiikka ovat mahdollisia.
Sukupuun laatiminen
- Aloitetaan kysyjästä itsestään
- Laajennetaan sisältämään potilaan sukulaiset (lapset, vanhemmat, sisarukset ja sisarusten lapset)
- Sisarukset sijoitetaan ikäjärjestykseen ja aviopareissa mies tavallisesti vasemmalle.
- Sukulaisten puolisoja ei yleensä merkitä sukupuuhun.
- Myös potilaan, hänen äitinsä ja lähisukulaistensa keskenmenot, kuolleena syntyneet ja imeväisiässä kuolleet lapset ja heidän kuolinsyynsä kirjataan.
- Diagnoosin kannalta tärkeitä saattavat olla nimenomaan kuolleet sukulaiset, myös lapsuusiässä kuolleet, jotka potilas helposti unohtaa mainita, ellei niitä erikseen kysytä.
Miten familiaalisessa hyperkolestrolemiassa vaikuttaa onko potilas homo- vai heterotsygootti geenin suhteen?
Tyypillisesti dominanttia tautia sairastavat henkilöt ovat heterotsygootteja, eli heillä on tautia aiheuttava mutaatio toisessa kyseisen geeniparin geenissä.
Joissakin dominanteissa taudeissa yksilön ilmiasu on aivan samanlainen riippumatta siitä, onko hän heterotsygootti vai harvinainen homotsygootti perittyään tautimutaation sekä isältään että äidiltään. Näin on esimerkiksi Huntingtonin taudissa.
Joissakin dominanteissa taudeissa sen sijaan potilaan taudinkuva on huomattavasti vaikeampi, mikäli hän on homotsygootti vallitsevasti periytyvän mutaation suhteen, kuten on esimerkiksi familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (FH). FH-mutaation suhteen heterotsygoottisten yksilöiden seerumin kolesterolipitoisuus on selvästi lisääntynyt ja sepelvaltimotaudin riski keski-iässä on huomattava, kun taas harvinaisten homotsygoottisten potilaiden kolesteroliarvot ovat vieläkin korkeammat ja hoitamattomina he menehtyvät sepelvaltimotautiin jo lapsina.
Mikä on tyypillinen piirre, josta havaitsee, että tauti periytyy vallitsevasti?
Vallitseva periytymistapa on yleensä helppo havaita, koska tauti esiintyy perättäisissä sukupolvissa. Usein potilas tai perhe itsekin ilmaisee taudin “kulkevan suvussa”.
Tauti siirtyy sairaalta yksilöltä keskimäärin puolelle hänen lapsistaan, koska lapsilla on 50 %:n mahdollisuus saada tautia aiheuttava geenialleeli ja yhtä suuri mahdollisuus saada normaali alleeli. Vallitsevassa periytymisessä esiintyy kuitenkin eräitä ominaisuuksia, jotka hämärtävät taudin selvästi tunnistettavan periytymisen. Näitä ovat uusien mutaatioiden suuri määrä, gonadimosaikismi, taudin epätäydellinen penetranssi ja ekspression vaihtelu
Mikä on tyypillinen piirre, josta havaitsee, että tauti periytyy resessiivisesti?
- Sairaita lapsia syntyy yleensä terveille vanhemmille, (jotka tietämättään ovat geenivirheen kantajia)
Lasten riski sairastua on joka raskaudessa yksi mahdollisuus neljästä eli 25 %. Terveiden sisarusten riski olla tautigeenin kantaja on kaksi mahdollisuutta kolmesta. Koska vanhemmat ovat terveitä eikä lähisuvussa useinkaan ole muita sairaita henkilöitä, tautia ei helposti oivalleta perinnölliseksi.
Resessiivistä tautia esiintyy suvussa tavallisesti yhden perheen lapsilla. Koska tällaisissa perheissä lapsilla on 25 %:n todennäköisyys periä tauti, ei tauti nykyisissä pienissä perheissä useinkaan toistu sisarussarjassa. Niinpä taudin tunnistaminen peittyvästi periytyväksi pelkästään sukuanamneesin perustella on usein mahdotonta.
Kystinen fibroosi
Periytymistapa: autosominen peittyvä
Yleisyys: Suomessa noin 1/30 000 vastasyntynyttä
Kystinen fibroosi on tavallisin vakavaoireinen, peittyvästi periytyvä tauti valkoisella rodulla. Ilmaantuvuus Länsi-Euroopassa on noin 1/2 500, mutta Suomessa tauti on kymmenen kertaa harvinaisempi. Tyyppipotilas on lapsi, jolla on toistuvia hengitysteiden infektioita ja krooninen obstruktio. Toisena pääoireena ovat maha-suolioireet. Suurimmalle osalle potilaista kehittyy haiman vajaatoiminta, joka hoitamattomana johtaa rasvojen imeytymishäiriöön, energiavajaukseen ja kasvun häiriintymiseen. Tauti voi ilmetä vastasyntyneen mekoniumileuksena tai neonataalihepatiittina, ja myöhemmin voi kehittyä biliaarinen kirroosi tai toistuvia haimatulehduksia.
Aikaisemmin potilaat menehtyivät nuorina aikuisina. Viime vuosikymmeninä aktiivinen hengitystieinfektioiden hoito ja ravitsemustilan ylläpito ovat parantaneet ennustetta tuntuvasti, joten nyt syntyvän potilaan ennuste on huomattavasti parempi.
Kystistä fibroosia aiheuttava CFTR-geeni (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene) sijaitsee kromosomialueella 7q31, ja sen erilaisia mutaatioita tunnetaan jo yli 1 300. Mutaatioista tunnetuin on kolmen emäksen deleetio, deltaF508, joka joissakin väestöissä on tautia aiheuttava mutaatio lähes 90 %:ssa tapauksista. Suomessa tämän mutaation osuus on noin 45 %.
CFTR-geenin tuottama proteiini toimii solukalvolla kloridikanavana, jonka toiminnan häiriintyminen vaikeuttaa kloridin ja veden kulkua solukalvon läpi. Kystistä fibroosia sairastavilla tämä ilmenee siten, että eksokriinisten rauhasten eritteet ovat poikkeuksellisen sitkeitä ja tukkivat pieniä keuhkoputkia ja haimatiehyitä ja johtavat komplikaatioihin. Koska taudin patogeneesi nyt tunnetaan, voitaneen tulevaisuudessa sairauteen kehittää myös uusia lääkehoitoja. Vaikka taudin ennuste on parantunut, toivovat monet perheet sikiö- tai alkiodiagnostiikkaa tulevissa raskauksissaan.
CFTR-geenin variaatioihin liittyy myös ilman muita kystisen fibroosin oireita esiintyvä miesten lapsettomuus, obstruktiivinen atsoospermia, jonka syynä on synnynnäinen molemminpuolinen siemenjohtimen ageneesi. Yleensä miehet ovat yhdistelmäheterotsygootteja klassisen CFTR-mutaation ja geenin T-variantin suhteen, esimerkiksi 5T.
Aikuisiän polykystinen munuaistauti
Periytymistapa: autosominen vallitseva
Yleisyys: 1/1 000
Aikuisiän polykystinen munuaistauti (PKD) on eräs tavallisimmista perinnöllisistä sairauksista. Nimestään huolimatta se on usein todettavissa jo kouluiässä ja saattaa harvinaisissa tapauksissa ilmetä jopa vastasyntyneen vaikeana tautina. Tavallisimmin tauti havaitaan keski-iässä, kun selvitellään syytä kohonneeseen verenpaineeseen, kylkikipuihin tai verivirtsaisuuteen. Jotkut taudin perineet elävät oireettomina pitkälle vanhuuteen.
Tautia sairastaville kehittyy lukuisia kystia molempiin munuaisiin, jotka tämän vuoksi suurenevat (kuva 4). Kystat ovat helpoimmin todettavissa kaikututkimuksella. Tavallisimmin keski-iässä ilmenevä kohonnut verenpaine ja munuaisen vajaatoiminta liittyvät kystien kehittymiseen. Jos tarvitaan munuaisensiirtoa ja luovuttajaksi tarjoutuu perheenjäsen, on tärkeää varmistaa, ettei hänellä ole kehittymässä olevaa polykystistä munuaistautia. Kolmasosalle potilaista ilmaantuu myös maksakystia, jotka eivät yleensä haittaa maksan toimintaa. Joissakin suvuissa potilailla on myös subaraknoidaalivuotojen lisääntynyt riski. Niistä PKD-potilaista, joilla mutaatio tunnistetaan, se todetaan 85 %:lla PKD1-geenissä ja 15 %:lla PKD2-geenissä. Noin 10 %:lla geenivirhettä ei todeta. Näissä suvuissa taudin saattaa aiheuttaa kolmas, toistaiseksi tuntematon geeni.
Uudet mutaatiot ovat harvinaisia, ja potilaat kuuluvat yleensä sukuihin, joissa tiedetään olevan useita sairaita. Perheille onkin yleensä tuttua taudin kliininen vaihtelu nuorista potilaista lähes oireettomiin eläkeikäisiin, ja taudin kanssa on totuttu elämään.
Mikä on tyypillinen piirre, josta havaitsee, että tauti periytyy X-kromosomaalisesti?
X-kromosomissa sijaitsevat geenivirheet periytyvät mieheltä kaikille tyttärille, koska tyttäret saavat alkunsa siittiöistä, joissa on X-kromosomi. Sen sijaan geenivirheet eivät koskaan periydy isältä pojalle, koska pojat saavat alkunsa siittiöistä, joissa on Y-kromosomi. Geenivirhettä kantavalta naiselta periytyvät X-kromosomissa sijaitsevat geenivirheet puolelle tytöistä ja puolelle pojista, koska naisen munasoluista puolet sisältää X-kromosomin, jossa on geenivirhe, ja puolet normaalin X-kromosomin.
Mikäli sairaus on dominantti, ovat kaikki geenin perineet sairaita. Jos se on resessiivinen, on vain pojilla 50 %:n riski periä tauti (tytöillä 0?).
Mikäli X-kromosomaalista tautia aiheuttava geeni on perheen isän ainoassa X-kromosomissa, perivät kaikki tyttäret sen, mutta pojille se ei periydy. Jos tauti on dominantti, ovat isä ja tyttäret sairaita. Jos tauti on resessiivinen, on isä sairas ja tyttäret ovat taudinkantajia.
Lyonisaatio
Oman erikoisuutensa X-kromosomaaliseen periytymiseen tuo naisen varhaisessa alkionkehityksessä tapahtuva X-kromosomin inaktivaatio eli lyonisaatio
Koska naisen kussakin solussa on varhain tapahtuneen inaktivaation vuoksi vain toinen X-kromosomeista täysin aktiivinen, saattaa valtaosassa soluista toimia sattumalta normaali X-kromosomi. Tällöin edes dominantti geenivirhe ei aiheuta juurikaan oireita. Toisaalta resessiivisen geenin kantajat voivat vinoutuneen lyonisaation seurauksena saada vaikeitakin oireita.
X-kromosomaalinen dominantti sairaus sukupuussa
Sairaus periytyy kaikille sairaan isän tyttärille, mutta ei pojille. Tytärten lapsilla, pojilla tai tytöillä, on 50 %:n riski sairastua.
Esimerkkejä X-kromosomissa vallitsevasti periytyvistä taudeista ovat Alportin tauti ja incontinentia pigmenti -tauti. Alportin taudissa pojat sairastuvat etenevään munuaisten vajaatoimintaan johtavaan nefriittiin kouluiässä. Tytöistä vain osalla tauti kehittyy näin vaikeaksi ja valtaosalla ainoana oireena esiintyy ajoittain verivirtsaisuutta eli hematuriaa. Incontinentia pigmenti puolestaan johtaa geenivirheen perineiden poikien kuolemaan jo sikiöaikana, joten perheiden tytöt saattavat sairastaa tätä oireiltaan vaihtelevaa tautia, kun taas pojat ovat terveitä.
X-kromosomaalinen peittyvä sairaus sukupuussa
X-kromosomissa peittyvästi periytyvää tautia sairastavan miehen kaikki tyttäret ovat taudinkantajia, mutta pojat eivät voi periä geeniä isältään. Kantajanaisen tyttärillä on 50 %:n riski olla äitinsä tavoin taudinkantaja; taudinkantajuus on nykyään usein mahdollista selvittää geenitutkimuksella. Kantajanaisten pojilla on 50 %:n riski sairastaa perheen tautia. Kokonaisuutena kantajanaisen riski saada tautia sairastava lapsi on siten 25 %
Puna-vihersokeuden ohella tunnetuin esimerkki X-kromosomaalisesta peittyvästä periytymisestä on ____
verenvuototautien klassikko eli hemofilia, jonka tavallisinta muotoa, A-hemofiliaa, esiintyi Euroopan kuningashuoneissa.
Kun johonkin hoviin naitiin naapurimaan terve prinsessa, hän saattoikin olla taudinkantaja ja tuoda tullessaan piilevän geenivirheen A-hemofiliaa aiheuttavassa geenissä, jolloin tulevilla kruununperijöillä oli 50 %:n riski sairastua. Kuuluisin potilas oli Venäjän viimeisen tsaarin poika Aleksei, jota tauti oli vammauttanut pahasti jo pikkupoikana.
Epigeneettiset säätelyjärjestelmät
DNA:n metylaatio
Metyyliryhmän (–CH3) kovalenttinen liittäminen sytosiiniin on parhaiten tunnettu epigeneettisen säätelyn muoto.
Histonien muokkaus
DNA on kromosomeissa pakkautuneena kromatiinirihmaan, helminauhaan, jonka helmiä ovat nukleosomit. Nukleosomi on kahdeksan histoniproteiinimolekyylin (H3, H4, H2A ja H2B, kukin kaksin kappalein) muodostama kelan kaltainen rakenne, jonka ympärille DNA-nauha kietoutuu. Kromatiinirihman tiiviys säätelee geenien aktivaatiotilaa: löyhässä muodossa (eukromatiini) transkriptio- ja muut tekijät pääsevät kromatiinin sisään käynnistämään geenien luennan, kun taas tiiviissä muodossa (heterokromatiini) alueen geenit ovat epäaktiivisia.
Ei-koodaava RNA
Vain 1–2 % ihmisen DNA:sta koodautuu lähetti-RNA:ksi ja edelleen proteiinituotteiksi. Jäljelle jäävä osa on ei-koodaavaa, mutta RNA-polymeraasi lukee sen kuitenkin valtaosaltaan RNA:ksi, jolloin syntyy erityyppisiä ei-koodaavia RNA-tuotteita. Ei-koodaava RNA jakautuu useisiin alaluokkiin mm. RNA-tuotteen koon ja toiminnan perusteella. Tärkeimpiä ryhmiä ovat pitkä ei-koodaava RNA (long non-coding RNA, lncRNA, tai vaihtoehtoisesti long intergenic non-coding RNA, lincRNA) sekä erilaiset pienet RNA:t.
PCR-tekniikka
Kaksoiskierteinen DNA denaturoidaan kuumentamalla, jolloin juosteet eroavat toisistaan. Kun lämpötilaa jäähdytetään, alukkeet sitoutuvat DNA:han. Tämän jälkeen polymeraasientsyymit syntetisoivat uuden juosteen. Kun sama sykli toistetaan 30–40 kertaa, tuloksena on yli miljoonakertainen määrä haluttua DNA-jaksoa.
Sanger sekvensointi
Entsymaattinen menetelmä DNA:n sekvensointiin.
Sekvensoitavat alueet monistetaan PCR-reaktiossa ja saadut PCR-tuotteet sekvensoidaan suoraan emäsjärjestyksen selvittämiseksi.
Sopii yksittäisen mutaation tai pienen geenin tutkimukseen hyvin.
Tarkemmin:
Sangerin menetelmässä monistetaan sekvensoitavat alueet ensin PCR-reaktioissa ja saadut PCR-tuotteet sekvensoidaan suoraan emäsjärjestyksen selvittämiseksi. Sekvenssianalyysi perustuu siihen, että koeputkeen lisätään DNA-synteesireaktion normaalien rakennuspalikoiden, nukleotidien, joukkoon pieni joukko ns. terminaattorimolekyylejä, jotka pysäyttävät DNA-synteesin tutkittavan nukleotidin kohdalle (kuva 4). Näin muodostuu erimittaisia DNA-synteesituotteita, jotka eroavat pituudeltaan aina yhden nukleotidin verran. Tuotteet erotellaan koon mukaan elektroforeesilla, ja niiden pituusjärjestyksestä sekä siitä, mikä terminaattori kussakin fragmentissa oli käytössä, voidaan päätellä DNA-sekvenssi. Tämä kaikki tehdään nykyisin automaattisilla DNA-sekvensaattoreilla, jotka antavat tulokseksi tutkittavan DNA:n sekvenssin.
Sukupolviseulonta
Systemaattinen prosessi jonka päämääränä on identifioida ne yksilöt joilla on korkea riski sairastua periytyvään sairauteen.
Alkaa henkilöstä joka on sairas ja jatkuu läheisten testauksella.
Molekyylikaryotyypitys
Molekyylikaryotyypitysmenetelmällä (MK-tutkimus) voidaan havaita perimässä esiintyviä pieniä kromosomimuutoksia. Tällaisia kromosomimuutoksia ovat häviämät (deleetiot) ja kahdentumat (duplikaatiot). MK-tutkimus tehdään tavallisesti verinäytteestä. Sikiölle tutkimus voidaan tehdä raskausviikosta riippuen istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä.
Tässä hyödynnetään FISH-menetelmän sovellusta, vertailevaa genomista hybridisaatiota (VGH, CGH): veren valkosoluista eristetty ja fluoresoivalla aineella leimattu DNA kilpailee eri fluoresoivalla aineella leimatun vertailu-DNA:n kanssa hybridisoitumisesta sirulasilla oleviin DNA-sekvensseihin.
Normaalin genomin ollessa kyseessä on tutkittavan ja vertailu-DNA sitoutuminen lasilla oleviin DNA-sekvensseihin tasaveroista, mutta poikkeavassa tapauksessa saadaa osoitettua genomin ali- ja ylimäärät erilaisina signaaliprofiilina
Sijoittuu kromosomi- ja geenitason tutkimusten välimaastoon.
Milloin MK-tutkimus?
* Ensisijainen kehitysviiveiden tutkimus
* Kun potilaalla on rakennepoikkeavuuksia
* Epäily kromosomipoikkeavuudesta
Kromosomitutkimukset
Antaa yleiskuvan karyotyypista ja kromosomien rakennemuutoksista, mikäli niitä on.
Pyritään osoittamaan kromosomien lukumäärän muutokset ja rakenteen poikkeavuudet.
Eläviä soluja tarvitaan, DNA eristetään yleensä suoraan näytteestä.
Tämän menetelmän ovat lähes kokonaan korvanneet mikrolevytestit, kuten MK ja NGS.
Geenipaneelit
Kohdennettu eksomitutkimus (geenipaneelin käyttö) helpottaa tautigeenin löytämistä, kun oirekuvan taustalla voi olla jokin kymmenistä geeneistä.
Useita saman sairauden etiologisia geenejä samassa tutkimuksessa.
Analysointi kohdistuu potilaan oireiden kannalta kiinnostaviin geeneihin.
Koko perimän eksomisekvensointi
Eksomi on se osa perimää joka pitää sisällään oleellisimman tiedon eli ohjeet valkuaisaineiden valmistamiseksi.
Suurin osa tautia aiheuttavista mutaatioista sijaitsee juuri eksomissa, vaikka vain noin 1,5% perimästä on eksomia.
Sekvensointi tarkoittaa perimän emäsjärjestyksen selvittämistä. Säästää kustannuksia, 50%:lla löytyy diagnoosi heti koko eksomin tutkimuksella.
Eksomisekvensointi on toistaiseksi etenkin tutkimushankkeissa laajalti käytetty menetelmä, joka tuottaa valtavan määrän tietoa. Sen käyttö oireyhtymäpotilaiden diagnostiikassa lisääntyy koko ajan.
Koko perimän sekvensointi
Koko genomin sekvensoinnissa kertyy etsityn asian lisäksi valtava määrä muutakin -> sattumalöydökset.
Tärkeä edellytys henkilökohtaisen lääketieteen kehittymiselle.
Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät (NGS) mahdollistavat koko perimän kattavien tutkimusten tekemisen.
Barrin kappale
inaktivoitunut X-kromosomi
Geneettinen leimautuminen
Toiselta vanhemmalta peräisin olevan geenin muuttuminen inaktiiviseksi (geeni lukkiutuu). Tältä vanhemmalta perityt geenit eivät siten ilmene jälkeläisessä. Geeni periytyy kyllä molemmilta vanhemmilta, mutta vain toiselta peritty alleeli ilmenee.
=> Vanhemman sukupuolen vaikutus sairauteen, vaikka kyseessä on sama mutaatio
esim. Prader Willi syndrooma - Angelman syndrooma: molemmat mappautuu 15q11-q13 kohtaan genomissa, mutta jos äidin osuus puuttuu -> Angelman, jos taas isän osuus niin PWS
Toisenlainen selitys termille:
Geneettinen leimautuminen on epigeneettinen ilmiö, jossa geeni ilmentyy ainoastaan yhdestä alleelista toisen alleelin ollessa hiljennetty. Alleelin aktivisuus on riippuvainen siitä kummalta vanhemmalta se on peritty. Näin esimerkiksi paternaalisesti leimautunut geeni ilmentyy ainoastaan äidiltä periytyneestä alleelista
sporadinen =
satunnainen
Edwards
18 trisomia
vaikea kehityshäiriö
kliininen kuva:
-pieni painoisia
-aivojen, sydämen, suoliston poikkeavuude
-keinutiolijalkaterä
-elinikä 1-2 kk
patau
47, XX +13 (eli 13-trisomia)
vaikea kehityshäiriö
- elinikä n 1 kk
kliininen kuva:
-huuli ja suulakihalkiio
-aivojen, silmien, sydämen rakennepoikkeavuuksia
-ylilukuiset sormet/varpaat
-epilepsia
klinefelter
(47XXY-mies)
kliininen kuva:
-teston tuontanto heikkenee murrosiässä
-pienet kivekset –> lapsettomuus, teston tuotanto heikkenee iän myötä
-5-10 cm normaalia pidempiä
Tarkemmin:
Yleistä
Klinefelter-oireyhtymässä poikalapsella on ylimääräinen X-kromosomi. Normaalisti miehillä on yksi X-kromosomi, mutta Klinefelter-oireyhtymässä niitä on kaksi. Tällainen kromosomivirhe kuvataan löytyvän jopa yhdellä viidestäsadasta–tuhannesta vastasyntyneestä poikalapsesta. Osa heistä kasvaa aikuisiksi ilman, että missään vaiheessa ilmaantuu syytä tutkia kromosomeja, eli näiden miesten normaalia elämää ei ylimääräinen kromosomi häiritse millään tavalla. Joidenkin nuorten kohdalla kromosomitutkimus tulee kuitenkin aiheelliseksi, kun murrosikäkehityksen aikana kiinnitetään huomiota kivesten pieneen kokoon, suurentuneisiin rintarauhasiin tai laboratoriotutkimuksissa todettuun siittiötuotannon häiriöön sopiviin löydöksiin.
Toteaminen
Syytä siihen, että pojalla on ylimääräinen X-kromosomi, ei tunneta. Oireyhtymä ei ole perinnöllinen. XXY-diagnoosiin tarvitaan aina verinäyte, josta tehdään kromosomiviljely. Jos raskauden aikana on tehty lapsivesitutkimus, tiedetään XXY-löydöksestä jo lapsen syntyessä, ja se vahvistetaan lapsesta otetulla verinäytteellä.
turner
45 X
tyttö
kliiniset piirteet
- lyhytkasvuisuus
-lapsettomuus (surkastuneet munasarjat)
-pteryguem-poimut
nonsense mutaatio
mutaatio joka aiheuttaa stop kodonin
