Tentamen 2020 - 2021 Flashcards
Vraag 1
De begrippen statistisch significant en klinisch relevant worden veel gebruikt bij de interpretatie van nieuwe behandelresultaten van kanker.
Drie beweringen over de begrippen statistisch significant en klinisch relevant zijn:
- Een statistisch significant positief effect van een nieuwe behandeling kan in de praktijk teniet gedaan worden door het optreden van meer of ernstige bijwerkingen
- Een klinisch niet relevante winst is nooit statistisch significant
- Een klinisch relevante winst kan niet gepaard gaan met meer bijwerkingen tijdens de behandeling
Welke bewering is of welke zijn juist?
Alleen 1
Klinische significantie (ook wel klinische relevantie genoemd) is relevant voor interventie- en behandelingsstudies. Een behandeling wordt als klinisch significant beschouwd als deze het leven van patiënten tastbaar of substantieel verbetert.
Als een resultaat statistisch significant is, betekent dit dat het onwaarschijnlijk is dat het alleen door toeval of willekeurige factoren kan worden verklaard. Met andere woorden: er is slechts een zeer kleine kans dat een statistisch significant resultaat voorkomt als er geen echt effect zou zijn in het onderzoek.
Vraag 2
Welke van onderstaande redenen voerden de wetenschappers Bailar en Smith in de jaren ’80 aan om de Amerikaanse ‘War on Cancer’ van president Nixon als ‘voorlopige mislukking’ te evalueren?
A. De ‘War on Cancer’ was gericht op individuele therapie voor kankerpatiënten en niet op het voorkomen van kanker door bijvoorbeeld milieu- of leefstijlfactoren.
B. Er kwam breed maatschappelijk verzet tegen de medische logica om kanker met een ‘bombardement’ van toxische chemicaliën te bestrijden.
C. Er was tijdens de ‘War on Cancer’ weliswaar een afname in kanker-gerelateerde doden, maar het was onduidelijk of dit kon worden toegeschreven aan het beleid.
D. Tijdens de ‘War on Cancer’ was onvoldoende geld uitgetrokken voor kankeronderzoek, waardoor er weinig vooruitgang geboekt was in het oplossen van solide tumoren.
Antwoord A
Vraag 3
Drie beweringen over transgeen muismodellen zijn:
- Ze worden gebruikt om inzicht te verkrijgen in de functie van oncogenen.
- Een functioneel gen wordt vervangen door een mutant gen.
- Ze hebben een functioneel immuunsysteem.
Welke bewering is of welke zijn juist?
Alleen 1 en 3 zijn juist.
Genetisch gemodificeerde muizen: opbouw van algemene kennis
Gen toevoegen
- Normaal en mutant genen actief (transgene muis)
- Onderzoek naar het effect van dominant negatieve mutaties (oncogenen) (oncomuis)
Gen uitschakelen
- Geen actief gen aanwezig (knock-out muis)
- Onderzoek naar het effect van gendeleties (tumorsuppressor genen)
Gen vervangen of muteren
- Alleen mutant gen actief (knock-in muis)
- Onderzoek naar het effect van puntmutaties
De muizen hebben een functioneel immuunsysteem.
Vraag 4
Leg in maximaal 30 woorden uit waarom de surveillance bij familieleden met Lynch Syndroom bij vrouwen anders is dan bij mannen.
Bij vrouwen is er naast screening op colorectaal carcinoom (CRC) ook plaats voor screening op endometrium carcinoom (1p) warvoor specifieke onderzoeken dienen plaats te vinden (1p).
Voor het endometriumcarcinoom is de werkgroep van mening dat voor vrouwen in de leeftijd 40-60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie in de vorm van microcurretage, zinvol is.
Voor het ovariumcarcinoom is de werkgroep van mening dat vrouwen in de leeftijd 40-60 jaar, bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom tevens de ovaria kunnen worden beoordeeld.
Ovariële surveillance alleen wordt door de werkgroep niet aanbevolen wegens gebrek aan effectiviteit.
Vraag 6
Een hallmark of cancer is verandering van energie metabolisme.
Welke verandering is karakteristiek voor veel tumoren?
A. Energie komt meer uit eiwitten
B. Energie komt meer uit vetten
C. De glycolyse is sterk verhoogd
D. De glycolyse is sterk verlaagd
C. De glycolyse is sterk verhoogd
Tumorcellen leven vooral van de glycolyse (afbraak van glucose naar pyruvaat).
In een normale cel gaat pyruvaat de oxidatieve fosforylering in, waarbij CO2, H2O en 32 ATP vrijkomen.
In tumorcellen wordt het pyruvaat voornamelijk omgezet naar lactaat (anaerobe glycolyse), wat maar 2 ATP oplevert. De tumorcel kan hierdoor goed overleven in zuurstofarme omgevingen.
Vraag 7
Dicentrische chromosomen behoren tot zogenaamde instabiele chromosomale afwijkingen.
Drie beweringen over dicentrische chromosomen zijn:
1. Ze bevatten twee centromeren
2. Ze zijn het gevolg van foutief gerepareerde DNA breuken
3. Ze kunnen leiden tot anafase “bruggen”
Welke beweringen is of welke zijn juist?
Alle drie zijn juist.
Dicentrische chromosomen zijn chromosomen die twee centromeren bevatten. Hierbij ontstaat ook een centrisch fragment, welke los in één van de twee dochtercellen terecht komt en hier een microkern vormt. Dicentrische chromosomen ontstaat door foutief gerepareerde DNA-breuken. Als in een dicentrisch chromosoom de kinetochoren van hetzelfde chromatide in tegengestelde richting worden getrokken, ontstaat een anafasebrug, deze breekt vaak in de telefase.
Vraag 8
Het humane genoom bevat ongeveer 20.000 eiwit-coderende genen. Bij leukemie wordt vaak een translocatie gevonden waardoor een fusie-gen ontstaat dat voor een fusie-eiwit codeert.
Welke gebieden van het genoom zijn het vaakst betrokken bij deze translocaties?
A. De promotoren van genen
B. De enhancers van genen
C. De introns van genen
D. De exons van genen
C. De introns van genen
Slechts 1,5% van het genoom bestaat uit coderende sequenties (exonen). Op de promotorregio binden de transcriptiefactoren, waardoor de enhancerregio de transcriptie bevordert. Deze regio’s beslaan korte gebieden van het gen. De rest zijn intronen, deze omvatten dus het merendeel van een gen. De kans op translocatie, wat per toeval ontstaat, is dus logischerwijs groter in het gebied van intronen van genen.
Vraag 9
In de oncologie kunnen kleine veranderingen in genexpressie van groot belang zijn. Met next generation sequencing kan de samenstelling van RNA geïsoleerd uit tumoren bepaald worden (RNA-seq).
Noem drie voordelen van RNA-seq in vergelijking met micro-array of RT-qPCR analyses.
- Geen selectie vooraf, al het RNA wordt gesequenced
- Genexpressie wordt precies bepaald door moleculen te tellen, enorm dynamisch bereik
- Vinden van fusiegenen
Microarray en RT-qPCR zijn beide technologieën die worden gebruikt om de expressie van genen te meten.
Een microarray is een glazen of siliciumchip waarop een groot aantal korte oligonucleotiden of probes zijn bevestigd. Elk van deze probes is ontworpen om complementair te zijn aan een specifiek gen of transcript. Een RNA-mengsel uit een monster wordt op de microarray aangebracht en de probes binden aan de complementaire RNA-moleculen. Door fluorescent gelabelde probes te gebruiken, kan de relatieve hoeveelheid van elk RNA-molecuul worden gemeten, wat de differentiële expressie van genen in verschillende monsters mogelijk maakt.
RT-qPCR (Reverse Transcriptase-quantitatieve Polymerase Chain Reaction) is een technologie die wordt gebruikt om de hoeveelheid RNA in een monster te meten door gebruik te maken van de polymerase kettingreactie (PCR). In RT-qPCR wordt eerst RNA omgezet in complementair DNA (cDNA) met behulp van reverse transcriptase. Vervolgens wordt de hoeveelheid cDNA van een specifiek gen of transcript gemeten met behulp van PCR. Hierbij wordt gebruik gemaakt van fluorescente probes die binden aan de PCR-producten, waardoor de hoeveelheid amplificatie in real-time kan worden gemeten.
Beide technologieën worden veel gebruikt in de moleculaire biologie en kunnen nuttig zijn bij het onderzoeken van genexpressie in verschillende weefsels of omstandigheden. RNA-seq is echter in veel opzichten geavanceerder dan microarray en RT-qPCR, zoals hogere gevoeligheid en nauwkeurigheid, en de mogelijkheid om nieuwe transcripten en splice-varianten te detecteren.
Vraag 11
Het MLL gen is vaak betrokken bij translocaties die gevonden worden in leukemieën. Hierbij ontstaan nieuwe MLL fusie-eiwitten waarbij MLL één van zijn normale functies verliest.
Welke functie is dit?
A. Verwijderen van epigenetische modificatie op histon 3 lysine 4 (H3K4me3)
B. Aanbrengen van epigenetische modificatie op histon 3 lysine 4 (H3K4)
C. Binden aan specifieke target genen in het genoom
D. Translocatie van het cytosol naar de nucleus.
B. Aanbrengen van epigenetische modificatie op histon 3 lysine 4 (H3K4)
Vraag 12
Welk type receptor is hoofdverantwoordelijk voor de beweeglijkheid van cellen in de Extracellulaire Matrix (ECM)?
Integrine receptoren
Integrines zijn transmembraanreceptoren die ervoor zorgen dat de extracellulaire matrix en de cel verbonden zijn. Op het moment dat de verbinding wat minder sterk is, kunnen cellen door de extracellulaire matrix heen bewegen.
Vraag 13
Bij welke familieleden van de patiënt wordt, in geval van een aangetoond Lynch syndroom, een screening met sigmoïdoscopie geadviseerd?
A. Bij alle familieleden boven de leeftijd van 25 jaar om poliepen op te sporen en te verwijderen.
B. Bij eerstegraads familieleden boven de leeftijd van 25 jaar om maligniteiten in een vroeg stadium op te sporen.
C. Er kan nooit een sigmoidosopie worden geadviseerd bij familieleden.
D. Alleen bij mannelijke familieleden boven de leeftijd van 25 jaar om de aanwezigheid van poliepen in het laatste deel van het colon te bepalen.
C. Er kan nooit een sigmoidosopie worden geadviseerd bij familieleden
Bij het Lynch syndroom wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar colonoscopie te verrichten.
Er wordt gedacht aan Lynch (of erfelijke CRC) als:
1. CRC < 50 jaar
2. Tweemaal CRC of CRC i.c.m. andere Lynch geassocieerde tumor bij één patiënt
3. CRC met MSI < 60 jaar
4. CRC bij een patiënt met één of meer eerste / tweedegraads familieleden met Lynch syndroom geassocieerde tumor (tenminste 1x onder 50 jaar)
5. CRC bij een patiënt met twee of meer eerste / tweedegraads familieleden met Lynch syndroom geassocieerde tumor
Vraag 14
De bijwerkingen van de immuuncheckpoint remmers zijn (deels) inherent aan het werkingsmechanisme van deze middelen.
Welke van de hieronder genoemde beweringen is juist?
A. Door stimulering van de functionaliteit van het immuunsysteem treden frequent opportunistische virale infecties op.
B. Door remming van de functionaliteit van het immuunsysteem treden frequent opportunistische bacteriële infecties op.
C. Door remming van de functionaliteit van het beenmerg treden frequent opportunistische bacteriële superinfecties op.
D. Door stimulering van de functionaliteit van het immuunsysteem treden frequent auto-immuun fenomenen op.
D. Door stimulering van de functionaliteit van het immuunsysteem treden frequent auto-immuun fenomenen op.
Deze anti-kankertherapie wordt ingezet voor manipulatie en/of stimulatie van het immuunsysteem van de patiënt om kankercellen aan te vallen. Het immuunsysteem wordt dus extra gestimuleerd. Een mogelijk gevolg hierbij is dat het immuunsysteem ook gezonde cellen aan gaat vallen, waardoor auto-immuun fenomenen op kunnen treden.
Vraag 15
Bij welk(e) fase(n) van de mitose bestaan de chromosomen uit één chromatide?
A. Profase
B. Pro-metafase
C. Metafase
D. Anafase
E. Telofase
D. Anafase
E. Telofase
Profase: DNA wordt compact gemaakt (condenseren), zodat de losse chromosomen zichtbaar worden
Pro-metafase: De kernenvelop wordt afgebroken, waardoor de chromosomen los in het cytoplasma komen te liggen. In deze fase worden de chromosomen vastgemaakt aan tubuline draden
Metafase: De chromosomen liggen geordend in de cel. Ze worden naar het midden van de cel getrokken
Anafase: De chromosomen worden naar twee kanten van de cel getrokken, waardoor de chromosomen verdeeld worden over de twee dochtercellen.
Telofase: Rondom het afzonderlijke DNA worden nieuwe kern enveloppen aangelegd. Het DNA gaat zich weer concentreren (decondenseren)
Cytokinese: Vorming van twee cellen. Nadat de kernen gescheiden zijn, deelt ook het cytoplasma zich op
In de anafase worden de chromosomen dus uit elkaar getrokken (chromatiden naar elk een eigen kant) en in de telofase zijn ze dan helemaal uit elkaar.
Vraag 16
Een celkweek van prolifererende menselijke huidcellen is behandeld gedurende 48 uren met het taxaan paclitaxel. Vervolgens zijn deze cellen behandeld met de DNA-bindende stof propidium iodide en geanalyseerd met flow cytometrie. Het resultaat is weergegeven in een grafiek. Onderstaande afbeelding toont vier mogelijke grafieken. Grafiek A toont de normale situatie.
Grafiek A: hoge piek bij 1, lage piek bij 2
Grafiek B: hoge piek bij 1
Grafiek C: half-hoge piek tussen 1 en 2
Grafiek D: hoge piek bij 2
Welke van de grafieken toont het resultaat van dit experiment?
Grafiek D
Taxaan paclitaxel verhindert depolymerisatie van de cellulaire microtubuli. Dit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk, dat essentieel is voor de celdeling.
Paclitaxel remt dus de vorming van tubulinedraden, waardoor er geen spoelfiguur wordt gevormd. Hierdoor blijven alle cellen steken in de M-fase, hier is dus al wel een verdubbeling van het DNA. Vandaar dat grafiek D met de piek bij 2 juist is.
Vraag 17, casus 1/2
Een patiënt verschijnt op de polikliniek Hematologie met een hoge bloeddruk en vage lichamelijke klachten. Het vermoeden bestaat dat er sprake kan zijn van een chronische myeloïde leukemie (CML) of van een myeloproliferatief neoplasma (MPN). Klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek moet uitwijzen van welk ziektebeeld er bij deze patiënt sprake is.
Welke uitslagen van het onderzoek kunnen een sluitend antwoord geven (Ja) of zijn niet eenduidig (Nee) om onderscheid te kunnen maken tussen CML en MPN?
- Bepaling van het aantal witte bloedcellen in het bloed
- Bepaling van het aantal rode bloedcellen in het bloed
- Moleculaire detectie van DNA mutatie(s)
- Bepaling van de rode bloedcelvoorlopers in het beenmerg
- Bepaling van de chromosoomafwijking in het beenmerg
- Bepaling van een vergroting van de milt
- Bepaling van het aantal witte bloedcellen in het bloed: nee
- Bepaling van het aantal rode bloedcellen in het bloed: nee
- Moleculaire detectie van DNA mutatie(s): ja
- Bepaling van de rode bloedcelvoorlopers in het beenmerg: nee
- Bepaling van de chromosoomafwijking in het beenmerg: ja
- Bepaling van een vergroting van de milt: nee
Myeloproliferatieve neoplasmata zijn kwaadaardige aandoeningen van de hematopoetische stamcel, de cel waaruit alle bloedcellen ontstaan. Myeloproliferatief betekent dat de hoeveelheid door het beenmerg geproduceerde cellen is veranderd, maar de functie, de kwaliteit van de geproduceerde cellen (rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen) grotendeels in tact is.
Onder Myeloproliferatieve neoplasmata vallen de volgende ziektebeelden: Polycythemia Vera (teveel rode bloedcellen), Essentiele trombocytose (teveel bloedplaatjes) en Primaire myelofibrose (overvloedige fibrose van het beenmerg).
Kenmerkende mutaties zijn:
- JAK2: PV, ET en PMF
- CALR: ET en PMF
- MPL: ET en PMF
Chronische myeloide leukemie (CML) heeft in zo’n 95% van de gevallen een translocatie een de chromosomen 9;22, dit zorgt voor vorming van het Philadelphia chromosoom met het fusie-gen BCR-ABL.
Het aantal witte en rode bloedcellen en voorlopers van rode bloedcellen kunnen bij zowel CML als MPN afwijkend zijn. Ook kan bij beide ziekten een vergrote milt gevonden worden. Door het zoeken naar verschillende specifieke mutaties of chromosoomafwijkingen, kan het onderscheidt gemaakt worden tussen de ziekten.
Vraag 18, casus 2/2
Een patiënt verschijnt op de polikliniek Hematologie met een hoge bloeddruk en vage lichamelijke klachten. Het vermoeden bestaat dat er sprake kan zijn van een chronische myeloïde leukemie (CML) of van een myeloproliferatief neoplasma (MPN). Klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek moet uitwijzen van welk ziektebeeld er bij deze patiënt sprake is.
Waarom is het voor de patiënt van belang om de differentiaal diagnose CML of MPN te stellen?
A. Omdat progressie naar acute myeloïde leukemie (AML) bij MPN, in tegenstelling tot CML, niet voorkomt.
B. Omdat progressie naar acute myeloïde leukemie (AML) bij CML, in tegenstelling tot MPN, niet voorkomt.
C. Omdat het geneesmiddel imatinib werkzaam is bij CML maar niet bij MPN.
D. Omdat het geneesmiddel imatinib werkzaam is bij MPN maar niet bij CML.
C. Omdat het geneesmiddel imatinib werkzaam is bij CML maar niet bij MPN.
Zowel CML als MPN kunnen overgaan in AML, dus antwoord A en B zijn onjuist.
Imatinib is een tyrosine kinase inhibitor, en bindt op de plek waar ATP normaal gesproken bindt aan het BCR-ABL eiwit, wat ontstaat bij CML. Omdat ATP niet meer kan binden, wordt het BCR-ABL eiwit inactief. Imatinib is dus een middel dat specifiek werkt bij CML en niet bij MPN. Antwoord C is juist en D is onjuist.
Bij het laboratoriumonderzoek op de afdeling Hematologie wordt bij een patiënt met een sterk verhoogde aanmaak van rode bloedcellen een mutatie in het JAK2 gen ontdekt, waardoor het mutante eiwit JAK2-V617F wordt aangemaakt.
Drie beweringen over het mutante eiwit JAK2-V617F zijn:
- De stimulerende activiteit van het pseudokinase domein (JH2) op de JAK2 activiteit wordt verhoogd.
- De binding van het JAK2-V617F eiwit aan de erythropoetine receptor (EPO-R), vergeleken met het niet gemuteerde JAK2, is verhoogd.
- JAK2-V617F maakt de EPO-R minder afhankelijk van EPO voor de aanmaak van rode bloedcellen.
Welke bewering is of welke zijn juist?
Alleen 3 is juist.
Het pseudokinase domein (JH2) heeft een remmende werking op JH1, bij mutatie in JAK2-V617F gaat deze remmende werking weg en zal het dus de activiteit van JH1 verhogen.
Stelling 1 heeft het alleen over een stimulerende activiteit van het pseudokinase domein, dit is dus onjuist want het is een remmende werking.
JAK2 mutatie in MPN: spontane activering van EPO en TPO receptor (= MPL eiwit) signaalfunctie onafhankelijk van groeifactor (EPO of TPO)
Spontane signaaltransductie: EPO/TPO onafhankelijk, MAAR niet onafhankelijk van EPO of TPO receptor.
Dus stelling 2 is onjuist en 3 is juist.
Vraag 20
Puntmutaties in het RAS gen komen vaak voor bij verschillende vormen van kanker. Door deze mutaties ontstaat een oncogene vorm van het RAS eiwit, dat continu actief is.
Drie mogelijk betrokken mechanismen waardoor het RAS eiwit ten gevolge van puntmutaties oncogeen wordt zijn:
- Activatie van de guanine exchange factor (GEF) Son-of-sevenless (Sos).
- Activatie van de GTPase activiteit van RAS.
- Uitschakeling van de werking van het GTPase activerende proteïne (GAP) op RAS.
Alleen 3 is juist
Als RAS uit staat, zit er GDP aan vast. Als GDP wordt vervangen door GTP, ondergaat het een verandering waardoor het RAS actief wordt.
GEF (Guanine Exchange Factor = Son-of-sevenless, SOS) zorgt er voor dat GDP wordt omgezet naar GTP. Dit is het groeifactor signaal.
GAP (GTPase activating protein) zorgt er voor dat actief RAS wordt geïnactiveerd door hydrolyse (GTP naar GDP).
Bij mutaties in GAP wordt de inactivering door GAP ernstig vertraagd of zelfs dusdanig dat RAS continu actief blijft, zo wordt het proto-oncogen een oncogen en treedt tumorgenese op. Het probleem is dus dat het actieve RAS niet inactief gemaakt kan worden omdat GAP niet of minder werkt. 3 is dus juist.
Activatie van GEF vindt nog steeds plaats bij oncogeen RAS, alleen minder dan normaal. Het is niet de uiteindelijke oorzaak dat het RAS-gen oncogeen is, maar is wel betrokken bij de werking van oncogeen RAS. Stelling 1 is daarom later ook nog goed gerekend.
Clonale hematopoiese wordt gekenmerkt door verworven mutaties in de bloedvormende stam- en progenitor cellen.
Drie beweringen over clonale hematopoiese en de daarbij betrokken mutaties zijn:
- Het verhoogt het risico op acute myeloïde leukemie (AML).
- Het komt vooral voor bij ouderen boven de 70 jaar.
- De betrokken mutaties worden ook in AML gevonden, maar dan alleen als “passenger” mutaties die niet bij de ziekte betrokken zijn.
Welke bewering is of welke zijn juist?
1 en 2 zijn juist.
Mutaties in hematopoietische stamcellen verhogen het risico op kanker, waaronder acute myeloïde leukemie (AML). 1 is dus juist.
Kanker is een verouderingsziekte, omdat de kans op het ontstaan van mutaties met de leeftijd toeneemt. 2 is dus juist.
Passenger mutaties zijn niet-specifieke genomische afwijkingen. De verworven mutaties bij clonale hematopoiese kunnen zowel driver- als passengermutaties zijn. De passengermutaties dragen niet direct bij aan de ontwikkeling van de tumorcel, maar zorgt wel voor heterogeniteit in de tumorcellen. Deze mutaties zijn dus wel betrokken bij de ziekte. 3 is dus onjuist.
Vraag 22
Welke kenmerken passen bij bloedvormende stamcellen en welke bij voorloper (progenitor) cellen?
- Zelfvermeerdering
- Hoge delingsfrequentie
- Sterke stralingsgevoeligheid
- Pluripotent
- Zelfvermeerdering: stamcel
- Hoge delingsfrequentie: voorlopercel
- Sterke stralingsgevoeligheid: voorlopercel
- Pluripotent: stamcel
Stamcellen zijn in principe pluripotent, wat betekent dat ze verschillende typen nakomelingen geven. Ze hebben een hoog deling potentieel, maar de hoeveelheid delingen is laag. De stamcellen kunnen doen aan zelfvermeerdering en zijn relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden, zoals chemotherapie en bestraling. Stamcellen kunnen zich vermenigvuldigen volgens asymmetrische vermenigvuldiging: één van de gevormde cellen blijft hetzelfde en de andere gaat zich ontwikkelen. Ze zijn verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie.
Voorlopercellen hebben een beperkt deling potentieel maar ondergaan wel veel celdelingen, hierdoor ontstaan er toch veel cellen. Ze verliezen dan wel het potentieel voor zelfvermeerdering. Voorlopercellen kunnen beperkt worden in ontwikkeling tot 1 cellijn (unipotent) of enkele cellijnen (multipotent). Ze zijn gevoelig voor genotoxische invloeden zoals straling. Ze zijn verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie.