Hertentamen 2020 - 2021 Flashcards
In de moleculaire diagnostiek van leukemieën kan men gebruik maken van next generation sequencing technieken om oncogene mutaties in eiwitten te vinden. Hoewel het mogelijk is om het complete genoom te sequencen, beperkt men zich vaak tot de exonen van de genen (whole exome sequencing of WES).
Noem twee redenen waarom voor WES gekozen wordt.
- De exonen bevatten het coderend deel van het genoom, hierin zijn de oncogene mutaties aanwezig.
- Het ‘exoom’ beslaan maar 1,5% van het genoom. Met WGS gebruik je 98,5% van de data niet.
- Met WES kun je daarom dieper sequencen waardoor je ook oncogene mutaties die niet in alle cellen voorkomen kan detecteren
Het MLL gen is vaak betrokken bij leukemische transformaties waarbij nieuwe MLL fusie-eiwitten ontstaan. Er zijn vele MLL fusie-partners bekend, niettemin is gebleken dat de meeste MLL fusie-eiwitten via hetzelfde epigenetische mechanisme de abnormale celgroei bevorderen.
Noem twee belangrijke aspecten van dit mechanisme.
- MLL fusie-eiwitten hebben het SET domein verloren
- MLL fusie-eiwitten kunnen geen H3K4 methylering meer uitvoeren
- MLL fusie-eiwitten worden nog steeds gerecruteerd naar hun normale target genen
- MLL fusie-eiwitten gaan een interactie aan met histon-methylase DOT1L
- DOT1L zorgt voor methylering van H3K79
- H3K79 methylering zorgt voor hyperactivatie van MLL target genen
- Hyperactivatie van MLL target genen leidt tot abnormale celgroei
Leg in maximaal 30 woorden uit waarom in geval van een aangetoond Lynch syndroom screening op kanker van de urinewegen niet wordt geadviseerd.
- Lage frequentie
- Geen goede screeningsmethode / vroegdiagnostiek
- Geen bewezen effect op kanker gerelateerde sterfte
Overige surveillance bij Lynch (maag, alvleesklier, galgangen, dunne darm, talgklieren, hogere urinewegen, hersenen) wordt niet geadviseerd.
- Frequentie laag
- Sensitiviteit en specificiteit testmethodiek(en)
- Geen bewezen effect op klinische uitkomst
Een patiënt verschijnt op de polikliniek met een afwijkend bloedbeeld. Moleculair onderzoek wijst uit dat er bij deze patiënt sprake is van een mutatie in een groeifactor receptor, die leidt tot de aanmaak van mutant receptor eiwit MPL-W515L.
Ziektebeelden zijn
- Chronische myeloïde leukemie (CML)
- Polycythemia vera (PV)
- Chronische neutrofielen leukemie (CNL)
- Essentiële trombocytose (ET)
- Primaire myelofibrose (PMF)
- Bij welke twee ziektebeelden komt deze mutatie voor?
Door de aminozuurverandering wordt de receptor spontaan geactiveerd.
Bij activering van receptoren vinden normaal de volgende gebeurtenissen plaats:
- fosforylering van de receptor ketens
- dimeer vorming van de receptor ketens
- binding van signaaleiwitten met een SH2 domein
- activering van de JAK kinase eiwitten
- Wat is de volgorde van gebeurtenissen die ten gevolge van de MPL-W515L mutatie spontaan worden geactiveerd?
- Essentiële trombocytose (ET) en primaire myelofibrose (MPF)
- (1) Dimeer vorming van de receptor ketens
(2) Activering van JAK kinase eiwitten
(3) Fosforylering van de receptor ketens
(4) Binding van signaaleiwitten met SH2 domein
Drie beweringen over de inzet van immuuncheckpoint remmers bij de behandeling van kanker zijn:
- Immuuncheckpoint remmers zijn standaardbehandeling voor patiënten met een gemetastaseerd colorectaalcarcinoom.
- Immuuncheckpoint remmers zijn nog geen standaardbehandeling voor patiënten met een gereseceerd of gemetastaseerd melanoom.
- Immuuncheckpoint remmers worden ingezet om een snelle antitumor respons op te wekken.
Welke bewering is of welke zijn juist?
Geen.
Immunotherapie (immune-checkpoint inhibitors (ICI)) is een opkomende behandeling van kanker. Hierbij wordt door manipulatie en/of stimulatie van het immuunsysteem van de patiënt geprobeerd om kankercellen aan te vallen.
Het immuunsysteem hoort lichaamsvreemde / afwijkende cellen te herkennen en af te b reken. In kankercellen zijn er veranderingen van het DNA waardoor ze afwijken van gezonde cellen. Soms kan het immuunsysteem daarom kankercellen niet aanvallen. Hier gaat het principe van immunotherapie over. Het gaat om de hallmarks: avoiding immune destruction en tumor promoting inflammation.
Hoe ontstaat een Replication Error (RER) fenotype?
Replicatie slippage op dinucleotide repeats in microsatellieten worden niet door Mismatch Repair gerepareerd. Dit leidt tot heterogeniteit in microsatelliet lengte.
Mismatch repair (MMR)
- DNA-polymerase is weg
- werkingsmechanisme: MSH2, MLH1, MSH6 en PMS2 vinden de mismatch, EXO1 eet de foute nucleotide op (+ aantal nucleotiden eromheen), DNA-polymerase vult het gat op
Defect in Mismatch repair kan aangetoond worden m.b.v. microsatellite instability assay. Bij een replication slippage (herhaling GT-sequentie) kunnen de strengen verkeerd op elkaar binnen, waarbij een loop ontstaat. MMR verwijdert deze loops normaliter. Wanneer bij microsatellite instability assay het replication error (RER) fenotype gevonden wordt, is dit een teken dat MMR defect is (zoals bij Lynch syndroom).
Topoisomerase 2 remmers, zoals doxorubicine, worden regelmatig toegepast in de kliniek.
Wat is het cellulaire werkingsmechanisme van doxorubicine?
A. remming van homologe recombinatie (HR)
B. remming van niet-homologe eindverbinding (NHEJ)
C. vorming van adducten met het DNA
D. vorming van enkelstrengs breuken in het DNA
E. vorming van dubbelstrengs breuken in het DNA
E. Vorming van dubbelstrengs breuken in het DNA
Topoisomerase is een enzym welke zorgt voor verwijderen van windingen in het DNA.
Topoisomerase-I verwijdert 1 winding bij replicatie of transcriptie door het creëren van een enkelstrengsbreuk.
Topoisomerase-II verwijdert 2 windingen in de supercoil door het creëren van een dubbelstrengsbreuk.
Topoisomerase-II remmers (zoals etoposide, doxorubicine) remmen topoisomerase-II, maar pas op het moment dat de dubbelstrengsbreuk al gecreëerd is.
Wat is chronotherapie? Wat zijn de voordelen?
- Medicijnen worden toegediend op het moment van de dag dat gezonde weefsels het minst gevoelig zijn (chronotoxiciteit). Tumor weefsel is op ieder moment van de dag even gevoelig.
Hierdoor zijn er minder bijweringen en mogelijk efficiëntere werking van medicijnen.
Chronotherapie is een medische behandeling waarbij het tijdstip van toediening van medicijnen of andere therapieën wordt aangepast aan het circadiaanse ritme van het lichaam. Het circadiaanse ritme is het natuurlijke 24-uurs ritme van het lichaam, dat wordt gereguleerd door een biologische klok.
Chronotherapie kan worden gebruikt om de effectiviteit van medicijnen te verbeteren, de bijwerkingen te verminderen en de tolerantie te verhogen. Het idee achter chronotherapie is dat de biologische processen in het lichaam op verschillende tijdstippen van de dag verschillende pieken en dalen hebben. Door medicijnen op het juiste tijdstip van de dag toe te dienen, kan de behandeling optimaal worden afgestemd op de biologische behoeften van het lichaam.
Chronotherapie wordt vaak gebruikt bij de behandeling van aandoeningen zoals kanker, astma, artritis, hoge bloeddruk en diabetes. Er zijn verschillende vormen van chronotherapie, waaronder het aanpassen van de timing van de medicijnen, het gebruik van speciale afgiftevormen van medicijnen en het gebruik van lichttherapie om de biologische klok te reguleren.
Tumorcellen kunnen er tamelijk onherkenbaar uitzien ten opzichte van de cellen van herkomst (= het weefsel waaruit de tumor afkomstig is).
- Hoe noemt men dit fenomeen van verlies van overeenkomst?
Soms ontstaan tumoren die lijken op weefsels die niet (meer) in het lichaam zitten, maar er wel eerder zijn geweest, zoals bijvoorbeeld, notochordcellen (soort kraakbeen weefsel in wervelschijven; dit verdwijnt na de geboorte).
- Welke twee verklaringen kun je bedenken voor dit fenomeen?
- Tumorcellen zijn zodanig gededifferentieerd dat een andere ontwikkeling is ontstaan (de term transdifferentiatie is ook goed).
- Er kunnen zogenaamde “embryonale resten” van notochord zijn achtergebleven. Er zitten stamcellen in tumoren die meerdere kanten op kunnen differentiëren.
Uitzaaiingen van mammacarcinomen manifesteren zich meestal het eerste in lymfklieren.
Wat is hiervoor de meest aangewezen verklaring?
A. Retrograde stroom vanuit lymfevloeistof versleept tumorcellen.
B. Er zitten specifieke receptoren in lymfevaten voor carcinoom cellen.
C. Opname en transport door dendritische cellen.
D. Verhoogde weefseldruk in het carcinoom faciliteert verplaatsing naar lymfebaan.
E. Diapedesis van carcinoomcellen in de lymfeklieren.
D. Verhoogde weefseldruk in het carcinoom faciliteert verplaatsing naar lymfebaan.
Welke techniek (naast de routine HE-kleuring) gebruikt men in de pathologie diagnostiek om micrometastases aan te tonen in te onderzoeken lymfklieren?
A. in situ hybridisatie
B. immunofluorescentie
C. immunohistochemie
D. cytologie
E. FACS
C. immunohistochemie
In situ hybridisatie wordt gebruikt om nucleïnezuur sequenties aan te tonen.
Immunofluorescentie is een techniek die wordt toegepast om eiwitten aan te tonen.
Immunohistochemie kleurt epitheliale cellen aan. Bloedvaten bevatten epitheliale cellen, dat maakt dus dat immunohistochemie een geschikte manier is om micrometastasen aan te tonen.
Bij cytologisch onderzoek worden cellen bestudeerd.
FACS wordt gebruikt om in een stromende vloeistof deeltjes te detecteren.
Wat is de rol van cathepsine bij tumorprogressie?
A. Het catalyseert de translocatie van het APC complex naar de nucleus.
B. Het faciliteert de binding van bèta catenine.
C. Het geeft onderdrukking door transcriptie factoren.
D. Het bevordert afbraak van de matrix.
E. Het blokkeert de opsonisatie van tumor faciliterende cellen.
D. Het bevordert afbraak van de matrix.
Cathepsine, een lysosomaal aspartylproteïnase, wordt sterk afgescheiden door bepaalde type kankercellen, en de overexpressie ervan door transfectie stimuleert de proliferatie van kankercellen.
Cathepsine heeft katalytische werking waardoor het leidt tot afbraak van de matrix.
- Naar welke twee lymfekliergroepen kan een mammatumor metastaseren?
Voordat tumorcellen van de mamma toegang verkrijgen tot de bloedsomloop, komen ze eerst terecht in een ‘laatste lymfeklierstation’.
- Hoe noemen we dit lymfeklierstation?
- Noem drie organen die behoren tot de belangrijkste doelwitten bij hematogene verspreiding van een mammacarcinoom.
- Axillair en inframammair
- Supraclaviculair
- Hersenen, lever, skelet
Bij een patiënt met kanker kan co-morbiditeit een belangrijke factor zijn voor het bepalen van beleid.
Welke bewering over co-morbiditeit is juist?
A. Bij aanwezigheid van veel co-morbiditeit is een curatief traject voor kanker niet mogelijk.
B. Bij aanwezigheid van veel co-morbiditeit is de kans op respons in geval van chemotherapie altijd kleiner.
C. Bij aanwezigheid van veel co-morbiditeit kan chemotherapie niet worden gegeven.
D. Bij aanwezigheid van veel co-morbiditeit wordt de toepassing en volgorde van diverse behandelmodaliteiten vaak aangepast.
D. Bij aanwezigheid van veel co-morbiditeit wordt de toepassing en volgorde van diverse behandelmodaliteiten vaak aangepast.
Hoe wordt de effectiviteit van adjuvante behandeling bepaald?
Door de ziektevrije overleving en de totale overleving.
