Tentafrågor GEN Flashcards
1
Q
VT20
Fråga1:5 (4p) Ange vilken bakomliggande orsak till emfysem som ”aldrig-rökare” ska utredas för i första hand och beskriv på cellnivå mekanismerna för hur denna orsak leder till lungemfysem
A
Brist på enzymet alfa-1-antitrypsin
- Mutation i alfa-1-antitrypsin (α1-AT) kan göra att reducerad mängd A1-AT frisätts från hepatocyter och typ II pneumocyter vilket ger minskat skydd på elastasaktivitet och därmed ge emfysemutveckling
- Intracellulär ansamling av polymeriserat A1-AT i ER i typ II pneumocyter ger cellskada, kemokinfrisättning, celldöd och rekrytering av neutrofiler
- Försämrad bakterieavdödning hos rekryterade neutrofiler (effekt av elastas på CXCL8/CXCR1-pathway) ger mer lungskada
- Extracellulär polymerisering av A1-AT i interstitiet motverkar kemotaktiska stimuli från alveolerna, neutrofilernas passagetid genom interstitie förlängs (de ansamlas i interstitiet) och polymererna stimulerar neutrofilerna till degranulering
- Vävnadsdestruktionen blir hellre panacinär (ej centriacinär som vid KOL)
2
Q
VT20
Fråga2:6 (2p) Artäremboli härstammar vanligen från murala tromber i hjärtat. Dock kan de i vissa fall komma från perifera aneurysm såsom Hermans poplitea aneurysm. Förklara vad som gör att ett aneurysm kan leda till trombbildning.
A
Endotelskada och stört blodflöde (två av komponenterna i Virchows triad).
Det normala laminära flödet övergår till turbulent flöde i aneurysmet. Detta kan leda till trombotisering via endotelcellsaktivering och koagulationsfaktorsaktivitet.
3
Q
HT 19
Fråga1:8 (1p)En hypertrofierad hjärtmuskelcell innehåller mer av en viss typ av intracellulär molekyl som också är den främsta konsumenten av ATP i hjärtmuskelcellen. Vad kallas molekylen?
A
Hypertrofierade hjärtmuskelcellerna innhåller mer kontraktila filament än normalt. Det är myosinhuvudena som konsumerar ATP när de interagerar med aktinfilament under kontraktionen
4
Q
HT 2019
Fråga2:5 (2p) Kranskärlsröntgen visade inga signifikanta stenoser i kranskärlen. Detta innebär dock inte att Lenas aterosklerossjukdom behöver vara mindre utbredd jämfört med om hon haft signifikanta stenoser. Förklara varför.
A
Lena kan p.g.a. ”outward” eller expansiv remodellering ha flera plack som inte alls inskränker på lumen eller inskränker lumen i mindre grad (dvs ej signifikant) men detta är inte synligt på koronarangiografi som enbart visar kontrast utfyllnad.
5
Q
HT2019
3:12a (4p) Tumörbiopsier från två patienter med en solid cancer och som behandlats med cytostatika analyserades med avseende på proteinuttryck för p53 (med Westernblot) före och efter behandlingen.
Med kännedom om hur uttrycket av p53 regleras, förklara patienternas analysresultat.
A
Patient #1: Före behandling: Hos tumörceller med en icke-muterad p53-gen (vild typ) så fungerar p53 normalt och inducerar bildningen av MDM2, som i sin tur ubiquitinerar p53 för proteasomal nedbrytning (ger låga nivåer av p53 i cellen en sk negativ feed back loop). Efter behandling: Cytostatika orsakar en DNA-skada, som resulterar i att MDM2 inte kan ubiquitinera p53 för degradation och p53 stabiliseras och ackumuleras i cellen och p53 kan då fungera som transkriptionsfaktor och inducera cellcykelstopp och apoptos.
Patient #2 Före behandling: Tumörcellerna har en muterad p53 gen, vilket innebär att den inte kan fungera som transkriptionsfaktor och kan INTE inducera MDM2 för ubiquitinering och proteasomal nedbrytning av p53 (höga nivåer av p53 i tumörcellen). Efter behandling: Cytostatika orsakar DNA skador, som cellen i och för sig kan detektera (via ATM, ATR och fosforylering av TP53) men p53 kan inte pga mutation fungera som transkriptionsfaktor och orsaka cellcykelstopp eller apoptos. P53 kan inte heller transkribera MDM2 och därmed inte ubiquitnera och degradera p53. Höga nivåer p53 ses i WB analysen.
6
Q
HT2019
Fråga3:12b (2p)
För att säkerställa resultaten från Westernblot analysen på föregående sida, genomfördes en mutationsanalys av p53-genen från tumörbiopsierna och i exon 7 fann man ett basparsutbyte i en av tumörerna, position 15T>A. Nedan anges vildtypsekvensen för p53-genen (TP53).
Ange läsramen för sekvensen ovan och motivera ditt val.
A
För att kunna ange läsram kan man använda startkodon ATG, men inte den här gången eftersom sekvensen kommer från en position mitt i genen, exon 7. Så därför får man prova att hitta en läsram som INTE innehåller ett STOPPKODON och detta är en trolig läsram. Läsramen startar med bas 2, g
7
Q
HT2019
Fråga 3:12c (1p)
För att säkerställa resultaten från Western blot analysen genomfördes en mutationsanalys av p53 genen från tumörbiopsierna och i exon 7 fann man ett basparsutbyte i en av tumörerna, position 15T>A. Nedan anges vildtypsekvensen för p53 genen (TP53)
Ange vad punktmutationen har för konsekvens.
A
15T är den mittersta nukleotiden i kodonet GTA (14-16). GTA > GAA, aminosyran Valin byts ut mot Glutaminsyra
8
Q
HT2019
Fråga 3:13a (3p)
Ett kardinaltecken för tumörceller är att de prolifererar okontrollerat och att den cellulära metabolismen förändras till så kallad aerob glykolys (Warburgeffekten). Vad innebär denna metabolism förändring?
A
Glykolysen producerar pyruvat och därefter mjölksyra (laktat). Normalt och vid tillräckligt syretryck i cellen produceras från glukos pyruvat som går in i mitokondrien och ger ~36 ATP. Vid aerob glykolys produceras pyruvat, mensom metaboliseras till laktat trots god syrgastillgång, så pyruvat går inte in i mitokondrien och fortsätter inte att metaboliseras med oxidativ fosforylering.
9
Q
HT 2019
Fråga 3:13b (3p) Förklara hur förändringen av metabolismen kan gynna progressionen av en tumör?
A
Under glukosnedbrytningen produceras en rad metaboliter och dessa är utgångsmaterial för nysyntes av aminosyror, nukleotider och fettsyror. Alla dessa komponenter är nödvändiga för att nya celler skall bildas och att tumörcellerna kan proliferera
10
Q
HT2019
Fråga3:14 (2p) Korrekt medicinsk terminologi är viktigt för att man inte ska missförstå och göra felaktiga bedömningar i behandling och handläggning av olika sjukdomstillstånd. Tumör och neoplasi är två begrepp som står nära varandra men ändå beskriver olika saker, förklara vad respektive begrepp betyder och skillnaden dem emellan.
A
Med tumör menas enbart en ”knöl” som exempelvis kan utgöras av en vävnadshyperplasi, hematom eller neoplasi och är ett mycket vidare begrepp än neoplasi. Neoplasi innebär en cellproliferation, ibland orsakad av mutation. En neoplasi är således celler som förlorat sin normala tillväxtreglering, teoretiskt ursprungna ur en cell /en liten grupp av celler med samma genom.
11
Q
HT2019
Fråga3:15 (1p) Vilka ursprungsceller som tumörer utgått från har stor betydelse för prognos, diagnostik och behandling. Vilken celltyp har oftast maligna tumörer i njurbäckenet ut gått från?
A
Urotelceller
12
Q
HT2019
Fråga 3:16 (2p) Kronisk inflammation delas in i ”ospecifik” och ”granulomatös”. Vad kännetecknar kronisk granulomatös inflammation?
A
Granulomatös inflammation karakteriseras av förekomst av aktiverade makrofager, sk epiteloida celler, som ofta smälter ihop och bildar flerkärniga jätteceller.
- Makrofagerna aktiveras av interferon gamma, som även inducerar bildning av flerkärniga jätteceller. Det finns olika typer av flerkärniga jätteceller, som främmandekroppsjätteceller med talrika kärnor ojämnt distribuerade i cytoplasman eller Langhans jätteceller med kärnor arrangerade i form av hästsko perifert i cytoplasman.
- Granulomatös inflammation kan vara diffus och/eller bilda tumörliknande/nodulära ansamlingar, sk granulom. Granulomen kan vara ”nakna” eller omges av lymfocyter (IL-2 vilket ger proliferation av Th1-celler) och plasmaceller.
- Centralt i granulomen kan det finnas nekros.I anslutning till granulomen finns ofta fibros. Granulomatös inflammation uppstår i anslutning till kroppsfrämmande material, specifika infektioner (mykobakterier ex) eller av okänd anledning (Sarkoidos ex)
13
Q
HT2019
Fråga3:17 (2p) Kronisk inflammation kan kompliceras av bildning av sinus eller fistel. Förklara vad som är skillnaden mellan sinus och fistel.
A
Sinus är en abnorm förbindelse mellan det inflammerade, nekrotiska området och hud- eller slemhinneytan. Sinus avgränsas av granulationsvävnad och har en öppning som ofta är epitelbeklädd. Sinus uppstår pga kronisk inflammation ofta i anslutning till kroppsfrämmande material.
Fistel är en abnorm förbindelse mellan två slemhinneytor eller en slemhinneyta och hud. Fistel avgränsas av granulstionsvävnad och har två öppningar som ofta är epitelbeklädda. Fistel uppstår till följd av kronisk inflammation, trauma, kirurgi eller nekros
14
Q
HT2019
Fråga3:18 (2p) Jämför inflammationen vid allergisk eosinofil inflammation med icke-allergisk eosinofil inflammation. Beskriv enbart vad dessa två vägar till eosinofilinflammation har gemensamt
A
Rekrytering av eosinofiler genom IL-5 och IL-13
15
Q
HT2019 omtenta
Fråga 1:13 (2p) Beskriv Von Willebrandfaktorns roll i hemostasen
A
Von Willebrandfaktorn cirkulerar i blodet och finns också i endotelceller samt i blodplättens alfa-granuler. Den kan frisättas vid stress och skada och fungerar som bärarprotein för FVIII.
Von Willebrandfaktorn är viktig i den primära hemostasen och blodplättens receptor Gp Ib/IX-V binder (efter rolling på P-selektiner som släppts ut från endotelgranuler) vWF och stannar upp
16
Q
HT 2019 omtenta
Fråga 1:15 (1p) Malin (som har blödarsjukan) undrar om det är OK att hon fortsätter ta Treo (acetylsalicylsyra) vid huvudvärk. Vad svarar du och varför?
A
Acetylsalicylsyra ökar blödningsbenägenheten genom påverkan på trombocyter via cyklooxygenas -1 (COX-1). Detta är inte lämpligt för Malin som lider av Von Willebrandssjukdom.
17
Q
HT 2019 omtenta
A
18
Q
HT 2019 omtenta
Fråga 2:13 (1,5p)
Ange om respektive ven hör till djupa elle rytliga vensystemet
A
Djupa vener är v. femoralis profunda, v. femoralis och v. poplitea.
Ytliga vener är v. saphena magna och v. saphena parva.
Muskelvenerna inkluderas i det djupa vensystemet
19
Q
HT2019 omtenta
Fråga 3:10e (1p) Vilken typ av receptor är EGFR?
A
Receptor tyrosinkinas
20
Q
HT2019 omtenta
Fråga3:11a (2p)
Cancerceller har olika mutationer vilket ger dem olika överlevnadsfördelar. I exemplet nedan visas egenskaper hos fyra olika cancercellinjer varav en är resistent mot apoptos, en är okänslig förstrålning, en överlever i syrefattig miljö och en delar sig snabbt. I figurerna visas resultatet från experiment där följande parametrar har analyserats; cellöverlevnad (viabilitet) efter behandling med ett cytostatika - cisplatin; cellernas glutationinnehåll; mängden av proteinet HIF-1alfa (hypoxiainduciblefactor-1alfa) i syrefattig miljö; och uttrycket av proteinet pro-caspas-3.
Identifiera cellinjen som är resistent mot apoptos. Motivera ditt svar!
A
Cellinje 1 är okänslig för apoptos och kan fortsätta växa efter cisplatinbehandling och uttrycker inte procaspase-3
21
Q
HT2019 omtenta
Fråga3:11b (2p)
Cancerceller har olika mutationer vilket ger dem olika överlevnadsfördelar. I exemplet nedan visas egenskaper hos fyra olika cancercellinjer varav en är resistent mot apoptos, en är okänslig förstrålning, en överlever i syrefattig miljö och en delar sig snabbt. I figurerna visas resultatet från experiment där följande parametrar har analyserats; cellöverlevnad (viabilitet) efter behandling med ett cytostatika - cisplatin; cellernas glutationinnehåll; mängden av proteinet HIF-1alfa (hypoxiainduciblefactor-1alfa) i syrefattig miljö; och uttrycket av proteinet pro-caspas-3.
Identifiera cellinjen som kan växa i syrefattig miljö. Motivera ditt svar!
A
Cellinje 4 kan växa i syrefattig miljö då den kan uppreglera uttrycket av HIF-1alfa, som är en transkriptionsfaktor som aktiveras vid hypoxi.
22
Q
HT2019 omtenta
Fråga3:11c (2p)
Cancerceller har olika mutationer vilket ger dem olika överlevnadsfördelar. I exemplet nedan visas egenskaper hos fyra olika cancercellinjer varav en är resistent mot apoptos, en är okänslig förstrålning, en överlever i syrefattig miljö och en delar sig snabbt. I figurerna visas resultatet från experiment där följande parametrar har analyserats; cellöverlevnad (viabilitet) efter behandling med ett cytostatika - cisplatin; cellernas glutationinnehåll; mängden av proteinet HIF-1alfa (hypoxiainduciblefactor-1alfa) i syrefattig miljö; och uttrycket av proteinet pro-caspas-3.
Identifiera cellinjen som är mest okänslig för strålning
A
Cellinje 3 kan vara mer okänslig för strålning eftersom strålning genererar fria radikaler och denna cellinje har höga nivåer av glutation som är en antioxidant.
23
Q
HT2019 omtenta
Fråga 3:12a (1,5p)
Verkningsmekanismenför”Cytostatika” (kemoterapi) är ofta att direkt eller indirekt orsaka DNAskador.
Ange tre (3) DNA-skadande mekanismer som denna klass av läkemedel kan ge.
A
TAMPA
- Topoisomerashämmare
- Alkylerare och platinumföreningar
- Mikrotubulihämmare
- Proteashämmare
- Antimetaboliter
24
Q
HT2019
Fråga 3:12b (1p)
Varför är cancerceller känsliga för DNA-skadande agens?
A
En stor andel cancerceller är i varje enskilt ögonblick i S-fas. Replikerande DNA är mer känsligt för DNA skador än icke-replikerande (skadorna måste repareras relativt snabbt).
25
HT2019 omtenta
Fråga 3:13 (2p)
Beskriv vad som menas med hypertrofi respektive hyperplasi i en vävnad bestående av celler som till exempel bindvävnad.
Hypertrofi innebär ingen cellökning i sig, utan tillväxt av befintliga celler, hyperplasi innebär i detta sammanhang att antalet celler ökar
26
HT2019 omtenta
Fråga 3:14 (1p)
Definiera begreppet ischemi.
Nedsatt vävnadsperfusion / otillräcklig tillgång till syre och glukos / ansamling av metabola restprodukter.
27
HT2019 omtenta
Fråga 3:15 (2p)
Vid en vävnadsnekros kan olika reaktioner ske i vävnaden under upp till ett par månader. I nekrosvävnaden kan urskiljas två förlopp: ett som utgår från den ursprungliga vävnaden och ett med externt ursprung. Vad kallas dessa två processer? Beskriv dem kortfattat!
Enzymatisk nedbrytning hjälp av:
* heterolys: från andra celler, t ex leukocyter
* autolys: från de skadade, döende cellerna
28
HT2019 omtenta
Fråga 3:16 (2p)
Ange 4 av de vanligast förekommande undergrupperna av lungcancer.
Skivepitelcancer
Adenocarcinom
Småcellig cancer
Neuroendokrin cancer
29
HT2019 omtenta
Fråga 3:17 (2p)
Diagnostik av maligna lungsjukdomar kan göras på många sätt och med flera olika metoder. Man gör ofta en sammanvägning av radiologi/ultraljud/MR men också klinisk bild (anamnes!) och status har stor betydelse. Före behandling sätts in vill man i de flesta fall också ha en morfologisk diagnos, inte minst för att kunna göra ett korrekt val av behandling. Vilka två grundläggande morfologiska undersökningsmetoder (mikroskopiskundersökning) finns det , och vad skiljer dem åt beträffande provtagning och undersökning av provmaterialet?
**Histologisk/PAD** och **cytologisk/CD**. PAD vävnad, provtagning svårare och mer invasiv men som ger större möjligheter till olika specialundersökningar, CD cytologi, som ofta innebär ett mindre ingrepp men svårare för patologen att avgöra korrekt diagnos och färre möjligheter till specialundersökningar.
30
VT2020
Fråga3:4a (4p)
Studera resultaten i panelerna X1-X4 i figuren. Skriv kortfattade bildtexter till varje panel som beskriver resultaten och förklarar den underliggande mekanismen.
Ledtrådar: Tiden 0 (”noll”) visar nivåer före cellerna utsätts förstrålning. JNK-P innebär fosforylerad form. Beskrivning av HSF-1 finns i figuren nedan.
X1) Oxidativ stress skapar signalering via JNK= ökad forforylering. JNK tillhör SAPK (stress-induced protein kinase) och i X1 ser man att mängden fosforylerad JNK ökar under de första 90 min. JNK kommer att aktivera HSF-1 som är en transkriptionsfaktor för HSP70 ( heat-shock protein70).
X2) UV-strålning ökar oxidativ stress i cellen. Mängden glutation minskar först men har återhämtat sig efter 24 h, vilket tyder på initialt ökad oxidation i cellen och sedan sker återhämtning.
X3) Mängden HSP70 ökar och detta protein är ett chaperon som bidrar till att t ex skadade proteiner (oxiderade) kan återta nativ konformation och åter fungera.
X4) Figur X4 visar att cellerna har återhämtat sig och proliferationen (celltillväxten) ökar. Det är ett känt fenomen att proliferationen kan öka mer i celler som utsatts för låg dos av oxidativ stress jämfört med kontroller
31
VT2020
Fråga3:4b (2p)
Föreslå i vilken ordning panelerna X1-X4 skall komma i figuren för att bäst spegla den ordning som mekanismerna följer på varandra i keratinocyten. Motivera!
X2 -\> X1 -\> X3 -\>X4, Glutation konsumeras akut vid oxidativ stress. Stressen ger fosforylering av JNK som ger ökad produktion av HSP70 som skyddar och "reparerar"proteriner så att proliferationen kan återhämta sig.
32
VT2020
Fråga 2:5a (2p)
Nedan presenteras 2 par histologiska bilder. Varje par är från samma snitt med olika förstoringar. Båda mikroskopibilderna visar samma organ från två olika patienter. Från vilket organ kommer snitten? Motivera ditt svar!
Lunga eftersom man kan se de för lungan typiska (parenkymet) mikroskopiska strukturerna såsom alveoler och bronker. Däremot finns det inga större bronker med brosk (som några skrivit om) i dessa histologiska snitt, det som man har misstagit här är i bild 2 förekomst av stor kavern med nekros. Vidare kan man beskriva att det är riklig vaskularisering med olika typer av blodkärl.
33
VT2020
Fråga3:5b (2p)
Beskriv för Mikroskopibild 1vad du ser avseende vilka celler som finns och vilka strukturer du ser. Beskriv eventuella sjukliga avvikelser du ser och ge förslag på vad det är?
Det finns normalt lungparenkym med normala alveoler och blodkärl men det som dominerar är en större ansamling med patologiskt parenkym där vävnaden är förtätad och alveolarväggarna är något fibrotiska. Det ses ett blandat inflammatoriskt infiltrat. Alveolarväggarna utkläds av pleomorfa och förstorade celler – atypiska celler. Detta är en neoplasi, ett adenocarcinom, invasivt, men också med inslag av in situ cancer/lepidiskt växtmönster. För att få full pott måste man beskriva de atypiska cellerna/epitelet/pneumocyterna och ge en malign diagnos (inte nödvändigtvis adenocarcinom (vilket är helt korrekt) men att det är cancer, däremot ska man inte föreslå småcellig cancer här, vissa har misstagit lymfocyterna för att vara maligna celler/småcellig cancer, det är viktigt att skilja på för klinisk handläggning).
34
HT2020
Fråga 3:5c (2p)
Beskriv för Mikroskopibild2 vad du ser avseende vilka celler som finns och vilka strukturer du ser. Beskriv eventuella sjukliga avvikelser du ser och ge förslag på vad det är?
Här ses en kaviterande inflammation med nekros och flerkärniga celler - granulomatös inflammation. I första hand bör man här tänka på mycobakteriell inflammation och då sannolikt Tbc. Nekros ska beskrivas, flerkärniga celler, granulom, olika typer av inflammatoriska celler, inslag av fibros kan vara med, även om det inte är framträdande i bilden. Inget neoplastiskt (ingen cancer) här utan en nekrotiserande granulomatös inflammation, förslagsvis Tbc. Några har skrivit sarcoidos, det är förståerligt men det som typiskt skiljer den sarcoidala reaktionen från Tbc är förekomsten av nekros. Många har sett nekrosen och har beskrivit den.
35
VT2020
Fråga 3:6a (1,5p)
Leyte Gulf har under en längre tid lidit av kronisk smärta i ryggen. Han ha rordinerats prodrogen Musashi som i huvudsak metaboliseras av CYP2D6 i levern till dess aktiva metabolit Inoguchi. Ungefär 90% av metabolismen från Musashi till Inoguchi går via CYP2D6 och ungefär 10% via enzymet CYP3A4. Vid metabolismen av Musashi till Inoguchi så lämnar en acetylgrupp molekylen och en hydroxygrupp exponeras. Den aktiva metaboliten Inoguchi kan sedan inaktiveras av enzymet UGT27A, enligt figuren. Alla tre substanser kan så småningom också elimineras via njurarna. CYP2D6 är ett polymorft enzym där cirka 5-10% av befolkningen är sk poor-metabolisers. UGT27A har ingen känd genetisk variation som påverkar dess aktivitet utan alla i svenskbefolkning kan antas ha ungefär samma enzymaktivitet. Leyte Gulf har nu problem med sin läkemedelsordination då han fortfarande har mycket ont i ryggen och söker nu för att få hjälp med detta. Han upplever att han får väldigt liten effekt av sin läkemedelsordination.
Hur skulle en farmakolog benämnar eaktion 2?Vilka förutsättningar krävs för att en sådan reaktion ska ske (med andra ord: vad behöver UGT27Aför att göra det det ska göra)?
Reaktionen är en fas II-reaktion / en deacetyleringsreaktion. För denna reaktion krävs en angreppspunkt/reaktivgrupp i läkemedelsmolekylen och en co-faktor i detta fallet uridin-difosfat glukoronidsyra (c-faktor eller glukosmolekyl).
36
VT2020
Fråga3:6b (2p)
Leyte Gulf har under en längre tid lidit av kronisk smärta i ryggen. Han ha rordinerats prodrogen Musashi som i huvudsak metaboliseras av CYP2D6 i levern till dess aktiva metabolit Inoguchi. Ungefär 90% av metabolismen från Musashi till Inoguchi går via CYP2D6 och ungefär 10% via enzymet CYP3A4. Vid metabolismen av Musashi till Inoguchi så lämnar en acetylgrupp molekylen och en hydroxygrupp exponeras. Den aktiva metaboliten Inoguchi kan sedan inaktiveras av enzymet UGT27A, enligt figuren. Alla tre substanser kan så småningom också elimineras via njurarna. CYP2D6 är ett polymorft enzym där cirka 5-10% av befolkningen är sk poor-metabolisers. UGT27A har ingen känd genetisk variation som påverkar dess aktivitet utan alla i svenskbefolkning kan antas ha ungefär samma enzymaktivitet. Leyte Gulf har nu problem med sin läkemedelsordination då han fortfarande har mycket ont i ryggen och söker nu för att få hjälp med detta. Han upplever att han får väldigt liten effekt av sin läkemedelsordination.
Antag att Leyte Gulfs uteblivna behandlingseffekt har en genetisk orsak. Förklara den troliga mekanismen till den uteblivna effekten och vad du möjligen kan göra åt detta.
Den uteblivna effekten beror troligen på att Gulf är en CYP2D6 poor metaboliser dvs att han inte kan producera ett funktionellt CYP2D6 protein. Detta leder till att han får en liten mängd aktiv metabolit/Inoguchi vilket leder till att han inte får en effekt av läkemedelsbehandlingen.
37
VT2020
Fråga 3:6c (2p
Leyte Gulf har under en längre tid lidit av kronisk smärta i ryggen. Han ha rordinerats prodrogen Musashi som i huvudsak metaboliseras av CYP2D6 i levern till dess aktiva metabolit Inoguchi. Ungefär 90% av metabolismen från Musashi till Inoguchi går via CYP2D6 och ungefär 10% via enzymet CYP3A4. Vid metabolismen av Musashi till Inoguchi så lämnar en acetylgrupp molekylen och en hydroxygrupp exponeras. Den aktiva metaboliten Inoguchi kan sedan inaktiveras av enzymet UGT27A, enligt figuren. Alla tre substanser kan så småningom också elimineras via njurarna. CYP2D6 är ett polymorft enzym där cirka 5-10% av befolkningen är sk poor-metabolisers. UGT27A har ingen känd genetisk variation som påverkar dess aktivitet utan alla i svenskbefolkning kan antas ha ungefär samma enzymaktivitet. Leyte Gulf har nu problem med sin läkemedelsordination då han fortfarande har mycket ont i ryggen och söker nu för att få hjälp med detta. Han upplever att han får väldigt liten effekt av sin läkemedelsordination.
Om nu Leyte Gulfs genetiska predisposition kan förklara den uteblivna läkemedelseffekten. Hur påverkar det Musashis (prodrogens) halveringstid hos honom. Hur påverkas hans exponering för prodrogen jämfört med en ”vanlig” patient?
Halveringstiden av Musashi går upp /är högre hos Gulf eftersom han har låg enzymaktivitet. Exponering av Musashi går då upp, men han får ingen aktiv metabolit.
38
VT2020
Fråga 3:6d (0,5p)
Leyte Gulf har under en längre tid lidit av kronisk smärta i ryggen. Han ha rordinerats prodrogen Musashi som i huvudsak metaboliseras av CYP2D6 i levern till dess aktiva metabolit Inoguchi. Ungefär 90% av metabolismen från Musashi till Inoguchi går via CYP2D6 och ungefär 10% via enzymet CYP3A4. Vid metabolismen av Musashi till Inoguchi så lämnar en acetylgrupp molekylen och en hydroxygrupp exponeras. Den aktiva metaboliten Inoguchi kan sedan inaktiveras av enzymet UGT27A, enligt figuren. Alla tre substanser kan så småningom också elimineras via njurarna. CYP2D6 är ett polymorft enzym där cirka 5-10% av befolkningen är sk poor-metabolisers. UGT27A har ingen känd genetisk variation som påverkar dess aktivitet utan alla i svenskbefolkning kan antas ha ungefär samma enzymaktivitet. Leyte Gulf har nu problem med sin läkemedelsordination då han fortfarande har mycket ont i ryggen och söker nu för att få hjälp med detta. Han upplever att han får väldigt liten effekt av sin läkemedelsordination.
Hur påverkar Leyte Gulfs genetiska predisposition distributionsvolymen av Inoguchi (den aktiva metaboliten)?
Vd av den aktiva metaboliten påverkas ej utan distributionen påverkas inte av CYP2D6 polymorfin.
39
VT2019
Fråga 3:6 (1p)
Hyperplasi är ett begrepp som används inom allmän patologi. Förklara kort vad hyperplasi innebär
Hyperplasi innebär proliferation av celler i en vävnad till följd av specifik stimulering av trofiska hormoner, tillväxtfaktorer eller immunsvar. Hyperplasi är beroende av tillväxtreglerande mekanismer och upphör när den specifika stimuleringen upphör. Hyperplasi är reversibel.
40
VT2019
Fråga 3:7 (2p)
Hyperplasi kan vara fysiologisk eller patologisk. Ge ett exempel på fysiologisk hyperplasi och ett exempel på patologisk hyperplasi. Motivera ditt svar.
Exempel på fysiologisk hyperplasi: Hyperplasi av erytrocytprekursorer i benmärgen och sekundär polycytemi vid lågt syretryck i luften/vistelse på hög höjd pga ökad stimulering av erytropoetin, upphör när vistelse på hög höjd upphör.
Exempel på patologisk hyperplasi: Binjurebarkhyperplasi vid hypofysadenom pga ACTH stimulering. Hypofysadenom är en benign tumör som producerar ACTH, vilket leder till bilateral hyperplasi av binjurebarken, som upphör när hypofysadenomet avlägsnas och ACTH produktion normaliseras.
41
Fråga 3:8
(3p)
Amyloid är en olöslig substans som består huvudsakligen av protein. Beskriv så detaljerat du kan de unika egenskaper som definierar amyloiden.
Amyloid består huvudsakligen av protein, som definierar typ av amyloid/amyloidsjukdom. Amyloid lagras in huvudsakligen extracellulärt, men i vissa sjukdomar även intracellulärt. Amyloidproteinet är felveckad, har sekundär beta pleated-sheet struktur och bildar trådlika aggregat som benämns fibriller. Amyloidproteinet binder specifikt Kongo rött färg och har grön dubbelbrytning i polariserat ljus efter Kongo-färgning. Amyloid innehåller, förutom det specifika amyloidproteinet, amyloid P komponent, apolipoprotein E, basalmembrankomponenter, inklusive proteoglykan perlecan, laminin och kollagen IV.
42
VT2019
Fråga 3:9
Människan har begränsad möjlighet för regeneration vid organskador.
a)I vilka olika grupper indelas cellerna hos vuxna individer med avseende regenerationsförmåga? (1p)
Cellerna delas in i **labila**, **stabila** och permanenta (**terminalt** differentierade) celler.
43
VT2019
Fråga 3:9
Människan har begränsad möjlighet för regeneration vid organskador.
b) Ge minst sex exempel på organ, som vars celler har olika regenerationsförmåga? (3p)
**Labila celler**: t ex hud, tarmar, epitelytor i respirations- och urogenitalorganen. Ca 1.5 % av dessa celler är i mitosfas.
**Stabila celler**: t ex lever, njure, endokrina körtlar och endotel. Vävnaderna innehåller progenitorceller som kan utveckla snabbare proliferation vid skada, men normalt är mindre än 1.5 % av cellerna i mitosfas.
**Permanenta** celler (terminal differentierade): neuron, myocyter, ögats lins. Hippocampus neuron verkar ha viss regenerationsförmåga
44
VT2019
Fråga 3:9
Människan har begränsad möjlighet för regeneration vid organskador.
c) Förutom förmågan att förnya ett organs celler, så är det ytterligare en förmåga som är vital för att ett organ skall återta sin funktion. Vilken? (1p)
Förutom att organet måste ha möjlighet att bilda celler effektivt, så är det nödvändigt att komplexa vävnadsstrukturer kan återbildas.
45
VT2019 (viktig!)
Fråga 3:10 (2p)
Det finns två grundläggande möjligheter/principer när det gäller morfologisk diagnostik (mikroskopisk undersökning av vävnad och celler). Den ena möjligheten är att ta prov med en tunn nål och den andra är att undersöka en vävnadsbit, exempelvis tagen med en större nål (mellannål/grovnål) eller som en biopsi. Beskriv vilka två principer som avses och vad som skiljer dem åt beträffande möjligheter till diagnostik.
Principerna som avses är cytologisk samt histologisk/histopatologisk undersökning.
* Skillnaderna dem emellan är att man vid cytologisk undersökning har enskilda celler och grupper av celler för bedömning och kan inte avgöra dess förhållande till strukturer i tumören, såsom basalmenbran och stroma
* Histologisk undersökning ger istället möjlighet till undersökning av strukturen hos ett vävnadsprov.
* En cytologisk undersökning ger således mer begränsade möjligheter till diagnostik.
46
VT2019
Fråga 3:11 (2p)
Cancer i urinblåsan delas grundläggande in i två huvudgrupper som är avgörande för de behandlingsalternativ som finns. Vid den ena så är förstahandsbehandlingen lokal med TURB (lokal resektion) och eventuell tilläggsbehandling. Vid den andra typen av cancer kan en extirpation av urinblåsan komma ifråga om inte sjukdomen är spridd. Vilken indelning avses här? Motivera ditt svar.
Den huvudindelning som man i dagsläget gör avseende urinblåsecancer, och som bl. a. ligger till grund för behandling, är muskelinvasiv cancer (MIBC) och icke-muskelinvasiv cancer (NMIBC). Motsvarande indelning enl TNM är; Ta-T1 och T2 eller högre. Det finns i dagsläget inte tillräckliga belägg för att per automatik göra en cystektomi om NMIBC beroende på osäker prognos avseende progress och recidiv vilket innebär att lokal resektion i kombination med cystostatika och /eller BCG är behandlingsalternativet i första hand. När det gäller MIBC så är risken mycket hög för progress och död i urinblåsecancer om man inte går vidare med cystektomi (risken för att cancern växer in i kärl och sprider sig till andra organ är stor om den har vuxit in i muskelväggen).
47
VT2019
Fråga 3:12 (2p)
Lynch syndrom kan tjäna som exempel på carcinogenes i allmänhet (och carcinogenes i colon i synnerhet men även i övre urinvägarna). Beskriv vad som ligger bakom cancerutvecklingen hos patienter med detta syndrom.
Ärftlig mutation i en av fyra mismatch repair (MMR)-gener (MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2; mutation i MLH1 eller MSH2 är vanligast) ligger bakom cancerutveckling hos dessa patienter.
Även förklaring av vad mismatch repair gener gör/mekanistiskt resonemang ger poäng. Notera att APC inte är Lynch, varför en förklaringsmodell utifrån APC inte ger poäng.
48
VT2019
Fråga 3:13
Enäggstvillingar är intressanta när man studerar epigenetiska förändringar vid åldrandet. I figuren visas två epigenetiska modifieringar och hur dessa skiljer sig hos 3-åriga respektive 50-åriga enäggstvillingar.
a)Förklara hur metylering av cytosin påverkar genuttrycket. (1p)
Promotorregionen i gener är rik på DNA-basen cytosin som kan metyleras, varvid transkriptionen förhindras.
49
VT2019
Fråga 3:13
Enäggstvillingar är intressanta när man studerar epigenetiska förändringar vid åldrandet. I figuren visas två epigenetiska modifieringar och hur dessa skiljer sig hos 3-åriga respektive 50-åriga enäggstvillingar.
Förklara hur acetylering av histoner påverkar genuttrycket. (2p)
Histoner organiserar kromatinet runt nukleosomer. Då DNA-strängen är negativt laddad och histonproteinerna positivt laddade uppkommer en elektrostatisk attraktion och heterokromatin uppstår. Acetylgrupper som binder till histonerna är negativt laddade och minskar attraktionskraften mellan histon och kromatin. Det bildas eukromatin som tillåter transkription.
50
VT2019
Fråga 3:13
Enäggstvillingar är intressanta när man studerar epigenetiska förändringar vid åldrandet. I figuren visas två epigenetiska modifieringar och hur dessa skiljer sig hos 3-åriga respektive 50-åriga enäggstvillingar.
c) Redogör för orsaker till att epigenetiska modifieringar förändras med åldern. (2p)
Livsstil och miljöpåverkan förändrar genuttrycket via epigenetiska mekanismer, vilket ses under normal åldrande. Enäggstvillingar har samma genotyp men olika miljöpåverkan och livsstil under livet leder till att genuttrycket blir olika även hos äldre enäggstvillingar. Detta kan påverka t ex utseende och sjuklighet. Poäng kan även ges för beskrivning av hur hormonell styrning påverkar genuttryck (barn --\> pubertet -\> vuxen)
51
VT2019
Fråga 3:14
Omeprazol (Losec) är ett av världens mest använda läkemedel. Omeprazol är en s.k. ”prodrug”. a) Förklara begreppet ”prodrug” (1p)
Prodrugs är inaktiva substanser som omvandlas till aktiv substans i kroppen (i plasma eller i celler).
52
VT2019
Fråga 3:14
Omeprazol (Losec) är ett av världens mest använda läkemedel. Omeprazol är en s.k. ”prodrug”.
b) Det finns flera fördelar med ”prodrugs”. Utveckla! (1p)
* Den aktiva substansen kan ha låg löslighet - så låg att det är svårt att uppnå terapeutiska koncentrationer i plasma. Genom att använda en prodrug med hög löslighet kan man komma runt detta problem (speciellt effektivt om omvandling av prodrug till aktiv substans sker i den vävnad/de celler där läkemedlet utövar sin terapeutiska effekt)
* Om prodrugs aktiveras specifikt i den relevanta vävnaden så kan biverkningar minskas (ex omeprazol som aktiveras vid lågt pH).
53
VT2019
Fråga 3:17 (2.5p)
Vilka krav bör en markörsubstans uppfylla för att vara relevant för att kunna mäta njurfunktionen? Ange minst 5 krav.
Endogen substans med låg molekylär vikt
Konstant bildningshastighet
Elimination endast genom glomerulär filtration
Stabil i provrör
Bra mätmetod
54
VT2019
Fråga 1:8 (1p)
Vad är den vanligaste orsaken till armemboli?
Den vanligaste orsaken till armemboli är förmaksflimmer
55
VT2019
Fråga 1:9 (2p)
Förklara den bakomliggande mekanismen hur förmaksflimmer kan orsaka artäremboli.
Mekanismen att tromber bildas i förmaken vid förmaksflimmer är ändrade flödesförhållanden med turbulens och störd tömning av vänster förmak. Detta leder till aktivering av koagulationskaskaden. Tromber kan sedan embolisera till övriga delar i kroppen såsom t.ex. arm och ben.
56
HT2018 omtenta
1:5 (2p)
Vad är det man mäter med D-dimer och hur kommer det sig att ett prov inom referensintervallet innebär att djup ventrombos skulle vara osannolik hos Adela?
Man mäter D-dimer som är nedbryningsprodukter från korsbundet fibrin. Vid djup ventrombos (eller annan pågående bildning av tromber) sker en aktiv koagulation i kärlet där det samtidigt sker en nedbryting/remodellering av koaglet och man kan mäta förhöjda nivåer nedbrytningsprodukter i blodet. Om koncentrationen D-dimer är inom referensintervallet är djup ventrombos osannolik.
57
HT2018 omtenta
Fråga 1:10 (2p)
Förklara var och hur i koagulationskaskaden lågmolekylärt heparin verkar. Jämför med vanligt heparin.
Lågmolekylärt heparin potentierar verkan av antitrombins hämning av faktor Xa med flera tiopotenser, även hämningen av trombin ökar- men mindre än för vanligt heparin om än i olika grad för olika lågmolekylära hepariner,(och inte alls för det syntetiska heparinet fondaparinux)
58
HT2018 omtenta
Adela är 74 år och är tidigare väsentligen frisk förutom att hon haft blodpropp i vänster ben i samband med en längre flygresa för 5 år sedan. Adela har även en lindrig astma sedan många år tillbaka men är nu symptomfri och har endast kortvariga lindriga besvär i samband med luftvägsinfektioner och medicinerar då med salbutamol (Ventoline®) vid behov. Senaste veckan har hon känt smärta och svullnad i vänster ben och besvären har nu blivit så pass uttalade att Adela söker till akutmottagningen. Du är den akutläkare på akutmottagningen som träffar Adela. Status: Allmäntillstånd u.a.; Lungstatus u.a.; Hjärtstatus u.a. (82 slag/min, regelbunden). Adelas vänstra ben är svullet vilket skulle kunna vara från en djup ventrombos. Du väntar på en fullständig ultraljudsundersökning på fysiologiska kliniken. Adela får plötsligt andningssvårigheter (takypné), med hosta och bröstsmärta vid djupandning. EKG visar förmaksflimmer ca 100slag/min och tecken på högerkammarbelastning. D-dimer är förhöjt tydande på hög fibrinomsättning.Du misstänker akut lungemboli. Embolikällan är okänd men det är inte otroligt att den kommer från en djup ventrombos.Spiral CT är förenlig med förenlig med stor lungemboli som involverar flera lungartärer. Adela får behandling med lågmolekylärt heparin i tvådos subcutant.
Fråga 1:11 (1p)
Vilka riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom kan troligen ha förekommit hos Adela vid hennes ursprungliga insjuknande?
**Tidigare djup ventrombos**. Hög ålder.
59
HT2018 omtenta
Fråga 3:8
Du har sommarjobb på ett laboratorium och en av dina arbetsuppgifter är att testa effekten av nya kemiska föreningar. Din första uppgift är att undersöka ämnet X. Du exponerar cellkulturer för väteperoxid (H2O2) och det okända ämnet X. Därefter analyserar du produktionen av fria radikaler (ROS) och mängden reducerat glutation (GSH).
a) Studera resultaten i diagrammen nedanför och föreslå vilken huvudsaklig funktion drogen X har. Motivera ditt svar. (2p)
Väteperoxid är oxiderande vilket innebär att mängden fria radikaler ökar och glutation (GSH) minskar genom oxidation till GSSG. X är med stor sannolikhet en antioxidant eftersom den minskar mängden detekterbara fria radikaler och delvis förhindrar oxidation av GSH.
60
HT2018 omtenta
Fråga 3:8
Du har sommarjobb på ett laboratorium och en av dina arbetsuppgifter är att testa effekten av nya kemiska föreningar. Din första uppgift är att undersöka ämnet X. Du exponerar cellkulturer för väteperoxid (H2O2) och det okända ämnet X. Därefter analyserar du produktionen av fria radikaler (ROS) och mängden reducerat glutation (GSH).
b) Studera resultaten och föreslå vilken av cellinjerna Y och Z som har mutation i p53. Ditt svar ska innehålla en motivering och förklaring av båda metoderna. (3p)
Cisplatin är DNA-skadande och p53 är en tumörsuppressor som förhindrar progression i cellcykeln vid DNA skada och kan inducera apoptos (= aktivering av caspas genom klyvning). Cellinje Z har mutation i p53 eftersom cisplatin inte orsakar stopp i cellcykeln i G1-fas vilket den gör vid wt p53 (jämför cellinje Y). Z-cellerna dör inte genom apoptos då det saknas klyvt caspas-3 i western blot.
61
HT2018 omtenta
Fråga 3:9
Ett ”Hallmark of Cancer” är att tumörcellerna utvecklar ett försvar mot individens immunsystem. 2018 belönades två forskare med Nobelpriset i medicin för den upptäckten och hur en ny behandlingsprincip mot vissa cancersjukdomar, malignt melanom och metastaserande lungcancer, kan bota patienterna.
a) Hur inaktiverar tumörcellerna immunsystemet för att kunna fortleva? (2p)
Aktivering av T-cell receptorer sker genom att ”non-self” strukturer binder till dessa receptorer (presenteras av APC). Det krävs också en aktiverande receptor på T-cellen. Denna aktivering hämmas av CTLA-4 som negativt reglerar T-cell aktiveringen (fungerar som en broms).
Den andra mekanismen är att tumörcellen eller APC producerar en molekyl som binder till PD-1 och hämmar T-cellens funktion mer direkt. Båda mekanismerna hämmar alltså cytotoxiska T-cellers funktion att känna igen ”non-self” inklusive tumörcellerna, som då undgår att kännas igen och elimineras av immunsystemet
62
HT2018 omtenta
Fråga 3:9
Ett ”Hallmark of Cancer” är att tumörcellerna utvecklar ett försvar mot individens immunsystem. 2018 belönades två forskare med Nobelpriset i medicin för den upptäckten och hur en ny behandlingsprincip mot vissa cancersjukdomar, malignt melanom och metastaserande lungcancer, kan bota patienterna.
b) Förklara behandlingsprincipen! (2p)
Genom att behandla tumörpatienter med antikroppar mot CTLA-4 och PD-1 så blockeras deras hämmande funktion och T-cellerna kan attackera tumörcellerna.
63
HT2018 omtenta
Fråga 3:10 (4p)
Mekanismerna för tumörspridning är ofullständigt känd. Två förhärskande teorier om hur tumörspridning går till och som inte behöver utesluta varandra existerar. Vilka är dessa två teorier? Förklara den grundläggande principen för båda teorier!
Anatomisk-mekanisk: Metastaseringslokalen följer blod- och lymfflöden när förändringar i tumörcellens egenskaper gör så att de kan bryta cellbarriärer och växa in i kärl och transporteras vidare för att slutligen ”fastna” i tunna icke-specifika organkapillärnät och etablera en tillväxtlokal. Det första organet som tumörcellerna träffar på är också den principiella platsen för metastasen.
”Seed and soil”: Tumörceller som bryter fysiologiska barriärer, utsöndrar biologiskt aktiva ämnen, tillväxtfaktorer som påverkar mottagarceller (i mikromiljön, kan vara fibroblaster, speciella makrofager etc) att utsöndra faktorer som gynnar etableringen av metastaser. Interaktionen mellan tumörceller och mikromiljön är tvåvägs och specifik för varje tumörcellstyp och avgör var metastaserna lokaliseras.
64
HT2018 omtenta
Fråga 3:11
Kemoterapi ger ofta svåra biverkningar. Dessa varierar från att vara potentiellt livshotande till att vara kosmetiska.
a) Ange fyra vanligt förekommande biverkningar av kemoterapi (2 p)
Benmärgshämning, illamående/kräkningar, alopeci, diarré, förstoppning, mukosit.
65
HT2018 omtenta
Fråga 3:11
Kemoterapi ger ofta svåra biverkningar. Dessa varierar från att vara potentiellt livshotande till att vara kosmetiska.
b) vilken typ av biverkning måste följas noga och är dosbegränsande? (1p)
Benmärgshämning/immunsuppression
66
HT2018 omtenta
Fråga 3:12 (1p)
Taxol är en naturprodukt som kan utvinnas från granbark. Taxol är ett potent läkemedel med goda effekter vid bl.a. bröstcancer. Substansen är en s.k. mitoshämmare. Vilken är verkningsmekanismen för taxol? Taxol binder till ett cellulärt protein, vilket?
Tubulin, taxol stabiliserar mikrotubuli och förhindrar separation av kromosomer under mitos.
67
HT2018 omtenta
Fråga 3:13 (1p)
Antimetaboliter används sedan många år för att behandla cancersjukdomar. Gemcitabine är ett exempel på en antimetabolit som används för behandling av t.ex. pancreascancer. Vad är gemcitabine för typ av molekyl?
Nukleosidanalog
68
HT2018 omtenta
Fråga 3:14 (4p)
Remissvar från patologen använder medicinsk terminologi och beskrivande termer från den allmänna patologin. Ibland kan orden vara snarlika men betyda olika saker. Förklara vad termerna nedan innebär:
**Fibros, fibrin**
**Granulom, granulationsvävnad**
**Fibros** - Skleroproteinet prokollagen bildas av fibroblaster, som i flera steg ändras kemiskt och sedan utsöndras till extracellulärrummet. Där bildar prokollagen komplexa nätverksfibriller – fibros. Inflammation och vävnadsskada. Normalt vid vävnadsläkning. Slutresultat - ärrbildning. Finns även specifika sjukdomstillstånd: Cirros, glios, cystisk fibros, lungfibros etc
**Fibrin** - Lösligt fibrinogen polymeriseras till fibrin polypeptides med hjälp av trombin och bygger fibriller till ett nätverk – fibrin
**Granulom** - En mikroskopisk, nodulär, kronisk inflammationshärd uppbyggd av makrofager transformerade till epiteloida celler, och omgivna av mononukleolära celler, lymfocyter och plasmaceller. Jätteceller slumpvis arrangerad eller hästskoformade Langhans typ. Il-2 och IFN-gamma cytokiner. Icke-nedbrytbara partiklar med cellmedierad överkänslighet. Mykobakteriella infektioner som tbc, svamp, protozoer mfl, samt sarcoidos, Crohns sjukdom och Wegeners granulomatos.
**Granulationsvävnad** - Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad Makro:rosafärgad, vätskade och lättblödande vävnad Mikro:uppbyggt av luckert ECM, fibroblaster, och nybildade, sköra blodkärl (angiogenes) Utveckling: ECM ackumuleras, så att kollagenet korsbinds och orienteras i dragriktningen. Kärltätheten minskar. Fibroblasternas antalet minskar och fibrocyterna dominerar. Myofibroblaster drar ihop vävnaden, ärret minskar och blir blekt. Efter traumatisk vävnadsskada, inflammation eller infarkt etc.
69
HT2018 omtenta
Fråga 3:15a (1p)
Primär lungcancer indelas i två huvudgrupper. Vilka är dessa?
Småcellig lungcancer och icke-småcellig lungcancer.
70
VT2018
Fråga 4:1 (3p)
Intracellulära signalvägar kopplade till tillväxtfaktorreceptorer är ofta överaktiverade i samband med cancerutveckling.Ge exempel på två sådana signalvägar, och för var och en av dem: ge exempel på två olika genförändringar som kan bidra till överaktivering av signalvägen och cancerutveckling!
Två exempel är signalkedjorna MAP-kinasvägen och PI3K/Akt-vägen (det finns förstås flera). I båda fallen kan det handla om mutation eller amplifiering av en gen som kodar för en tillväxtfaktorreceptor. Mutation av RAS-eller RAF-gener kan ge konstitutiv aktivering av MAP-kinasvägen. Aktiverande mutation av PIK3CA eller inaktiverande mutation av PTEN ger ökad aktivering av den andra signalvägen.
71
VT2018
Fråga 4:2 (2p)
Ärftliga genmutationer som ökar risken för cancer handlar ofta om gener som är tumörsuppressorer, dvs de har recessiv karaktär på cellulär nivå. I en släkt med ansamling av cancer är ärftlighetsmönstret oftast autosomalt dominant. Förklara hur ärftliga mutationer i tumörsuppressorgener kan ge upphov till ett dominant ärftlighetsmönster i vad gäller predisposition för cancer!
För att bidra till cancerutveckling behöver en tumörsuppressors båda genkopior inaktiveras (i samma cell). För en individ som bär på en ärftlig mutation är ena genkopian inaktiverad i alla celler redan vid födseln och somatisk inaktivtering av endast en genkopia är tillräcklig för att tumörsuppressorns funktion ska gå förlorad. Detta är mer sannolikt än två somatiska händelser och därmed finns den ökade predispositionen för cancer. Ärftlighetsmönstret blir dominant därför att det räcker att man ärver mutationen från en förälder för att man ska drabbas av ökad risk. Varje generation i släkten drabbas därmed (om inte penetransen är för låg).
72
VT 2018
Fråga 4:3 (2p)
Utvecklingen av en tumör orsakas vanligen av samverkan mellan arv och miljö. Genom att vi ärver en viss variant av en gen kan vi bli genetiskt predisponerade för olika sjukdomar, t ex cancer. Begreppet miljö innefattar en mängd olika typer av omgivningsfaktorer i samhället.Ange fyra indikationer påatt miljöfaktorer är involverade i carcinogenesen!
* Variation i cancerfrekvens mellan länder
* Migration ändrar cancermönstret hos populationen
* Exponering kopplad till ökad cancerförekomst, ex UV –hudcancer, rökning –lunga
* Tvillingstudier
73
VT2018
Fyra cellkulturer har analyserats på labb. Man vet att prov Ahar strålats med 2 Gy joniserande strålning, prov Bär behandlat med Gemcitabin (pyrimidin-antimetabolit som hämmar DNA-syntesen), prov Char exponerats för hög dos paracetamol samt prov Dsom har behandlat med EGF (epidermal growth factor).Man har analyserat celltillväxt, glutationinnehåll (GSH), produktion av ROS (reactive oxygen species) samt uttryck av proteinet p53.Prov 1 är en kontroll och behandlingarna A-D utgör prov 2-5 och är samma i alla analyser.
Fråga 4:4 (5p) Para ihop varje behandling (A-D) med sittmest troliga analysresultat (2-5). Motivera ditt svar.
Tillväxtfaktorer ökar celldelningstakten och prov 2 har högst celltillväxt, prov 2=D (EGF). Joniserande strålning orsakar produktion av ROS och DNA skador som leder till hämmad celltillväxt/celldöd och ökad mängd p53. Högst mängd ROS i prov 3 och mest p53, prov 3=A (Joniserande strålning). Gemicitabin hämmar DNA syntesen och bör öka mängden p53 och hämma celltillväxt, prov 4=B (Gemicitabin). Metabolism av paracetamol kräver stora mängder GSH och prov 5 visar att glutation har förbrukats, prov5=C (paracetamol).
74
VT2018
Fråga 4:5 (2p)
Inom patologin använder man ibland begreppen atypi och dysplasi ”slarvigt” och ibland jämställer dem. Definitionsmässigt är det dock olika saker.
a) Beskriv kortfattat vad som skiljer dem åt.
b) Ge var sitt exempel på där dessa begrepp kan ses/användas (ett för atypi och ett för dysplasi).
a) Dysplasi är en ”genuin” neoplasi/neoplasiutveckling, atypi är en beskrivning av hur något ser avvikande ut, en dysplasi har oftast atypiska celler, en atypi behöver inte vara neoplastis.
b) Atypi: reaktiv inflammatorisk atypi. Dysplasi: dysplasi i cervix CIN 1-3 (LSIL/HSIL).
75
VT2018
Fråga 4:6 (2p)
Beskriv kortfattat skillnaden emellan invasivcancer och in situcancer.
In situ cancer begränsas av basalmembran, basala/myoepitelia celler mot omgivande stroma och kan inte sprida sig. Invasivcancer respekterar inte begränsningar enlig ovan och kan sprida sig till sk fjärrlokaler
76
VT2018
Fråga 4:7 (1p)
Vad är skillnaden mellan högt differentierad cancer och höggradig cancer, är det någon skillnad?
Högt differentierad är en cancer som har större likheter med det normala jämfört med höggradig som är ett annat ord för lågt differentierad cancer.
77
VT2018
Fråga 4:8 (2p)
Maligna tumörer sprider sig företrädesvis antingen hematogent eller lymfogent, vilka typer av tumörer sprider sig företrädesvis på det ena respektive andra sättet?
Carcinom lymfogent, sarkom hematogent.
78
VT2018
Fråga 4:10 (1p)
Vissa transportproteiner verkar genom att samtidigtföra över olika joner/molekyler i samma riktningöver cellmembran. Exempelvis bådenatrium och kloridjoner. Vad kallas en sådan transportör?
Symporter
79
VT2018 omtenta
Tumörbiopsier från två patienter med bröstcancer analyserades med avseende påproteinuttryck för p53 (med Western blot, se nedan),före och efter behandling med cytostatika.
Fråga 3:1 (5p)
Med kännedom om hur uttrycket av p53 regleras, förklara analysresultatet hos patienterna!
Patient #1: Före behandling: Hos tumörceller med en icke-muterad p53-gen (vildtyp) så fungerar p53 normalt och inducerar bildningen av MDM2, som i sin tur ubiquitinerar p53 för proteasomal nedbrytning (ger låga nivåer av p53 i cellen en sk negativ feedback loop). Efter behandling: Cytostatika orsakar en DNA-skada, som resulterar i att MDM2 inte kan ubiquitinera p53 för degradation och p53 stabiliseras och ackumuleras i cellen och p53 kan då fungera som transkriptionsfaktor och inducera cellcykelstopp och apoptos.
Patient #2Före behandling: Tumörcellerna har en muterad p53 gen, vilket innebär att den inte kan fungera som transkriptionsfaktor och kan INTE inducera MDM2 för ubiquitinering och proteasomal nedbrytning av p53 (höga nivåer av p53 i tumörcellen). Efter behandling: Cytostatika orsakar DNA skador, som cellen i och för sig kan detektera (via ATM, ATR och fosforylering av TP53) men p53 kan inte pga mutation fungera som transkriptionsfaktor och orsaka cellcykelstopp eller apoptos. Höga nivåer p53 ses i WB analysen.
80
VT2018 omtenta
Fråga 3:2 (3p)
Vid tumörbildning aktiverasvissa gener (så kalladeonkgener) och stimulerar då cellproliferation. Beskrivtre olikagenetiska förändringar i en tumörcell som kan leda till en aktivering av onkgener.
Translokation. Förflyttning av en gen så att den hamnar under regulatorisk kontroll av en annan gen som uttrycks i stora mängder i cellen. Då kommer den translokerade onkgenen (av det normala proteinet) att överuttryckas både mängdmässigt och temporalt.Genamplifiering. Vid replikation under celldelningen kan duplikationer av genen uppträda som gör att den överuttrycks (får en förstärkt effekt).Mutationeripromotorregionen som gör att transkriptionsfaktorer (som normalt sett inte reglerar genen) transkriberar onkgenen så att mängden protein (och den funktion som proteinet har) överproduceras.Mutation som förändrar aminosyrasekvensen i genen och proteinet blir mer aktivt än den icke muterade varianten.
81
VT2018 omtenta
Fråga 3:3
Redogör för följande begrepp inom den allmänna patologin:
dystrofisk förkalkning: a) Definiera begreppet (1p)
b) Patogenesen för tillståndet (1p)
c) Ange minst 4 viktiga kliniskatillstånd/diagnoser där dystrofisk förkalkning är viktigt (2p)
a) Deposition av kalciumsalter i vävnader som är skadade på annat sätt, med normala serumkalcium nivåer och med normal kalciummetabolism.
b) Orsaken är vanligen död eller degenererad vävnad. Patogenesen är inte fullständigt känd, men lokala förändringar av pH i nekrotisk vävnad och utsläpp av enzymer, t ex. alkalisk fosfatas är bidragande.
c) Kliniskt relevanta tillstånd: förkalkning av kongenital bicuspid aortaklaff med insufficiens, fettvävsnekros vid trauma mot fettväv (ssk differentialdiagnostik mot bröstcancer), akut pankreatit (där fettsyror binder kalcium en masse i bukhålan), samt vissa tumörer som bildar Psammomkroppar (meningiom, papillär thyroideacancer, papillär ovarialcancer (kan tjäna som tumörmarkör)). Slätröntgen är ofta till hjälp vid diagnostik av vävnadsförändringar med dystrofisk förkalkning.
82
VT2018 omtenta
Fråga 3:4
Redogör för begreppet amyloidos:
a) Vad som definierar amyloidos (2p)
b) Om inlagringarna är extra-och/eller intracellulära. (1p)
c) Vad man vetgällande förekomst av ärftligaochspontant förekommande formerav amyloidos. (1p)
a) Gemensamt för dessa sjukdomar är att vävnaden innehåller: (1) en fiberliknande, grenad struktur (fibriller); (2) en specifik veckning av proteinet (beta-pleated sheet struktur) samt (3) att vävnaden färgas med speciella histologiska ämnen, särskilt Kongo rött.
b) 4/37 är intracellulära, 34 är extracellulära.
c) 1/3 av amyloidos sjukdomarna är hereditära med debut innan 50 år, resten är spontana (ingen känd genetisk bakgrund), och börjar vanligen efter 50 års ålder.
83
VT2018 omtenta
Fråga 3:5(2p)
Vid normalt åldrandepåverkas arteriella kärl, trots att det inte behöver föreligga någonspecifik kärlsjukdom. Dessa förändringar benämns ”åldersrelaterade kärlförändringar”. Beskriv deåldersrelaterade förändringar som äger rum iartärkärlväggarna för artärer med olika storlek, funktionelltoch mikroskopiskt. Beskrivningen skall omfatta kärlstorlekar från aorta till arterioler!
* Aorta och muskulära artärer visar en reduktion av styrka och elasticitet i kärlväggen, vilket leder till dilatation i aorta och kronarkärl. Aorta ascendens kan visa vidgning av aortaringen och aortainsufficiens kan utvecklas. Tunica media visar viss mikroskopiskt fibros och ärrbildning.
* Arterioler visar måttlig muskulär hypertrofi och extralager av lamina interna som separerar tunica media och tunica intima. Tunica intima visar markerad fibros som reducerar kärlets diameter. Jämför med förändringarna vid hypertoni!
84
HT 2017
1:7 Beskriv i detalj hur det ser ut makro- och mikroskopiskt när en ischemisk skada utvecklas i njuren under de första 6 veckorna? Alltså, inte på molekylär nivå! (2 p)
Obstruktion av en del av njurens ändartärgrenar - dilatation av kärlen i den ischemisk områdets utkanter – stagnation av blod i skadeområdet – vävnads anoxi – nekrotiskt område = infarkt Svaret skall även innehålla tidsaspekter enlig nedan.
85
HT2017
1:8 Infarkter kan uppkomma på principiellt olika sätta. Ange två stycken sådana uppkomstsätt och förklara mekanismerna kortfattat. (2p)
Infarkter kan uppkomma genom att en tromb far iväg från en fjärran plats, tex hjärtat eller en proximalt belägen artärvägg. Ett annat sätt som en infarkt kan uppkomma är genom att tillförande blodkärl täpps till genom en stenoserande process. Infarkter kan också uppkomma trycket sänks så mycket att blodcirkulationen som bli kvar inte räcker för att hålla vävnaden i liv.
86
HT2017
1:9 Beskriv de biokemiska mekanismerna för hur en tromb kan bildas på skadad kärlvägg (4p)
Vid en kärlskada exponeras vävnadsfaktor (TF) mot blodet och faktor VIIa binder till TF och aktiverar faktor X till Xa som i sin tur omvandlar protrombin till trombin. Dessutom aktiveras IX som kan aktivera X. Trombin i sin tut aktiverar trombocyterna och hjälpfaktorerna V och VIII. Dessa bidrar i sin tur att öka reaktionshastigheten i aktiveringen av faktor IX:s aktivering av faktor X respektive faktor Xa i aktiveringen av protrombin till trombin. Trombin i sin ur omvandlar fibrinogen till fibrin. Om de antikoagulativa mekanismerna (protein C systemet, antitrombin) inte balanserar koagulationen bildas för mycket koagel - en tromb.
87
HT2017
Torben är 65 år och har sedan en tid tillbaka känt en knöl i höger knäveck och varit orolig att det är en tumör. Han är tidigare frisk men överviktig (väger 95 kg) Tidigare har han rökt ca 20 cigaretter/dag men är nu rökfri sedan några månader tillbaka. Efter en lång bussresa på 12 h noterar Torben att höger ben svullnad något. Efter 5 dagar har bensvullnaden i höger ben ökat och smärta i vaden har tillkommit.Diagnoserna Du vill verifiera/utesluta är ventrombos samt popliteaaneurysm. Du skriver akut remiss till fysiologiska kliniken för ultraljud höger ben. Vid ultraljudssvaret höger ben framkommer att trombos finns i vena saphena parva proximalt samt i vena poplitea. Det noteras även ett trombotiserat popliteaaneurysm , diameter 25 mm. Vid eftergranskning av ultraljudsbilder framkommer att trombosen i v. saphena parva fortsätter in i v poplitea då v. saphena parva konfluerar med v. poplitea. Vid eftergranskning framkommer även tydlig kompression av vena poplitea av arteria poplitea- aneurysmet. Det är vanligt att vena saphena parva konfluerar med vena. poplitea. Det är viktigt att känna till att vena saphena parva även kan fortsätta upp på låret och att anatomiska varianter finns. Således finns djup ventrombos i v poplitea samt tromboflebit i v saphena parva.
2:5 Beskriv en möjlig anatomisk mekanism, utöver stillasittandet, som bidragande orsak till ventrombos i Torbens fall. (2 p)
Vid eftergranskning framkommer även tydlig kompression av vena poplitea av poplitea-aneurysmet som är en möjlig anatomisk mekanism, utöver stillasittandet, som bidragande orsak till ventrombos.
88
HT2017
2:8
Torben undrar om aneurysm även kan finnas högre upp i aorta i bröstkorgen.Beskriv vilka riskfaktorer/funktion av celler som är kopplade till utveckling av respektive aneurysmtyp dvs. bukaortaaneurysm respektive thorakala aneurysm (2 p)
Anerysmsjukdomen kan föreligga i fler kärlområden.Det vanligaste stället för extrakraniella aneurysm är aorta samt därefter a. poplitea. Abdominella aortaaneurysm är nära kopplade till aterosklerotiska riskfaktorer jämfört bakgrunden till thorakala aortaanerysm som är oftare en defekt funktion hos glatta muskelceller eller bindvävsproteiner. Aneurysm i aorta descendens och de torakoabdominella aneurysmen kan ha samma patogenes.
89
HT2017
Torben erbjuds operation för sitt popliteaanerysm efter avslutad Warfarinbehandling men vill avvakta 1 månad. Ny kontroll av popliteanaerysm efter avlutad Warfarinbehandling visar att popliteaaneurysmet hö ben ökat till 30 mm. Ökad trombotisering ses i aneurysmet jämfört tidigare undersökning. Torben rekommenderas akut operation av sitt popliteaanerysm.Torben vill dock avvakta tills efter resa då han planerar att åka på en länge planerad resa på 2 veckor till Sydney för att fira systerns 70-årsdag. Efter hemkomsten från Sydney får Torben dock svåra smärtor i hö ben och benet blir kallt.
2:9 Vad är Din arbetsdiagnos? Motivera Ditt svar! (2 p)
Din arbetsdiagnos är arteriell emboli med akut ischemi och du bedömer att akut handläggning är nödvändig.
90
HT2017
2:10
Ange två viktiga förväntade kliniska fynd vid akut akut benischemi (2 p)
Oftast är insjuknandet akut, vid embolism urakut. Viktiga kliniska fynd är kallt ben, pulslöshet och ofta svår smärta.
91
HT2017
Fråga 11: Beskriv liquefaktionsnekros (=förvätskningsnekros) (mekanismen för tillståndet, i vilka organ förekommer det, samt det makro- och mikroskopiska utseende i olika stadier) (2 p)
Vissa vävnader genomgår en snabb enzymatisk nedbrytning av nekrotiska vävnaden, särskilt hjärnvävnad, vilket beror av ett annat innehåll av proteolytiska enzymer. Detta är typiskt för ischemisk hjärnskada. Nekrosområdet som blir snabbt fragmenterat, oordnad hjärnvävnad med sprickor mikro- och makroskopiskt. Efterhand kommer cystbildning, som vid större skada kan utvecklas till makroskopiska cystor med serös vätska, som kan bli flera cm stora (månader).
92
HT2017
Fråga 12: Beskriv begreppet atrofi (definition, de två huvudgrupperna, ge fyra exempel på kliniska tillstånd som karakteriseras av atrofi och de underliggande mekanismerna). (2 p)
a/definition: reduktion av ett organs storlek genom reduktion av cell antal och/eller cellstorlek, b/fysiologisk atrofi respektive patologisk atrofi, c/tex funktionsnedsättning, nervskada, ischemi, tryckatrofi, nutritionsbrist, förlust av hormonstimulus)
93
Fråga 13: Ge en kort beskrivning av följande begrepp inom den allmänna patologin! (3 p)
Atresi:
Degeneration:
Gangrän:
Hyalin vävnad:
Hypoplasi:
Metaplasi:
Atresi: Medfödd eller förvärvad slutning av en kanal eller mynning
Degeneration: omvandling av celler, vävnader eller organ så att strukturen och/eller funktionen försämras; en reversibel vävnadsskada.
Gangrän: Koagulationsnekos som omfattar en flera vävnadslager, tex i fot, tarm.
Hyalin förändring: är en term för en glasartad, homogen, eosinofil struktur som färgas med hematoxylin – eosin. Det är en heterogen substans som uppträder intracellulärt (vanligen i epitelceller), eller extracellulärt (bindväv).
Hypoplasi: Defekt utveckling av ett organs utveckling, mot mindre storlek och/eller form.
Metaplasi: Transformation av differentierad celltyp till en annan typ av celler. Epitel- eller mesekym. Anpassning till cellens miljö.
94
HT2017
Fråga 14:
Vissa begrepp inom allmän patologi har en tendens att bli förväxlade. Visa att Du behärskar skillnaderna mellan begreppen, genom att kortfattat beskriva vad begreppen står för! (4 p)
Dysplasi-Dystrofi
Fibros -Fibrin
Granulom - Granulationsvävnad
Stenos -Striktur
95
HT2017 omtenta
12.
Redogör ingående för nedanstående begrepp som används i allmänna patologin (3p):
12. a.Autolys
12. b. Heterolys
Autolys är processen vid en irreversibel cellskada med celler och vävnader. Nedbrytningen sker av hydrolytiska enzymer från egna celler/vävnader
Heterolys är den process som sker när vävnader och celler bryts ner från enzymer och inflammatoriska celler från andra organismer.
96
HT2017
13.
Redogör för fettvävsnekros (i vilka lokaler är engagerade, hur ser tillståndeten utmikro- och makroskopiskt, och vilken är de etiologiska och patofysiologiska mekanismernas för tillståndet)! (4 p)
De två helt dominerade lokalerna för fettvävsnekros är bröstvävnad samt bukhålan med pankreas, och gemensamt för dessa lokaler är triglycerider i fettväven. För bröstvävnad finns det vanligen ett mindre trauma som ett etiologiskt moment, där triglycerider och lipaser släpps från de skadade fettvävscellerna och en inflammatorisk reaktion sker med PMN och makrofager med en smärre fibrosbildning, vanligen flera centimeter. Tillståndet ofarligt men vanlig differentialdiagnos till bröstcancer genom sin hårdhet. Det andra tillståndet, akut pankreatit, kan vara livshotande. Alkohol och gallstenar är till 80%, men även buktrauma, infektioner kan vara den utlösande faktorn. Patogensen är att pankreas enzymer aktiveras t ex vid gallstensattack och alkohol. Läckande pankreas enzymer har toxisk effekt på acini. Läckande kärl skadar pankreasvävnaden med ödem, inflammation och även blödningar. Fettvävsnekrosen utlöser en aktivering av fosfolipaser och proteaser skadar fettvävscellerna och fria fettsyror bildas. De senare binder calcumiumjoner och förtvålning sker i pankreas, i svåra fall även i bukhålan generellt, dystrofisk förkalkning. Calcium nivån blir symptomgivande låg. Cystor i pankreas ev med abscesser. Mortaliteten är betydande.
97
HT2017 omtenta
14.
Redogör utförligt för följande begrepp inom den allmänna patologin (definiera kortbegreppen, vid vilka tillstånd används begreppen, benämn de celler (flera) som är centrala för dessa begrepp, samt beskriv de slutpunkter som dessa tillstånd når)! (4 p)
14. a. Granulationsvävnad
14. b. Fibros
**Granulationsvävnad**
Skleroproteinet prokollagen bildas av fibroblaster, som i flera steg ändras kemiskt och sedan utsöndras till extracellulär rummet. Sedan bildar prokollagen komplexa nätverksfibriller - fibros. Normalt med ärrbildning, men även som sjukdomstillstånd.
**Fibros**
Nybildade vävnad, uppbyggd av fibroblaster och kärl, efter en skada, inflammation eller infarkt.
98
HT2017 omtenta
15.
Redogör för hur humana vävnader kan indelas efter sin förmåga att proliferera?Samt ange fem vävnader för varje grupp som Du vill föreslå! (5 p)
Labila, stabila, och permanenta. et
99
