Kakeksi Flashcards
Kakeksi kännetecknas bland annat av viktnedgång, fysisk och psykisk trötthet, nämn minst tre saker till
Anemi, katabolism av fett och protein samt nedbrytning av skelettmuskulatur (anorexi) och kronisk inflammation.
Vilka två typer av hormoner ses för så kallad homeostaskompensation vid kakeksi?
- Som homeostaskompensation får pat. också ökade nivåer av glukagon och glukokortikoider i plasma
Tumörens geografi avgör om energiförlusten beror på minskat intag eller ökad förbrukning av energi, det är nämligen vanligt med ökad viloenergiåtgång då patienter med noggrant övervakad kost ändå går ner i vikt
Vad sker i kroppen vid kakeksi?
Metabola förändringar som ger meningslösa cykler är vanligt
- Coricykeln mellan lever och tumör (Warburg- effekten)
- Uncoupling av mitokondrier som bara genererar värme
-
Ökad nedbryting av muskler vilket ger glutamin till tumör (syntes) och alanin till lever (glukoneogenes)
- Ökning av apoptos och minskad regeneration
- Förlust av myofibriller i muskelceller ger svaghet och orkeslöshet
- Tumör/immunförsvar uppreglerar enzymer som bryter ned muskelproteiner
- Nedbrytning av fett
- Försämrad mitokondriefunktion genom
- Minskad oxidativ kapacitet, otillräcklig proteinsyntes, förändringar i membranets struktur, oxidativa förändringar av mitokondriens proteiner
Kakeksi
TNF-alfa utsöndras till följd av kroppens påfrestning av tumören och aktiverar p38 MAPK som
- som stabiliserar/aktiverar PGC1-alfa, det ses också ökad produktion av PGC1-alfa i skelettmuskulatur
- PGC1-alfa ger ökad respiration och ökad expression av gener associerade med uncoupling och futila cykler, kan också öka mängden av TFn MFN2
- Mitokondriell ATP-syntes i skelettmuskulatur/BAT minskar som följd av uncoupling (ökad aktivitet av UCP som stimuleras av PGC1-alfa)
- MFN2 leder till ökning Ca2+ i cytosol (bla genom ökad ATP-driven aktivitet i SERCA och ökad interaktion mellan M och SR) och därmed ökad förbrukning av ATP
- Ca2+ ökning i mitokondrie ger också apoptos
- PGC1-alfa ger ökad respiration och ökad expression av gener associerade med uncoupling och futila cykler, kan också öka mängden av TFn MFN2
Sammantaget ger detta ökad?
Muskelatrofi
Kaksi
Det finns en oklar mekanism där kalpain bryter ner myofilament och proteiner som ankrar myofilament till Z-disken och sedan sker proteinnedbrytning av myofilament främst genom vad?
Vad kan bidra till denna nedbrytning?
- genom ubiquitin-beroende proteasom-vägen
- Kemoterapi och autofagi kan bidra till detta
Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar NF-kB och p38 MAPK, vad sker genom detta?
(Utöver att PAX7, ett protein involverad i minskad muskelregeneration deltar i minskningen som svar på NF-kB genom muskelnedbrytning samt motverkan av regenerering av muskler)
- p38/MAPK (denna väg kan ge apoptos genom kaspaser)
- NF-kB aktiverar i sin tur TFs FOXO som ger E3-ligaser som MURF1 och MAFBX som bägge ger muskelnedbrytning och motverkar regenerering
- NF-kB-hämmare minskar muskelnedbrytning
Kakeksi
TGF-beta (myostatin) från skelettmuskel/fett/tumör binder ACTRIIB (Activin-receptor IIB) och vad sker?
-
ökar proteindegradation och minskar proteinsyntes genom aktivering av
-
SMAD-komplex som hämmar AKT och ger mer FOXO
- AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser, dessutom aktiverar nu inte AKT mTOR (proteinsyntes minskar)
- p38 –> JAK kaskad som ger kaspaser och apoptos
- Kan dämpas genom lösbar typ av receptorn sACTRIIB
-
SMAD-komplex som hämmar AKT och ger mer FOXO
Kakeksi
Hur sker nedbrytning av myofilament?
- Oklar mekanism men kalpain tycks bryta ner myofilament och proteiner som ankrar myofilament till Z-disken och sedan sker proteinnedbrytning av myofilament främst genom ubiquitin-beroende proteasom-vägen
-
Kemoterapi och autofagi kan bidra till detta
- Behandling med hämmare av proteasomvägen lindrar utvecklingen
-
Kemoterapi och autofagi kan bidra till detta
Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar
både NF-kB och p38 MAPK
Vad händer vid NF-kB induceringen?
Hur kan vi minska muskelnedbrytningen?
- NF-kB aktiverar i sin tur TFs FOXO som ger E3-ligaser som MURF1 och MAFBX som bägge ger muskelnedbrytning och motverkar regenerering
- PAX7, ett protein involverad i minskad muskelregeneration deltar i minskningen som svar på NF-kB
- NF-kB-hämmare minskar muskelnedbrytning
Pro-inflammatoriska TNF-alfa/IL-1 och PIF inducerar
både NF-kB och p38 MAPK
Vad händer vid p38 MAPK?
Denna väg kan ge apoptos genom kaspaser
- TGF-beta (myostatin) från skelettmuskel/fett/tumör binder ACTRIIB (activin receptor IIB) och ökar proteindegradation samt minskar proteinsyntes genom aktivering av?
-
SMAD-komplex som ger FOXO och hämmar AKT
- AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser, dessutom aktiverar nu inte AKT mTOR (proteinsyntes minskar)
- p38 à JAK kaskad som ger kaspaser och apoptos
- Kan dämpas genom lösbar typ av receptorn sACTRIIB
- Kakeksi ger förlust av WAT som sker genom tre processer, vilka?
Ökad lipolys
Minskad nedbrytning av lipoproteiner
Minskad lipogenes (inlagring)
Alla tre sker i WAT
Kakeksi
Hur sker den ökade lipolysen i WAT?
- Aktivering av HSL i fettvävnad vilket frigör fettsyror och glycerol
- Ökad känslighet för katekolaminer och ANP som stimulerar lipolys
- Minskad antilipolytisk effekt av insulin
Kakeksi
Vad är mekanismen bakom minskad nedbrytning av lipoproteiner i WAT?
Vad leder detta till gällande lipogenes?
- Minskad aktivitet av LPL i WAT som vanligtvis bryter ner triacylglyceroler i lipoproteiner till fria fettsyror och glycerol varför detta nu inte tas upp i WAT
- Minskad lipogenes i WAT eftersom fettsyror inte tas upp
Kakeksi
Varför sker inte lipogenes i WAT?
- eftersom mekanismen att ta upp fettsyror störs
- Ny studie visar att WAT i viss mån ombildas till BAT vilket associeras med ökad aktivitet av något som stimuleras av IL-6 (tumör och immunceller) samt PTHRP, vad är det som får ökad aktivitet och var leder det till?
- ökad aktivitet av UCP vilket ökar termogenes och minskar ATP-syntes vilket ökar lipidmobilisering och energiförlust
- Tumörfaktorer som LMF (lipid mobilizing factor) och PIF (proteolysisinducing factor) kan ses vid kateksi
Vad gör LMF?
- LMF gör adipocyter mer mottagliga för lipolys och har direkt lipolytisk effekt i WAT
Tumörfaktorer som LMF (lipid mobilizing factor) och PIF (proteolysisinducing factor) kan ses vid kateksi, vad gör PIF?
- PIF bidrar till skelettatrofi genom NF-kB –> FOXO –> E3-ligaser (MURF1 och MAFBX) ubiquitin-proteasom
- Kan också inducera apoptos genom p38/MAPK –> kaspaser
Utöver lever, skelettmuskulatur och fettvävnad, vilka organ kan sägas vara involverade?
Ge också exempel på en mekanism i varje
-
Hjärnan involverad gällande matintag genom aptit, mättnad där förändring gällande smak och lukt av mat kan ses hos cancerpatienter
- Inflammatorisk respons troligen orsak till minskning av NPY (neurpeptide Y) vilket minskar aptit
- Leptin (FALL) (från adipocyter) är eventuellt också involverad (dämpar hunger i hypothalamus)
- Utöver detta påverkar förstås behandling och psykologi aptit
-
Tarmbarriärfunktionen skadas vilket släpper in bakterier som ger LPS och andra toxiner som aktiverar cytokinfrisättning av immunceller
- Ökning av Ghrelin (FALL) kan ses (orexigenisk) vid viss cancer men dess effekt undertrycks
-
Levern tar emot aminosyror i plasma från skelettmuskler vilket renderar glukoneogenes och akutfas-proteiner (CRP (C-reaktivt protein))
- Lever bidrar ev också med hypermetabolism
-
Hjärta – studier tyder på hjärtvikt, fibros och förändrad muskelstruktur
- Sker ev genom myostatins aktivering av ACTRIIB
- Ökning av syreförbrukning vilket anemi och den stegrade metabolismen hos cancerpatienter kan förklara
HR ofta eleverad (inget tydligt samband, kan även förklaras av stress/ångest)
Nämn två behandlingar som kan vara lämpliga vid kateksi?
- Palliativ vård med livskvalité som fokus
- Megestrol acetat (progesteron) som främjar aptit
- Glukokortikoider (kortison) dämpar inflammation
- Kosttillskott och råd gällande kost
- Smärtlindring
- Inför framtiden
- Blockering av katabol aktivitet och främjande av anabol
- Ghrelin-analog, androgenreceptor-analog, MEK-hämmare
Glukagon utsöndras vid sänkta blodsockernivåer i plasma,
vad gör glukagon?
Ökar glukoskoncentrationen i blodplasman, framförallt genom att stimulera nedbrytningen av leverns glykogendepåer vilket leder till frisättning av glukos; glukagon stimulerar även glukoneogenes (nysyntes av glukos)
Kateksi
Hur sker vanligtvis muskulär tillväxt?
- Hypertrofi, bra exempel är IGF1 aktiverar insulin receptor substrate 1–PI3K–AKT där AKT inducerar syntes genom block av mTORs repression
- AKT fosforylerar vanligtvis TFs FOXO som annars uppreglerar E3-ligaser
Vad innebär uncoupling?
- i mitokondrie kan uncoupling protein (UCP) öppnas upp och protoner utgå för att generera värme istället för att skapa energi i processen till den oxidativa fosforyleringen av ADP till ATP vilket bara genererar värme
Kateksi
Hur samarbetar mitokondrie och SR i vanliga fall vid muskelarbete?
Ca2+ som frigörs från SR stimulerar M till ökad produktion av ATP. Funktionell M förhindrar också lokal oönskat Ca2+-frisläpp från SR genom påverkan av aktuella transportörer i SR.
