TEMA 8 y 9 Flashcards
¿Qué es la osteogénesis imperfecta?
Es una enfermedad hereditaria que afecta a 1-2 niños entre 10000 nacimientos. Causada por mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 que codifican para el colágeno tipo1. Se han detectado al menos 200 mutaciones diferentes en cada uno de ellos. Estos defectos afectan a la produccion de colágeno. Existen 4 tipos diferentes:
- Osteogenesis imperfecta tipo 1: es la menos severa. Es caracterizad por una disminución e la síntesis de colágeno tipo 1, pero de calidad normal. Los niños experimentan con frecuencia fracturas debido a la fragilidad de sus huesos (niños de cristal), pero a pesar de que no existe tratamiento es posible que continúen con su vida realizando ciertos cambios. Asimismo, no se realizan ensayos prenatales.
- Osteogénesis imperfecta tipo 2: es la más letal en el útero, pues los niños no llegan a nacer. Se trata de una mutación puntual caracterizada por una sustitución del AA glicina por otro, más grande y voluminoso, que conlleva a una estructura de colágeno totalmente aberrante y anormal. Para que se desarrolle la enfermedad es necesario que uno de los padres sea heterocigótico para la mutación, y el riesgo aumenta cuando ambos lo son.
- Osteogénesis imperfecta tipo 3: se trata de una mutación autosómica dominante o recesiva. Aparece solo cadenas alfa1 inestables.
- Osteogénesis imperfecta tipo 4: se tata de una mutación autosómica recesiva que afecta a las cadenas alfa 2.
¿ Qué es el síndrome Ehlers-Danlos?
Son el conjunto de trastornos hereditarios relacionados con el colágeno que se caracterizan por la hiperextensibilidad de la piel y articulaciones hipermóviles. Por esta razón, estos pacientes sufren con frecuencia dislocaciones y subluxaciones. Por otro lado, pueden aparecer enfermedades degenerativas articulares, además de que experimentan baja capacidad pulmonar y problemas en el sistema circulatorio. Se conocen al menos 11 tipos, pero el más grave es LA QUE AFECTA AL COLÁGENO TIPO III por el riesgo a la rotura de arterias. Desafortunadamente, 1 de cada 5000 personas nacen con EDS y aunque no existe cura, el único tratamiento es el de paliar los síntomas y evitar situaciones que lleven a las fracturas.
- Síndrome Ehlers-Danlos tipo III: se transmite de forma autosómica dominante y afecta a 1-2 personas entre 10.000 - 15.000. Aparecen diversas mutaciones en los genes que codifican para este tipo de colágeno. Por otro lado, su diagnóstico es por medio de observaciones clínicas, donde los pacientes desarrollan una piel moderadamente hiperextensible, con mucha sensibilidad al dolor, aterciopelada con articulaciones laxas e hipermóviles. A su vez, se puede desencadenar enfermedades degenerativas articulares, baja capacidad pulmonar y problemas circulatorios con posible riesgo a sufrir un prolapso mitral y llevarlos a la muerte. Sin embargo, no existe tratamiento, pero pueden hacerse cambios en los hábitos de vida.
- Síndrome Ehlers-Danlos tipo IV, VII y X: de carácter recesivo. No es tan grave como la anterior, pero los pacientes también sufren hiperextensibilidad de la piel, mayor sensibilidad, tacto aterciopelada. hipermovilidad de las articulaciones, fragilidad capilar, alteración del proceso de coagulación siendo frecuennte la presentación de hematomas.
Explica el proceso de biosíntesis de novo de las purinas
Este proceso ocurre exclusivamene en el hígado, mientras que los otros tejidos van a recibir estos productos o bien tienen vías de recuperación. Para comenzar es necesario una serie de materias primas importantes (CO2, Aminoácidos como el glutamato, aspartato o glicina y ácido fólico).
Primero es importante que se lleve a cabo la vía de las pentosas fosfatos, pues se necesita la Ribosa-5-fosfato. A partir de aquí tiene lugar todo el proceso. El C1 de este azúcar actúa como cebador y cuando actúa la PRPP-fosforribosiltransferasa, se transfiere dos grupos fosfatos a ese carbono. De esta forma, ya estaría activo el sustato. Actúa otra enzima, la PRPP-amidotransferasa cuyo papel es transferir el grupo amina del glutamato u otro AA a este carbono. Este paso es irreversible y está regulado por el AMP, GMP e IMP por retroalimentación negativa. A su vez, esta enzima tiene dos formas (agregada –> inactiva o no agregada–>activa).
Se desencadenan otros pasos, donde actuan derivados del ácido fólico como el N-10-formiltetrahidrofolato y otros sustratos necesarios, con consumo de 5 ATP que acaban dando como producto a la inosinamonofosfato (IMP), precursor del AMP y GMP.
Explica el proceso de catabolismo de las purinas
Tiene lugar en el hígado y otros tejidos.
Comienza con la acción de 5’ nucleotidasas que rompen la unión del enlace fosfórico del nucleótido para dar la base nitrogenada unida a la pentosa. Seguidamente, se rompe el enlace N-glucosídico y se obtiene la base nitrogenada (ADENINA, HIPOXANTINA y GUANINA). Sin embargo, hay una enzima que actúa sobre la adenosina (ADA –> Adenosina desaminasa) cuyo papel es convertir la adenosina en inosina. Finalmente, sobre esa inosina actúa la xantina oxidasa y en la guanina la guanina desaminasa para dar lugar a la xantina. De nuevo, sobre ella actúa la misma enzima y se forma el ácido úrico. Este ácido es excretado por la orina. No obstante, se presenta en el plasma y otro tejidos como urato, ya que su pKa es 5,5 y el pH fisiológico oscila entre 7-8, siendo así más soluble. El 60% de ese urato procede de forma endógena y el 40 % de la dieta. SOlo un 75 % es el que llega al glomérulo renal, pero realmente se excreta en la orina un 10
%. El otro 25 % es eliminado en el intestino.
Ahora bien, este proceso no suele ocurrir con frecuencia, ya que nuestro cuerpo a fin de ahorrar energía y evitar realizar la biosíntesis de novo que demanda un exceso de ella, se opta por vías de recuperación. En estaas vís están implicadas las enzimas de rescate HGPRT y APRT. Estas actúan sobre la hipoxantina, guanina y adenina respectivamente. Permiten de nuevo la formación los nucleótidos GMP, AMP e IMP. Sobre todo estas vías se realizan en aquellos tejidos donde la demanda de energía es alta pero no tiene lugar la biosíntesis de novo, por ejemplo los tejidos neuronales.
A modo de conclusión, el 90% de las bases púricas no son degradadas a ácido úrico, sino que son recicladas gracias a la actuación de las enzimas de rescate.
¿Cómo se detecta el ácido úrico?
Se detecta mediante métodos químicos o enzimáticos, mucho más estos últimos que son más precisos. Para ello se recogen muestras de orina, plasma o suero y se hace reaccionar con la uricasa, enzima que degrada al ácido úrico en alantoína, sustrato más soluble y agua oxigenada. Luego, se añade perooxidasa junto a un aceptor fluorescente que sea detectado por un autoanalizador. Así pues, la intensidad del compuesto coloreado final es equivalente a la concentración de peróxido de hidrógeno, alantoína y por ende, ácido úrico.
Una elevada concentración de este producto tiene relación con el desarrollo de ciertas patologías. Bien es cierto, que esos valores son diferentes según la edad, sexo, genética y ambiente, aunque los que se registran como normales oscilan entre 0,2 - 0,4 mmol/L.
¿Qué es la hiperuricemia?
La hiperuricemia aparece en valores excesivos de ácido úrico ( 7 mg/dL en hombre, 6 mg/dL en mujeres premenopáusicas y 4 mg/dL en niños). Este ascenso puede deberse a un aumento en la producción de urato o bien a un descenso en la eliminación renal.
La primera puede ser por un aumento en la producción de purinas o por mayor catabolismo de purinas.
Ese aumento en la producción de purinas puede estar vinculado con un aumento en la actividad de la PRPP sintetasa, glutation reductasa, una mayor ingestión de purinas o consumo de vitamina B, o por un déficit en la HGPRT, glucosa o aldosa.
Ese mayor catabolismo de las purinas tiene relación con una gran proliferación celular (tumores) o bien una gran destruccón tisular ocasionada por la quimioterapia.
Por otro lado, también puede deberse a esa disminución en la eliminación renal causada por insuficiencia renal, el consumo excesivo de alcohol que produce acúmulo de ácidos orgánicos que compiten con el ácido úrico a la hora de ser excretados y medicamentos (salicilatos, tiazídicosy diuréticos).
Di patologías vinculadas con la hiperuricemia
Gota y Lesh-Nyhan
- Gota: se trata de una patología relacionada con un exceso de ácido úrico en plasma. Es una enfermedad metabólica no congénita frecuente en adultos. A mayor edad, mayores probabilidades de padecerla. Cursa con esa hiperuricemia y artritis aguda. Es caracterizada por un intenso dolor articular de aparición aguda, hinchazón y enrojecimiento de las articulaciones. Su diagnóstico es principalmente clínico donde se presencia esa hinchazón de las articulaciones, pero en cuanto a lo químico, se aprecia un aumento de la concentración de ácido úrico en plasma, orina y suero donde además también hay presencia de tofos o cristales de ácido úrico en el líquido sinovial. Esto aparece debido a que el pH del plasma baja ante una reacción inflamatoria, y el urato que por ahí se encuentra, se ioniza pasando a formar ácido úrico, no soluble y que se deposita en tejidos, etc. Esos cristales se detectan dentro de los neutrófilos. Este hecho empeora la filtración glomerular, por lo que se puede alterar la función renal.
Su tatamiento consiste en administrar alopurinol que se oxida aloxantina por acción de la xantina oxidasa, pero antes de que vuelva a actuar, la aloxantina se une a la enzima inhibiendo competitivamente su acción. De esta forma, se evita la formación del ácido úrico y el acúmulo de xantina e hipoxantina que son más solubles y se excretan fácilmente. Para hace frente a la crisis aguda se dan antiinflamatorios (corticoides o AINEs). En cuanto a la dieta es recomendado no consumir carnes ni alcohol ni tampoco diuréticos.
Síndrome de Lesh-Nyhan: afecta a 1 entre 25.000 personas. Se debe a mutaciones en el gen que codifica a la enzima HGPRT, por lo que su incidencia es mayor en aquellos tejido donde no se realiza la biosíntesis de novo de purinas, por ejemplo en los ganglios basales. Por esta razón está más aumentada la biosíntesis, así que hay un mayor consumo de energía y la vitamina B o ácido fólico. A causa de esto último, pueden aparecer anemias megaloblásticas. Asimismo, al afectar más los ganglios cerebrales se desarrollan síntomas de carácter neurológico como agresividad y automutilación. Su tratamiento son las benzodiacepinas para hacer frente a estos comportamientos y también alopurinol a fin de reducir la formación de ácido úrico. Por último, su diagnóstico se basa en la determinación de la actividad de la HGPRT en lisado de hematíes o fibroblastos, la cua debería estar disminuida (< 1,5)
¿A qué puede deberse una hipouricemia?
Puede deberse a una disminución en la producción de purinas por una hepatopatía grave que no esté realizando la biosíntesis de novo o bien a causa de un déficit enzimático de la xantina oxidasa que no esté formando ácido úrico. También puede tener relación con un aumento en la eliminación renal por un déficit en la reabsorción tubular que se aprecia en el Síndrome de Falconi o por una exposición a tóxicos.
¿Qué alteraciones congénitas causadas por el metabolismo de las purinas existen?
Existen tres:
- Síndrome de Lesch-Nyhan que es una enfermedad congénita de carácter recesivo ligada al cromosoma X de la madre y que pasa al hijo varón.
- Déficit enzimático de la enzima ADA. Es una enfermedad congénita de carácter recesivo que afecta a un número menor al 1/10ˆ6 personas y 2% de la población caucásca. Esta enzima está implicada en el paso de adenosina a inosina y se encuentra especialmente en linfocitos y macrófagos, así que un déficit enzimático de la misma causa inmunodeficiencia combinada grave: linfocitos T, B y natural killers. Por esta razón, las infecciones son recurrentes y los niños que tienen la enfermedad su tiempo de vida no supera los dos años. Se les conoce como niños burbuja. El tratamiento es realizar un transplante de médula ósea o aplicar la terapia génica con el Strimvelis o Lentivirus, siend vectores de primera generación y optimizados respectivamente. El último sigue en estudio, pero lo datos obtenidos sobre la terapia génica reflejan buena eficacia y seguridad.
- Défict enzimático de la enzima MADA o mioadenilato-desaminasa. Representa la enfermedad metabólica congénita más frecuente y tiene carácter autosómico recesivo, siendo homocigóticos quienes la presentan frente a la mutación C34T. Esta enzima es importante en el músculo esquelético donde convierte la adenosina en inosina, así que su déficit conlleva a la aparición de fatiga, calambres y mialgias a falta de energía disponible. Su diagnóstico se lleva a cabo haciendo un test de isquemia después de la realización de Ejercicio midiendo los niveles de NH3 que deberían de estar aumentados si lo tuvieran.
Explica el metabolismo de las pirimidinas
Se tratan de 6 reacciones enzimáticas, donde una de ellas ocurre en las mitocondrias y el resto en el citoplasma. En los mamíferos, las tres primeras enzimas se han fusionado en un único polipéptido funcional codificado por un único gen y también ha ocurrido lo mismo con las dos últimas, mientras que n las bacterias, todas son llevadas a cabo por enzimas diferentes. Esto supone un mayor control de la ruta fruto de la evolución.
Las tres primeraas son recogidas en la enzima multifuncional CAD: carbamoil fosfato sintetasa II, transcarbamoilasa y dihidroorotasa.
La primera reacción que ocurre es la unión de Bicarbonato, 2 moles de ATP y glutamina para dar lugar la carbamoil fosfato. Luego actúa la transcarbamoilasa que elimina un grupo fosfato y se forma la carbamoil aspartato y por último, interviene la dihidroorotasa que forma el ácido dihidroorótico. Ahora, tiene lugar la reacción en la mitocondria donde la enzima dihidroorotasa deshidrogenasa oxida ese ácido dihidroorótico a ácido orótico. Finalmente, de nuevo actúan dos enzimas que forman parte del polipéptido multifuncional conocido como UMP sintetasa: orotato fosforribosil transferasa y orotidilato descarboxilasa que forman aa la UMP (uridina monofosfato).
¿Cómo se llaa el inhibidor competitivo de la nzima dihidroorotato deshidrogenasa?
Leflunomida, que es un inhibidor competitivo de la enzima y es usado como tratamiento de la artritis reumatoide, pues bloquea la activación de los linfocitos y por tanto, se inhibe el desencadeno de la reacción inflamatoria.
¿Que patología está relacionada con el déficit de la actividad de la UMP sintasa?-
La aciduria orótica hereditaria, que se trata de un trastorno genético del metabolismo de pirimidinas poco frecuente caracterizado por la aparición precoz de anemia megaloblástica, retraso global del desarrollo y fallo de medro, acompañado de sobre-excreción urinaria masiva de ácidoorótico(en ocasiones con cristaluria de ácidoorótico). El tratamiento es la administración sustitutiva de uridina.
¿Cómo es la biosíntesis de las pirimidinas?
A partir del UMP sintetizado anteriormente, se va a formar el UTP y luego va a seguir dos vías diferentes para dar lugar al CTP y TTP. El UTP por acción de la enzima CTP sintetasa se convierte en CTP. Por otro lado, el UDP pasa a ser dUDP y por desfosforilaciones se forma el dUMP que se convierte en TMP por acción de la enzima timidilato sintasa. Sin embargo, para que pueda actuar esta enzima es necesario que un derivado de ácido fólico (N5-N10-metilén-THF) que se obtiene a partir del THF done grupos metilos.
¿Qué fármacos son usados en esta vía?
En esta ruta destacan dos tipos de fármacos, los que actúan inhibiendo la timidilato sintasa directamente o por inhibición del reciclado del THF.
El fármaco que actúa inhibiendo a la timidilato sintasa directamente es el fluorouracilo , que se metaboliza convirtiéndose en fluorodesoxiuridilato (FdUMP) y actúa como inhibidor suicida.
En cuanto a los fármacos que inhiben al reciclado del THF son el metotrexato, aminopterina y trimetroprima que se unen a la dihidrofolato reductasa 1000 veces con más afinidad que la dihidrofolato.
Todos estos fármaco son usado como quimioterápicos, ya que el bloqueo de esta vía es crucial para bloquear la replicación en exceso del ADN.
¿Cómo es el proceso de catabolismo de las pirimidinas?
Actúa la pirimidina-5’-nucleotidasa (UMP hidrolasa) que desfosforila estos nucleótidos dando lugar a las bases nitrogenadas (Uracilo, timina y citosina). Ahora intervienen tres enzimas claves: dihidropirimidina deshidrogenasa, dihidropirimidinasa y beta-ureidopropionasa. No obstante, solo van a ejercer la acción sobre la timina y uracilo, obteniendo b-alanina y b-aminoisobutirato respectivamente.
