TEMA 10 Flashcards
¿Cuáles son las propiedades fisicoquímicas del hierro?
- Puede actuar como aceptor o donador de electrones. Esto le confiere un elevado potencial redox.
- El hierro 2+ puede fformar radicales libres de 02 por la reacción de fenton, por lo que es tóxica.
- A su vez es utilizado como grupo prostético de numerosas enzimas:
. El hierro 2+ tien la capacidad de unirse al O2 molecular. Esto le permite formar complejos de coordinación hexavalentes con el O2 molecular en moléculas como la hemoglobina o mioglobina o enzimas como la citocromo C oxidasa o citocromo P-450.
. Tiene la capacidad de participar en reacciones de oxidorreducción cambiando entre los estados ferrosos y férrico.
¿Cómo se distribuye el hierro?
La concentración del hierro es controlada mediante la absorción intestinal (ingesta)
- El 75% del hierro se encuentra formando parte de la hemoglobina (masa eritrocitaria) ; el 20% se
encuentra formando los depósitos de ferritina que son proteínas de almacenamiento de la célula (ferritina –> soluble y hemosiderina –> insoluble) siendo ésta última, el prodcto de degradación de la anterior; el 1 % se encuentra enlazado a la transferrina (proteínad e transporte del hierro 3+ en sangre).
- Los órganos de almacenaje son el bazo, hígado y médula ósea.
- La [Fe] varía con edad (adulto 5-32 μmol/l), sexo y existe un ritmo circadiano (mayor por la mañana), por esto las analíticas se hacen a primera hora de la mañana.
¿Cómo es el proceso de absorción intestinal del hierro?
La concentración del hierro corporal es controlada por la absorción intestinal.
El hierro procede de forma exógena, es decir, de la dieta en estado 3+ (ion férrico) conocido como grupo no hemo. Al llegar al intestino, el hierro 3+ se reduce a hierro 2+ por acción de la enzima citocromo b duodenal. De esta forma, el hierro puede entrar al interior del enterocito mediado por el transportador DMT-1. Una vez en el interior, si no hay demanda de hierro del exterior, pues entonces es almacenado en un polipéptido conocido como ferritina. En el caso de que apareciera esa demanda, ocurre una descamación de la proteína. Después de eso, actúa la hepcidina que cataliza la oxidación del hierro ferroso (hierro hemo) a hierro férrico (hierro no hemo) que sale al exterior, atravesando la membrana basolateral por medio de un transportador (ferroportina). Una vez ha pasado el hierro a la circulación, se une a su transportador (transferrina) que lo lleva hasta los tejidos donde haga falta. Asimismo, la proteína HFE (proteína hemocromatosis humana) controla por retroalimentación negativa el proceso, ya que cuando hay niveles elevados de hierro en sangre, se une a la transferrina e inducen la síntesis de hepcidina en el hígado, hormona que bloquea la ferroportina impidiendo el paso del hierro a la circulación.
¿CÓMO OCURRE LA REGULACIÓN POST-TRANSCRIPCIONAL DEL RECEPTOR DE LATRANSFERRINA Y DE LA SÍNTESIS DE FERRITINA?
Ambos ARNm presentan proteínas reguladoras en respuesta al hierro. Sin embago, en el caso del receptor de la transferrina existen cinco IRP en su extremo 3’, mientras que en el de la síntesis de ferritina solo hay uno en su extremo 5’. Cuando l hierro se une al IRP van a ocurrir dos procesos diferentes:
- En cuanto al receptor de la transferrina, el IRP unido al hierro se separan y se induce la degradación de ARNm del mismo.
- Por otro lado, cuando se trata del ARNm de la ferritina, la separación del IRP unido al hierro conduce a la síntesis de ferritina.
¿Cuáles son las magnitudes hematológicas de estudio?
- Concentración de hemoglobina: Se clasifica como anemia valores de hemoglobina por debajo de 12 g/dL
en una mujer adulta, de 13 g/dL en un varón adulto, de 11 g/dL en una mujer embarazada, o cualquier
disminución brusca de 2 g/dL o más de la cifra habitual de hemoglobina de un paciente. - Hematocrito: % del volumen de sangre que ocupan los eritrocitos (40 al 50% en hombres y del 37 al 44% en mujer).
- Volumen corpuscular medio (VCM) Es una medida del volumen medio de cada eritrocito, cuyo valor se determina dividiendo el hematocrito entre el número total de hematíes. Parámetro muy útil para clasificar las anemias.
- Hemoglobina corpuscular media (HCM) cantidad media de hemoglobina en cada eritrocito.
- Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM): calcula el promedio de la concentración de
hemoglobina del hematíe, y refleja la relación entre peso de la hemoglobina y volumen del hematíe. - Concentración de reticulocitos: hematíes inmaduros anucleados. Refleja actividad eritopoyética en la
médula ósea: anemia hemolítica o hemorragica (mayor nº), aplasia medular o anemia ferropénica (menor nº)
¿Qué nos permite clasificar las anemias?
La representación de HCM y VCM nos permite clasificar las anemias en:
- Microcíticas, cuando hablamos de eritrocitos más pequeños de lo normal. Pueden ser a su vez hipocrómicos (anemias ferropénicas) e hipercrómicos (mayor concentración de hemoglobina).
- Normocíticas, tamaño medio normal (Anemia hemolítica)
- Macrocíticas. Eritrocitos más grandes de lo normal. Tienen concentración de hemoglobina mayor de
lo normal (hipercrómico). P. ej: Anemia megaloblástica.
¿ Cuáles son las principales magnitudes que se determinan en suero para saber el metabolismo del hierro?
Las principales magnitudes que se determinan en el suero para el estudio del metabolismo del hierros son: concentración de hierro y ferritina y saturación de transferrina y su receptor.
La determinación de concentración de hierro sérico y saturación de hierro:
- Métodos espectrofotométricos, mide Fe2+ (Determinación de la concentración de hierro); La muestra es pre-tratada con un tampón ácido (liberar de tranferrina) y se reduce con un agente reductor, como ácido ascórbico. El hierro reducido reacciona con un reactivo, batofenantrolina, para dar un
producto cuantificable por técnicas espectrofotométricas.
- TIBC (capacidad total de fijación de hierro): Mide la capacidad de las proteínas de la sangre de transportar Fe. Es igual a la [Fe] sérico +UIBC (capacidad latente de transporte).
- Saturación de hierro (%): relación entre [Fe] y TIBC. Para ello se añade a la muestra exceso de hierro a pH 8’3 de forma que la transferrina se sature completamente.
- Ferritina: Evaluación de las reservas Fe en el organismo (20-300μg/l). Factor importante para determinar los primeros estados de anemia.
- Receptores solubles de transferrina: en caso de anemia, aumenta dos a tres veces, su concentración.
¿ Qué es la hemacromatosis?
Se trata de una enfermedad producida por la sobrecarga de hierro en los tejidos y órganos (hígado el más afectado, páncreas y la piel): en el hígado se acaba produciendo cirrosis, en páncreas diabetes, y el la piel una tonalidad anaranjada característica. Otras alteraciones producidas por exceso de depósitos de hierro son cardiopatías, hipogonadismo y artralgias.
La sobrecarga de hierro suprime la expresión de transferrina.
- Alta [Fe] provoca supresión expresión transferrina y aumento de la ferritina (< 300 μg/L en hombres y 200
μg/L en mujeres). Los valores normales son de 250 μg/L en hombres y 150 μg/L en mujeres. En otras palabras, existe una saturación de transferrina alta. Esta magnitud tiene gran sensibilidad para el diagnóstico de la hemocromatosis.
El tratamiento incluye flebotomías repetitivas para eliminar el hierro con la sangre extraída. La eficacia terapéutica se valora midiendo la saturación del hierro y ferritina con el fin de disminuirla por debajo del 50%.
EXISTEN DOS TIPOS:
1. Hemocromatosis adquirida o secundaria: excesivo aporte de hierro, enfermedad hepática o una
anemia hemolítica.
2. Hemocromatosis hereditaria o familiar. Enfermedad congénita de carácter recesivo, cuya aparición se debe a mutaciones del gen que codifica la proteína HFE, que afecta a Cys282Tyr (más frecuentes en Europa y USA (1 de cada 400 estadounidenses blancos es homocigoto y 10% son heterocigotos). Esta proteína, HFE, se encuentra en el riñón y induce la secreción de pacina, aumentando los acúmulos de ferritina en los tejidos. La mutación en el gen HFE lleva a una menor expresión de la proteína hepcidina, consiguientemente una mayor actividad de la ferroportina, y como consecuencia aumenta el paso de hierro a la circulación desde los enterocitos y macrófagos. El hierro no unido a la transferrina aumenta en el plasma y rápidamente se deposita en hígado, páncreas y corazón, provocando la patología.
¿A qué se debe el déficit de hierro?
- Alteración funcional o del metabolismo del hierro
a. Reserva suficiente de hierro, pero existe una alteración que impide su adecuado transporte y
utilización en la médula ósea. P. ej: la inflamación crónica, la eritropoyesis provocada por
eritropoyetina o la intoxicación por plomo. En este caso, la deficiencia funcional de hierro no se corrige con una suplementación. - Deficiencia nutricional, que responde a la terapia con suplementos de hierro.
a. Esta deficiencia puede deberse a la baja absorción de hierro por una dieta pobre en hierro o por una
malabsorción intestinal (p. ej. enfermedad celíaca). También puede deberse a una pérdida excesiva
de sangre (menstruaciones abundantes) o a situaciones en que se requiere mayor cantidad (p. ej.,
embarazo o lactancia).
- La deficiencia de hierro es el principal déficit nutricional a escala mundial, tanto en los países
subdesarrollados como en los industrializados.
Etapas:
1) Depleción de los depósitos de hierro o ferropenia latente: menor expresión del gen de la ferritina. Se
agotan las reservas de hierro existentes en el sistema reticuloendotelial.
2) Deficiencia funcional de hierro. Disminuye hierro circulante, se agotan todas las reservas de hierro y
comienza a alterarse la síntesis de hemoglobina. Sin embargo, la concentración de hemoglobina
continúa por encima del valor límite establecido.
3) Anemia ferropénica: La síntesis de hemoglobina desciende provocando las fases más avanzadas del
agotamiento de los depósitos de hierro. Desciende el número de reticulocitos en la sangre periférica y
en el hemograma estarán reducidos parámetros como el hematocrito, el VCM, la hemoglobina
corpuscular media y la concentración de hemoglobina corpuscular.
¿Qué es la hemoglobina y cómo es su estructura?
Es una proteína globular presente en el interior de los eritrocitos cuya función principal es transportar el O2 a los tejidos demandantes y también, es la que le da el color rojo a la célula debido a la absorción selectiva de la luz por parte de la oxihemoglobina, que tiene una alta afinidad por la luz roja y un menor afinidad por la luz azul.
En relación a su estructura está formada:
- Una parte proteica (globina): tiene dos cadenas α y dos cadenas β. Existen una serie de patologías como la talasemia que tiene relación con esta parte de la estructura. Aparecen mutaciones en los genes que codifica a la globulinas y esto provoca una anemia microcítica por una menor concentración en la hemoglobina.
2. Grupo Hemo: anillo tetrapirrol. La protoporfirina IXα, enlazada a un ion de hierro II o ferroso (Fe2+), al que el oxígeno se fija de forma reversible durante el transporte de dicho oxígeno.
RECORDATORIO: La mayor parte del Fe del organismo está en la hemoglobina y el principal producto del metabolismo de las porfirias es el grupo hemo.
3. Grupo hemo funciona como grupo prostético de numerosas proteínas que intervienen en procesos relacionados con el O2: como su transporte (hemoglobina), su almacenamiento (mioglobina), la respiración mitocondrial (citocromos mitocondriales), la destrucción de peróxidos (catalasa, glutatiónperoxidasa) o el metabolismo oxidativo (citocromo P450).
¿Cómo es la biosíntesis del grupo hemo?
Todas las células, excepto los hematíes, sintetizan el grupo hemo, aunque fundamentalmente, los hepatocitos y eritroblastos.
- El Primer paso y los tres últimos de la ruta ocurren en la mitocondria.
La biosíntesis comienza cuaando la enzima ALA sintasa forma la molécula (ALA) tras la combinación de glicina y succinil CoA, paso exclusivo de esta ruta y limitante de la biosíntesis, pues está controlado inhibición retrógrada del producto final hemo.
- Seguidamente, dos moléculas de ALA se condensan formando porfobilinógeno (PBG), en una reacción catalizada por la PBG sintasa (conocida también como ALA deshidratasa).
- PGB desaminasa permite la unión de 4 PGB que formaría el compuesto hidroximetilbilano que se
cicla por acción de uroporfirinógeno III-sintasa. De esta forma, aparecen más tarde porfirinógenos, intermediarios incoloros e inestables que se oxidan fácilmente y producen las porfirinas. La protoporfirina IX combinada con el grupo hemo daría lugar al grupo hemo. Absorben fuertemente luz a 405 nm (banda de Soret) y producen una fluorescencia rojiza entre 550 y 650 nm.
¿Qué son las porfirias? Explica cada una de ellas
Se trata de un grupo de enfermedades hereditarias en las que la deficiencia parcial de una de las enzimas de la biosíntesis de la porfirina causa la disminución de la formación de hemo.
- Al disminuir grupo hemo, se activa la ALA sintasa, formándose cantidad excesiva de precursores de la porfirina (ALA y PGB) o de porfirinas, pero sin llegar al producto final ( grupo hemo ).
DIAGNÓSTICO: Manifestaciones clínicas principalmente neurológicas (los precursores son neurotoxinas) y fotosensibilidad. Son clsifcadas en agudas o crónicas según su presentación clínica. A través de un análisis de heces y orina también es posible detectarla. Los niveles de uroporfirina son más elevados en orina al ser soluble a pH fisiológico, mientras que cuanto más insoluble sea el compuesto, como es el caso de la protoporfirina esta es detectada en las heces.
EXISTEN DOS TIPOS:
- Porfiria hepatocutánea tarda es la más común, pero en muchos casos no es hereditaria. Los pacientes que la sufren desarrollan fotosensibilidad, lo que se traduce en la aparición de un simple eritema que avanza a úlceras con cicatrización y pigmentación. Ambas experimentan una reducción del 50% de la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa. En la de tipo II aparece esa reduccion de la actividad en todos los tejidos, no solo en l hígado.
Puede ser:
. Hereditaria (tipo I): familia en un 15-20%
. Adquirida (tipo II): es más frecuente que en la anterior y aparece por el consumo excesivo de alcohol o como consecuecia a una exposición de algún hepatotóxico o medicamento.
-
Porfiria aguda intermitente es también muy común y es transmitida de forma congénita (herencia autosómica dominante) y su prevalencia en el Reino Unido es elevada con 1-2 casos por 100.000 habitantes. Se manifiesta con repetidos ataques agudos distanciados en el tiempo con alteraciones psiquiátricas y dolores abdominales. Al mnos un 60% de los pacientes que la sufren son afectados por esos ataques y aparecen con más frecuencia ante la administración de ciertos fármacos o drogas de abuso.
El 90% de las personas heredan el gen defectuoso PAI pero la enfermedad permanece clínicamente en latencia durante toda la vida adulta.
DIAGNÓSTCO: análisis ALA y PBG que se excreta de manera excesiva en la orina durante un ataque agudo, TENIENDO VALORES NORMALES EL RESTO DEL TIEMPO. Su confirmación se lleva a cabo mediante un test genético que se detecte mutación en el gen PBG desaminasa. - Tratamiento: para evitar los ataques se recomienda no estresarse, no consumir alcohol y no tomar ciertos medicamentos desencadenantes. Durante los ataques es conveniente mantener el equilibrio hidroelectrolítico del paciente, lo que implica asegurar una adecuada hidratación y el balance de electrolitos en el cuerpo. Además, se debe proporcionar una ingesta adecuada de carbohidratos para evitar el ayuno prolongado, que puede empeorar los síntomas. La fisioterapia puede ser útil para el manejo del dolor y la debilidad muscular asociados con los ataques. Tratamiento específico: hemo arginato que inhibe la ALA sintasa.
- Porfiria eritropoyética congénita : enfermedad congénita de carácter recesivo es causada por déficit de ALA deshidratasa y hepatoeritropoyética .
¿Qué se conoce como enfermedad de Gunter?
Se le conoce así a la porfiria eritropoyético congénita. Esta patología junto a la protoporfiria eritropoyética desencadenan en el paciente la aparición de fotosensibilidad. Se traduce en un aumento en el desarrollo de úlceras.
¿Cómo se diagnostican las porfirias?
A través de las técnicas fluorimetría o espectrofotometría analizando muestras de orinas. También pueden hacerse otros análisis, genéticos, de heces o de sangre.
En el caso de la fluorimetría se purifica con una resina de intercambio ionico analizado por fluorimetría.
La espectrofotometría tiene en cuenta la absorbancia de Soret a 405 nm y la correción de fondo de 380-430 nm.
