EXAMEN CASOS CLÍNICOS Flashcards
Explica mutación colágeno tipo I
Se encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón y la córnea (90% del espesor son fibras
colágeno).
- Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para formar fibras colágenas
mayores. El extremo C y N terminal se reconocen y se forman los enlaces cruzados.
- Sus subunidades mayores están constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su
composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los cuales se designa como cadena alfa1 y al otro,
cadena alfa2.
- Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos.
- Su función principal es la de resistencia al estiramiento.
Relación de la miopía y el colágeno, hay estudios donde se afirma y se niega pero la esclera en miopías muy
avanzadas se hace muy fina, su función es dar soporte a la retina y si se hace más fina, sobre todo en la parte
posterior del ojo. Las fibras del colágeno pierden su estructura.
PATOLOGÍA: ALTERACIONES CONGÉNITAS RELACIONADA CON EL COLÁGENO TIPO I: OSTEOGÉNESIS
IMPERFECTA
- Osteogénesis imperfecta (OI) denominada enfermedad de los huesos quebradizos (Huesos frágiles,
fracturas, esclerótica azul, etc.).
- Frecuente (1-2 /10000 nacimientos), 200 mutaciones identificadas en el gen de colágeno tipo 1. En la
mayoría de los casos, la OI es ocasionada por un fallo en uno de los dos genes que codifican el colágeno tipo
I: COL1A1, en el cromosoma 17 (cadenas proalfa1) ó COL1A2, en el cromosoma 7(proalfa2).
- Normalmente estos defectos afectan a la producción de colágeno. En la OI tipo I se produce muy poco
colágeno, pero de calidad normal.
- Diagnóstico OI tipo 1: Poca cantidad de colágeno pero viable. Radiografía de esclerótica y dentina. No hay
ensayos prenatales. Niños de cristal. Es la menos severa. Se sintetiza cuantitativamente disminuido pero este
mantiene su estructura, los huesos serán más frágiles. No hay tratamiento sino cambios en estilo de vida.
- Diagnóstico OI tipo 2: Severa. Letal en útero. Heterocigóticas, mutaciones puntuales (están alteradas las
glicinas). Está mutado en el OI tipo 2 el gen alfa 1 y provoca que la estructura del colágeno sea anormal, es
decir, forma estructuras aberrantes y además la concentración de colágeno está disminuida. Estos niños no
llegan a nacer. Suelen estar mutadas la glicina, es sustituido por un aminoácido más voluminoso. La glicina
está en el interior y su es cambiada por un aminoácido más voluminoso, hace que el colágeno pierda a su
estructura.
- Diagnóstico OI tipo 3: Autosómica recesiva o dominante (solo hay colágeno con cadenas alfa 1 inestables).
- Diagnóstico OI tipo 4: Autosómica recesiva (afecta a la cadena alfa2).
mutación colágeno tipo III
Abundante en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis de la piel y el
estroma de varias glándulas.
- Está constituido por una clase única de cadena alfa3.
- Es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblastos, glía.
- Su función es la de soporte de los órganos expandibles.
PATOLOGÍA: SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS. Agrupa una serie de trastornos hereditarios relacionados con el
colágeno, que se caracterizan por la hiperextensibilidad de la piel y articulaciones hipermóviles. Estas
articulaciones son flexibles con tendencia a dislocaciones dolorosas y subluxaciones. Puede darse enfermedad
degenerativa articular. Otras manifestaciones que pueden sufrir los pacientes son baja capacidad pulmonar o
alteraciones del sistema circulatorio que pueden conducir a infartos. Se conocen unos once tipos distintos de este
síndrome, uno de los más graves es el que afecta al colágeno 6po III, que se transmite como autosómico dominante,
afecta a 1 de cada 10.000 a 15.000 personas y en el que se produce rotura espontánea de las arterias o de la
vejiga. No tiene tratamiento pero sí cambios en el ámbito que le permite prolongar su vida.
S.EHLERS -DANLOS COLÁGENO TIPO III
- Prevalencia: Afecta a entre 1 /10.000-15.000 autosómico-dominante.
- Mutaciones: En varios genes. Único tipo no diagnosticable mediante biopsia de piel o tejidos: se emplean
observaciones clínicas.
- Síntomas: Puede darse piel sensible al dolor, aterciopelada; piel moderadamente híper extensible y
articulaciones inestables y laxas. Dislocaciones y subluxaciones frecuentes. Puede darse enfermedad
degenerativa articular. El dolor asociado a esta afección es una complicación grave. Algunos individuos
presentan síntomas de prolapso mitral, que produce un incremento del riesgo de endocarditis infecciosa en
intervenciones quirúrgicas, en particular en la cirugía maxilofacial, así como la posibilidad de progresar hacia
el prolapso mitral con grave amenaza para la vida.
S.EHLERS - DANLOS COLÁGENO TIPO IV Y TIPO X. Existen alteraciones genéticas que afectan a los colágeno
tipo IV, VII y X.
- Generalmente carácter recesivo. Todos asociados con las estructuras de piel y tendones.
- Los síntomas incluyen:
- Articulaciones inestables
- Vasos sanguíneos pequeños y frágiles
- Alteración del proceso de formación de cicatrices y curación de heridas
- Piel suave, aterciopelada y elástica que presenta hematomas con facilidad
- Existen muchos tipos de EDS. Pueden variar de leves a peligrosos para la vida. Aproximadamente 1 de cada
5.000 personas tiene EDS. No existe una cura. El tratamiento implica el control de los síntomas. También
incluye aprender a proteger las articulaciones y prevenir lesiones.
Explica patologías relacionadas con Hiperuricemia
GOTA: Patología relacionada con el aumento del ácido úrico en sangre. Enfermedad
metabólica no congénita que es frecuente en adultos. Síndrome clínico que cursa con
hiperuricemia y artritis aguda
- La gota aguda se caracteriza por un intenso dolor articular de aparición
aguda, con hinchazón y enrojecimiento
- El riesgo de gota aumenta con el incremento de la concentración de urato en
el plasma y por tanto con la edad.
- Sin embargo, aunque la hiperuricemia es un requisito previo a la aparición de
gota, ésta no aparece en todos los pacientes con hiperuricemia. En efecto, un 85% de las personas con
hiperuricemia permanece asintomático durante toda su vida.
- El diagnóstico de la gota es fundamentalmente clínico, pero la prueba de hiperuricemia lo apoya y se confirma
mediante la presencia de tofos o de cristales de urato monosódico en el líquido sinovial.
En una reacción antiinflamatoria como la que ocurre en la gota, en las articulaciones se provoca una disminución del
pH y por ello casi todo el urato se encuentra en forma de ácido úrico que cristaliza y se forman los tofos que se observan
en el líquido sinovial. Tienen una longitud de 2 – 3 micras y están dentro de los neutrófilos.
Los depósitos de cristales de urato monosodico en el riñón pueden alterar la función renal y producir disminución de la
filtración glomerular. Además, se pueden producir cálculos renales que se favorecen por el bajo pH urinario que
predomina la forma de ácido úrico, que es más insoluble y precipita formando los cristales.
- La crisis aguda se trata con antiinflamatorios
(corticoides y no esteroideos).
- Se aconseja cambiar la dieta (menos carne y
alcohol) y diuréticos. Se emplea la colchicina
para inhibir la inflamación
- El tratamiento de la gota con alopurinol se
basa en la inhibición de la xantina oxidasa
(XO) por la aloxantina. Si el paciente es
hiperexcretor o si existen tofos o nefropatías
se utiliza el alopurinol
- El alopurinol sufre la primera oxidación para
producir aloxantina. La aloxantina
permanece unida a la enzima y actúa como
potente inhibidor competitivo.
- La acción de los inhibidores de la xantina
oxidasa reduce la formación de ácido úrico y
conlleva la acumulación de xantina e hipoxantina, que son 10 veces más solubles y se excretan fácilmente por
la orina.
SINDROME DE LESH - NYHAN
- Se debe a mutaciones del gen que codifica HGPRT (se han detectado mas 300 alteraciones). La HGPRT es
la enzima responsable de la vía de rescate de las bases púricas libres (guanina e hipoxantina) y por ello provoca
más problemas en los tejidos en los que no existe biosíntesis de novo.
- Afecta a 1/23.5000 nacimientos en España.
- HGRT es abundante en los ganglios basales del cerebro donde es muy importante la vía de rescate ya que la
síntesis de purinas no existe en el cerebro.
- Déficit de HGPRT provoca un aumento biosíntesis de novo (200 veces más), por ello produce una
hiperuricemia (8 mg/dL).
Debido aumento de la síntesis de novo, aumento consumo de folato, originando anemia megaloblástica.
- Síntomas de carácter neurológicos: mayor agresividad y la automutilación. Aparecen a los 2-3 años de vida.
Otros síntomas son espasmos, retraso mental y de crecimiento.
- Diagnostico: Determinación de la actividad HGPRT en lisado de hematíes o fibroblastos. La actividad es < 1’5
comparado con el control de los pacientes (muy significativa esta disminución). A mayor actividad residual,
fenotipo menos grave.
- Tratamiento: Alopurinol inhibe xantino oxidasa y benzodiacepinas (síntomas motores y de comportamiento).
Alteraciones congénitas del metabolismo de las pirimidinas
- Síndrome de Lesh-Nyham (mutación gen HGPRT).
- Deficiencia de adenosina-desaminasa (ADA). ADA es la
enzima implicada en el paso de adenosina a inosina,
importante en el catabolismo de la adenosina.
- Herencia autosómica recesiva, incidencia inferior a
1/106
- Bloquea el paso de adenosina a desoxiinosina,
provocando la acumulación de adenosina tanto en
sangre como orina. Enzima principalmente en
linfocitos o macrofagos.
- Mutaciones en l enzima produce inmunodeficiencia
combinada grave: reducido el número de linfocitos T,
B y natural killers.
- Provocan infecciones recurrentes graves que suelen
llevar a la muerte antes de los 2 años. Niños burbuja.
- Tratamiento: trasplante de médula ósea o terapia
enzimática o terapia genética.
- Más de 30 pacientes han sido tratados con terapia
génica y los datos preliminares indican una excelente
efectividad y seguridad. Vectores retrovirales de
primera generación (Strimvelis®). Los estudios con
vectores optimizados (lentivirus) están actualmente
en curso. - Deficiencia de mioadenilato-desaminasa (MADA)
- El déficit de mioadenilato deaminasa (MADA) es una de las causas de miopatía metabólica más
frecuentes.o Herencia autosómica recesiva, mayoría son homocigóticos a la mutación (C34T).
- Mutación presente en 2% de la población caucásica, pero solo unos pocos presentan síntomas.
- La AMP desaminasa degrada AMP y produce IMP y amoniaco
- Varias isoformas codificadas por diferentes genes.
- La isoenzima muscular o mioadenilato-desaminaso se expresa en el músculo esquelético.
- Enzima participa en el ciclo de los nucleotidos, necesaria mantenimiento del ciclo Krebs y recuperación
nucleótidos durante el ejercicio.
- Provoca fatiga muscular, calambres y mialgias.
- Diagnostico: test de isquemia midiendo producción amoniaco tras ejercicio anaerobio.
Nos hemos centrado en el Síndrome de Lesh-Nyham, que consiste en la inhibición de la HGPRT, enzima implicada
en la vía de recuperación de las bases púricas que es importate en tejidos cerebrales. También nos centramos en las
alteraciones de ADA, implicada en los niños burbujas, terapia génica, etc. Finalmente vimos la deficiencia de
mioadenilato-desaminasa (MADA), en esta vía de paso de AMP a IMP es importante para la producción de energía
en el musculo esquelético
Alteraciones congénitas del metabolismo delas pirimidinas
ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA.
La deficiencia en la enzima UMP sintasa provoca la enfermedad conocida como aciduria orótica hereditaria. Hay
menos de 20 casos en el mundo, es decir, es extremadamente rara. En ella se produce una acumulación del ácido
orótico.
- Excreción ácido orótico vía urinaria. Precipita formando cristales con problemas de cálculos renales, ya que es
una molécula muy poco soluble.
- Además, el déficit de la síntesis de nucleótidos reduce la síntesis de ADN y con ello la proliferación celular,
provocando que se afecte por ejemplo a producción de eritrocitos por la médula ósea, provocando anemia
megaloblástica. En la mayoría de los casos, en pacientes con este tipo de patología hereditaria hay un retraso
(afecta musculatura esquelética) y mental.
- Tratamiento con administración sustitutiva de uridina para suplir su falta.
Qué causa la deficiencia de las pirimidina5’nucleotidasa
La deficiencia de pirimidina-5’-nucleotidasa (UMP
hidrolasa) se hereda de forma autosómica y provoca
una anemia hemolítica hereditaria y poco frecuente
debido a un trastorno del metabolismo de los
nucleótidos de los eritrocitos.
DIAGNÓSTICO: Anemia hemolítica, punteado
basófilo de los eritrocitos en una extensión de sangre
y acumulación de nucleótidos eritrocitos.
Provoca: ictericia, esplenomegalia, hepatomegalia,
cálculos biliares, y en ocasiones requieren
transfusiones de forma variable. La pirimidina-5’-nucleotidasa (UMP hidrolasa) también puede ser inactivada por metales pesados tales como el plomo, y provocar también la enfermedad.
Qué patologia tiene relación con la dihidropirimidina deshidrogenasa
Existe una enfermedad congénita debida a mutación en la dihidropirimidina
deshidrogenasa que es la enzima que cataliza el paso limitante de la reacción de degradación.
- Enzima cataliza paso limitante reacción degradación.
- La mutación en esta enzima provoca acumulación de uracilo y timina en la orina, plasma y líquido
cefalorraquídeo, procando epilepsia, retraso mental y motor
Qué es lq hemocromatosis
Enfermedad producida por la sobrecarga de hierro en los tejidos y órganos (hígado el más afectado,
páncreas y la piel). En el hígado se acaba produciendo cirrosis, en páncreas diabetes, y el la piel una
tonalidad anaranjada característica. Otras alteraciones producidas por exceso de depósitos de hierro son
cardiopatías, hipogonadismo y artralgias. La sobrecarga de hierro suprime la expresión de transferrina.
- Alta [Fe] provoca supresión expresión transferrina y aumento de la ferritina (< 300 μg/L en hombres y 200
μg/L en mujeres). Los valores normales son de 250 μg/L en hombres y 150 μg/L en mujeres. Esto provoca
que la saturación transferrina este elevada, este es el valor para el diagnostico y puede superar el 60% en
hombres y mujeres posmenopáusicas. Esta magnitud tiene gran sensibilidad para el diagnóstico de la
hemocromatosis.
Gráfica: Individuo asintomático en la mayor parte del tiempo, no
presenta síntomas y empieza a producirlos en edades entre 40-50
años. Esto es porque es una patología debida a la acumulación de
hierro en los tejidos.
El tratamiento incluye flebotomías repetitivas para eliminar el hierro
con la sangre extraída. Es decir, sangrías periódicas para favorecer su
eliminación. La eficacia terapéutica se valora midiendo la saturación
del hierro y ferritina con el fin de disminuirla por debajo del 50%.
- Dos tipos:
1. Hemocromatosis adquirida o secundaria: excesivo aporte de hierro o enfermedad hepática o una
anemia hemolítica.
2. Hemocromatosis hereditaria o familiar. La más común es las mutaciones del el gen que codifica
proteína HFE, mutación que afecta a Cys282Tyr (más frecuentes en Europa y USA (1 de cada 400
estadounidenses blancos es homocigoto y 10% son heterocigotos). Esta proteína, HFE, se encuentra
en el riñón y induce la secreción de pacina, aumentando los acúmulos de ferritina en los tejidos.
Enfermedad de transmisión genética más frecuente en Europa siguiendo un patrón de herencia
autosómico recesivo. La mutación en el gen HFE lleva a una menor expresión de la proteína
hepcidina, consiguientemente una mayor actividad de la ferroportina, y como consecuencia aumenta
el paso de hierro a la circulación desde los enterocitos y macrofagos. El hierro no unido a la
transferrina aumenta en el plasma y rápidamente se deposita en hígado, páncreas y corazón,
provocando la patología. La sobrecarga de hierro puede contribuir a enfermedades frecuentes como
la lesión hepática, la diabetes y la artritis, y muchas veces se pasa por alto su importancia. Detección
genética de la mutación y así tratarla.
Qué causa una deficiencia de hierro
- Alteración funcional o del metabolismo del hierro
a. Reserva suficiente de hierro, pero existe una alteración que impide su adecuado transporte y
utilización en la médula ósea.
b. Estas situaciones se producen, por ejemplo, en la inflamación crónica, la eritropoyesis provocada por
eritropoyetina o la intoxicación por plomo.
c. En este caso, la deficiencia funcional de hierro no se corrige con una suplementación - Deficiencia nutricional, que responde a la terapia con suplementos de hierro.
a. Esta deficiencia puede deberse a la baja absorción de hierro por una dieta pobre en hierro o por una
malabsorción intestinal (p. ej., enfermedad celíaca). También puede deberse a una pérdida excesiva
de sangre (menstruaciones abundantes) o a situaciones en que se requiere mayor cantidad (p. ej.,
embarazo o lactancia).
b. La deficiencia de hierro es el principal déficit nutricional a escala mundial, tanto en los países
subdesarrollados como en los industrializados.
- La deficiencia de hierro es el principal déficit nutricional a escala mundial, tanto en los países
subdesarrollados como en los industrializados.
- Etapas:
- Depleción de los depósitos de hierro o ferropenia latente: menor expresión del gen de la ferritina. Se
agotan las reservas de hierro existentes en el sistema reticuloendotelial.
- Deficiencia funcional de hierro. Disminuye hierro circulante, se agotan todas las reservas de hierro y
comienza a alterarse la síntesis de hemoglobina.Sin embargo, la concentración de hemoglobina
continúa por encima del valor límite establecido.
- Anemia ferropénica: La síntesis de hemoglobina desciende provocando las fases más avanzadas del
agotamiento de los depósitos de hierro. Desciende el número de reticulocitos en la sangre periférica y
en el hemograma estarán reducidos parámetros como el hematocrito, el VCM, la hemoglobina
corpuscular media y la concentración de hemoglobina corpuscular.
Qué son las porfirias?
Grupo de enfermedades hereditarias en las que la deficiencia
parcial de una de las enzimas de la biosíntesis de la porfirina
causa la disminución de la formación de hemo.
- Al disminuir grupo hemo activa la ALA sintetasa, formándose
cantidad excesiva de precursores de la porfirina (ALA y PGB) o de
porfirinas.
- Manifestaciones clínicas principalmente neurológicas (los
precursores son neurotoxinas) y fotosensibilidad.
- Se clasifican en agudas o crónicas según su presentación clínica.
- Se diagnostican según la configuración de las porfirinas y los
precursores que haya en la sangre y que se excreten en las heces y en la orina.
- Porfiria hepatocutánea tarda es la más común, pero en muchos casos no es hereditaria.
- Puramente genéticos, la porfiria aguda intermitente es la más común y su prevalencia en el Reino Unido,
donde aparece con más frecuencia que en otros países, es de 1-2 casos por 100.000 habitantes.
- El modo de herencia de la mayor parte de las porfirias es la autosómica dominante, excepto la porfiria
eritropoyética congénita, por déficit de ALA deshidratasa y hepatoeritropoyética .
Explica las porfirias aguda intermitente
- Es la más común y su prevalencia en el Reino Unido, donde aparece con más frecuencia que en otros
países, es de 1-2 casos por 100.000 habitantes. - Se caracterizan por una tendencia a los ataques agudos, separados entre sí por largos períodos de remisión
total. - Casi siempre hay dolor abdominal y alteraciones psiquiátricas; en alrededor del 60% de los pacientes
afectados por los ataques agudos. - Diversos factores precipitan los ataques, entre ellos muchos fármacos y drogas
- 90% de las personas que heredan el gen defectuoso PAI, la enfermedad permanece clínicamente en latencia
durante toda la vida adulta. - Se diagnostica mediante el análisis ALA y PBG que se excreta de manera excesiva en la orina durante un
ataque agudo. - Importante: la concentración de porfirinas y sus precursores en la sangre, la orina y las heces puede ser
normal excepto durante un ataque. - Confirmación mediante test genético que se detecte mutación en el gen PBG desaminasa.
- Tratamiento: evitar ataques. Durante los ataques mantenimiento equilibrio hidroelectrolítico, carbohidratos y
fisioterapia. Tratamiento específico: hemo arginato inhibe la ALA sintasa.
Qué es la porfiria no aguda
La protoporfiria eritropoyética y la porfiria eritropoyética congénita son muy raras. En ambas hay
fotosensibilidad. Es una enfermedad genética, metabólica que se manifiesta precozmente
mediante heridas y pequeñas llagas que lleva a la mutilación de manos y rostro. Es una enfermedad que
afecta a los tejidos y actualmente no tiene tratamiento. El tratamiento por el momento son cremas hidratantes
y protectores solares. La fotosensibilidad provoca la cicatrización e incluso pérdida de tejido.
- La fotosensiblidad es aun mas grave en la porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günter) porque
causa gran cantidad de ulceraciones que destruyen y cicatrizan los tejidos.
- La porfiria hepatocutánea tarda también hay fotosensibilidad. La lesión inicial es un simple eritema pero
que avanza hasta la formación de ulceraciones y vesículas y finalmente cicatrices y pigmentación.
- La porfiria hepatocutánea tarda puede ser:
- Hereditaria (familiar tipo II): 15-20% de los casos.
- Adquirida (esperádica, tipo I): mayor frecuencia cuando hay una ingesta excesiva de alcohol o como
consecuencia de una exposición a hepatotoxinas o fármacos.
- En ambas hay una reducción de aproximadamente del 50% en la actividad hepática de la uroporfirinógeno
descarboxilasa; en la tipo II esta deficiencia se produce en todos los tejidos
Qué son las enfermedades mitocondriales
Tienen
una incidencia en niños de
aproximadamente 6,2 niños por
cada 100.000 nacimientos, es
mucho mayor en algunas
comunidades con alto grado de
consanguinidad (mayor
incidencia de alteraciones
autosómicas recesivas). La
prevalencia en adultos e
enfermedades mitocondriales
en adultos es mayor, ya que las
mutaciones se van acumulando
a lo largo del tiempo (1 a 4.300
mutaciones). Las mutaciones
de ADNmt se encuentran en un
75% de individuos afectados.
Las enfermedades mitocondriales pueden estar provocadas por alteraciones en ADN mitocondrial o en el ADN nuclear que codifica proteínas que actúan en la mitocondria. Con la edad va aumentando la proporción de patologías relacionadas con mutaciones en el ADNmt. Los principales defectos que se detectan son los que afectan a laoxidación del piruvato, al ciclo de los ác. tricarboxílicos y complejos de la cadena respiratoria mitocondrial de denominándose citopatías mitocondriales. De este modo, se deteriora la función primordial de las mitocondrias que es la fosforilación de la cadena respiratoria causando una menor capacidad de síntesis de ATP. Dado que las proteínas de la cadena respiratoria están codificadas por ADNmt y ADN nuclear se distinguen dos grupos y por tanto dos herencia. EL ADNmt tiene herencia materna, mientras que el nuclear se hereda de forma mendeliana. Al distinguir estos dos tipos de enfermedades mitocondriales (provocadas por mutaciones puntuales en ADNmt y deleciones suelen ser de novo, con origen posterior al desarrollo del embrión). Las mutaciones causadas por ADNmt un 80% son de herencia autosómica recesiva, un 20% son dominantes y/o ligadas al cromosoma X.
Qué son las pqtologías lisosomales?
PATOLOGÍAS LISOSOMALES
- La macromolécula, sustrato de la enzima deficiente se va acumulando progresivamente en la célula,
alterándola, lo que conduce a una disfunción de órganos implicados: sistema nervioso, ojo, hueso, músculo o
sistema fagocítico mononuclear
- Estas enfermedades se heredan de manera autosómica recesiva y solamente tienen herencia ligada al
cromosoma X las enfermedades de Danon, de Hunter (mucopolisacaridosis II) y de Fabry
- La incidencia es muy baja: 1 caso cada 7.000 nacimientos.
- Mayor incidencia en determinados grupos étnicos o geográficos: enfermedad de Gaucher tiene una
incidencia de 1 caso cada 600-900 nacimientos en la población judía de origen centroeuropeo, mientras que
en la población general es inferior a 1 caso por 40.000 nacimientos.
- Enfermedades normalmente monogénicas (en un solo gen), generalmente están descritas una gran variedad
de mutaciones entre los distintos pacientes.
- Algunas de las mutaciones llevan a una pérdida completa de la actividad enzimática, mientras que otras
permiten cierta actividad residual. La manifestación de la patología no será igual, hay diferentes grados.
- Afectan al funcionamiento del lisosoma. ⅔ partes corresponden a defectos en la hidrolasa. Es una
enfermedad acumulativa que aparece con los años, mientras más producto intermedio se acumule.
1. Tradicionalmente se han clasificado según el compuesto principal acumulado en el interior de los lisosomas.
2. Esta clasificación tiene el inconveniente de que un mismo defecto enzimático puede causar la acumulación
de diverso tipos de moléculas, según el sustrato sobre el que actúe.
Define algunas pqtologías lisosomales?
MUCOPOLISACARIDOSIS
El compuesto principal acumulado en el interior de los lisosomas es un mucopolisacárido.
- Alteración de una enzima del metabolismo de los glucosaminoglucanos,
que causa la acumulación selectiva de un tipo de glucosaminoglucano o
de varios de ellos en los lisosomas y en el plasma, y su eliminación en
grandes cantidades por la orina.
- Así, por ejemplo, la deficiencia de α-iduronidasa produce un acúmulo
de dermatán-sulfato y heparán-sulfato (Síndrome de Hunter).
- Son enfermedades degenerativas progresivas, sin picos de empeoramiento ni de mejoría, y con afectación
multisistémica.
El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad genética hereditaria, ligada al
cromosoma X, de la clase de las enfermedades de depósito lisosomal (EDLs). Afecta principalmente a los varones.
Es causado por la deficiencia de una enzima llamada iduronato-2-sulfatasa.
ESFINGOLIPIDOSIS
El compuesto principal acumulado en el interior de los lisosomas son lípidos complejos
- Los esfingolípidos son, junto con los glicerofosfolípidos y el colesterol,
constituyentes importantes de las membranas celulares, y se encuentran en
casi todos los tejidos, si bien con distintas proporciones.
- Las concentraciones más elevadas de los esfingolípidos se encuentran en la
mielina del sistema nervioso central, participan en la adhesión y migración
neuronal, en la transmisión sináptica, pueden actuar como factores
neurotrópicos, etc .
- La degradación de los esfingolípidos se produce en el lisosoma y participan
nueve enzimas hidrolíticas que actúan de manera secuencial. Esta degradación
requiere también la acción de proteínas activadoras, como las saponinas.
- Las esfingolipidosis son trastornos en los que se produce una acumulación de esfingolípidos en el interior de
los lisosomas como resultado del déficit de alguna de las proteínas implicadas en su degradación. Una de las
principales características de las esfingolipidosis son las importantes alteraciones neurológicas.
- Enfermedad de Gaucher: acumulación de glucocerebrósidos
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
- El diagnóstico clínico es complejo, debido a la variabilidad de las manifestaciones clínicas y las
características progresivas de las enfermedades.
Las manifestaciones clínicas pueden ser viscerales, oculares, hematológicas, esqueléticas o neurológicas.
Puede haber un solapamiento fenotípico entre diferentes enfermedades.
- Casi todas las enfermedades lisosomales tienen alguna forma con afección neurológica, de mayor a menor
gravedad.
- En algunos casos las manifestaciones son características e incluso permiten un diagnóstico (ejm.
dismorfismo facial, que le da un aspecto de gárgola, en el caso de mucolipidosis)
- En casi todas las enfermedades hay manifestaciones infantiles, graves, otras adultas, más suaves, y unas
juveniles, intermedias entre ambas.
- La severidad clínica y edad de aparición pueden estar dictadas por:
A. La actividad enzimática residual
B. tamaño de la proteína mutante
C. localización de la mutación respecto al centro catalítico
D. especificidad de distribución de los sustratos entre los tejidos
E. recambio celular
F. alteración de la expresión de proteína
G. diversos mecanismos que afecten a la vida de las células afectadas.
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
1. Análisis químico de las macromoléculas no degradadas:
- Pruebas de detección sistemática en orina que se basan en el análisis de sustratos secretados en
orina, como los glucosaminoglucanos o los oligosacáridos.
- Métodos cuantitativos especfotrométricas.
- Importante el estudio de los depósitos lisosómicos en biopsia si hay accesibilidad al tejido.
Especialmente útil en algunas enfermedades, como la de Gaucher (macrófagos típicos).
2. Análisis enzimático:
- Fundamental y permite un diagnóstico definitivo.
- Se emplea como espécimen piel (fibroblastos) o sangre (leucocitos y plasma).
- La determinación se realiza midiendo la hidrólisis de un sustrato natural o sintético mediante técnicas
colorimétricas o fluorimétricas.
- En la mayoría de los pacientes existe una notable diferencia de actividad enzimática respecto a los
individuos control.
3. Análisis del ADN para detectar las mutaciones
TRATAMIENTO
- El tratamiento es sintomático mediante una aproximación multidisciplinar e intentando mejorar la vida de los
pacientes.
- En los últimos años, se han identificado nuevas dianas terapéuticas, permitiendo el desarrollo de nuevos
tratamientos más específicos.
- Tratamientos basados en e incrementar la actividad residual del enzima deficiente y disminuir el flujo de
sustratos al lisosoma.
- Se han realizado tratamientos de trasplante de células progenitoras hematopoyéticos, de reemplazo
enzimático, de terapia génica, o la administración farmacológica de chaperonas.
