TEMA 15. CÉLULAS NATURAL KILLER.CITOTOXICIDAD NATURAL Flashcards
¿Qué son las células NK?
Las células NK son linfocitos grandes granulares
¿Dónde se localizan las células NK?
Las células NK se localizan sobre todo en la sangre, en el hígado y en el bazo
¿Recirculan las células NK?
Las células NK rara vez recirculan
¿Qué receptores no presentan las células NK?
Las células NK no presentan receptores clonotípicos, son TCR-, CD3- e IgM-.
¿Cuál es el papel principal de las células NK?
El papel principal de las células NK es reconocer y matar células tumorales e infectadas por virus sin sensibilización propia
¿Qué dos tipos de actividades tienen las células NK?
Las células NK tienen:
- Actividad citolítica
- Actividad inmunomoduladora
¿Qué tipo de respuestas median las células NK?
Las células NK median respuestas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
¿En qué consiste la actividad citolítica de las células NK?
La actividad citolítica de las células NK consiste en la capacidad que tienen de lisar células tumorales, células infectadas por virus y células dañadas
¿En qué consiste la actividad inmunomoduladora de las células NK?
La actividad inmunomoduladora de las células NK consiste en la capacidad muy relevante que tienen de activar a otras células del sistema inmunitario
¿Cómo expresan las células NK la maquinaria citolitica?
Las células NK expresan la maquinaria citolitica de forma constitutiva
¿Cómo lisan las células NK las células diana?
Las células NK lisan las células diana por mecanismos no restringidos por MHC
¿Necesitan las células NK activación previa para poder llevar a cabo su acción citolitica?
Las células NK no necesitan activación previa para poder llevar a cabo su acción citolitica
Aparte de células tumorales, dañada y viralizadas, ¿contra que reaccionan las células NK?
Aparte de células tumorales, dañada y viralizadas, las células NK pueden responder frente a inmunocomplejos
¿Que implica una deficiencia de células NK en humanos?
Una deficiencia de células NK en humanos implica una alta susceptibilidad de infecciones virales por parte de los herpes virus
¿Cuáles son los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus?
Los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus son:
- La inhibición de la inducción viral por los interferones de tipo 1
- La muerte de las células infectadas por las células NK
¿Cómo se da el mecanismo de la inhibición de la inducción viral por los interferones de tipo 1?
La inhibición de la inducción viral por los interferones de tipo 1 se da de la siguiente forma:
- Comienza con la síntesis de interferones de tipo 1 (alfa y beta) por parte de la célula infectada
- Los interferones inducen la resistencia a la replicación viral en las células del organismo (estado antiviral)
- Además, la inducción de los interferones aumenta la expresión de MHC-I y con ello incrementan la probabilidad de que las células infectadas por virus pueden presentar péptidos virales a los linfocitos T citotóxicos, que lisaraán esas células infectadas.
- Los interferones tambien activan células dendríticas y macrófagos, así como a los propios linfocitos T citotóxicos y células NK, que seran las encargadas de lisar dichas células infectadas
¿En qué consiste la actividad inmunomoduladora de las células NK?
Las células NK son capaces de favorecer la activación de otras células del SI, activando principalmente a los macrófagos ya que son capaces de producir IFN gamma
¿Que activa el IFN-gamma secretado por las células NK?
El IFN gamma secretado por las células NK, activa a los macrófagos, aumentando su capacidad de destruir microorganismos fagocitados
¿Que ocurre con algunos virus que son capaces de activar a las células dendríticas?
Algunos virus que son capaces de activar a las células dendríticas, hacen que estas secreten IL-12
¿A qué células activa la secreción de IL-12?
La secreción de IL-12 activa a las células NK
¿Qué secretan las células NK activadas?
Las células NK secretan IFN-gamma
¿Cómo se activan los linfocitos T cooperadores vírgenes en los ganglios linfáticos?
En los ganglios linfáticos, tanto la IL-12 producida por las células dendríticas, como el IFN-gamma producido por las células NK, activan a los linfocitos T cooperadores vírgenes
¿Qué dos tipos de actividad citotóxica presentan las células NK?
Las células NK presentan dos tipos de actividad citotóxica:
- Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC).
- Citotoxicidad natural
¿Quién es el receptor responsable de la activación de la ADCC?
El receptor responsable de la ADCC es el CD16/Fc(gamma)RIII
¿Quiénes son los receptores responsables de la activación de la citotoxicidad natural?
Los receptores responsables de la activación de de la citotoxicidad natural
¿De qué depende la ADCC?
La ADCC depende de la activación de la célula NK, que a su vez depende de la activación del sistema inmunitario adaptativo
¿Qué AC se producen durante la ADCC?
La ADCC se producen IgG1 e IgG3
¿A qué se unen IgG1 e IgG3?
IgG1 e IgG3 se unen específicamente a microorganismos infecciosos y a sus antígenos en la superficie de las células infectadas.
¿Qué es capaz de reconocer CD16?
CD16 o Fc(gamma)RIII es capaz de reconocer las regiones Fc de los anticuerpos unidos a su antígeno
¿Qué implica el reconocimiento de CD16 por las regiones Fc de los anticuerpos unidos a su antígeno?
El reconocimiento de CD16 por las regiones Fc de los anticuerpos unidos a su antígeno implica la activación de la célula NK
¿De qué depende la citotoxicidad natural para activarse?
La citotoxicidad natural, para activarse, depende de un balance de señales activadoras e inhibidoras transmitidas por una serie de receptores de la inmunidad natural presentes en las células NK
¿Cuál es la secuencia de eventos en la activación de la ADCC?
La secuencia de eventos en la activación de la ADCC es la siguiente:
- Primero, los anticuerpos reconocen y se unen específicamente a los antígenos presentes en las membranas de las células infectadas
- Luego, la célula NK reconocerá a través de CD16 las regiones Fc de varios anticuerpos unidos a los antígenos expresados en la superficie de las células infectadas
- El entrecruzamiento de múltiples CD16 en la membrana de la célula NK induce la activación de su función citolítica
- La célula NK induce la muerte de la célula infectada, que muere por apoptosis y por daño en su membrana
¿De qué señales depende la activación de células NK?
La activación de las células NK depende de un balance de señales desencadenadas tanto por receptores activadores como inhibidores
¿Cómo se desencadena la citotoxicidad natural?
La citotoxicidad natural se desencadena por la presencia de ligandos que interaccionan con receptores activadores KAR de membrana y por la ausencia de ciertos ligandos propios que interaccionan con receptores inhibidores KIR en células NK
¿Cuáles suelen ser los ligandos de los receptores activadores KAR?
Los ligandos de los receptores activadores KAR suelen ser:
- Proteínas virales
- Proteínas propias que solamente se expresan en situaciones de estrés, como MIC-A, MIC-B…
¿Qué significa KIR?
KIR significa “Receptor Inhibidor de la Lisis”
¿Qué reconocen los KIR?
Los KIR reconocen MHC-1 (varios HLA de MHC-1)
¿Qué significa KAR?
KAR significa “Receptor Activador de la Lisis”
¿Mediante qué secuencia de pasos se activa la activación citolítica de la célula NK?
La activación citolítica de la célula NK se activa mediante la siguiente secuencia de pasos:
- La interacción de KAR con ciertos ligandos
- La ausencia de ligandos propios capaces de interaccionar con los KIR.
¿A qué ligandos se unen los KAR?
Los KAR se unen a ligandos como ciertas proteínas virales, así como proteínas de estrés como las proteínas MIC (MIC-A y MIC-B que se expresan en células infectadas por virus y en células tumorales)
¿Dónde se sitúan los ligandos reconocidos por los KAR?
Los ligandos reconocidos por los KAR se sitúan en células infectadas y dañadas
¿Dónde se sitúan los ligandos reconocidos por los KIR?
Los ligandos reconocidos por los KIR generalmente se sitúan en células sanas normales
¿A qué se asocian la mayoría de los receptores activadores?
La mayoría de los receptores activadores se asocian a adaptadores que presentan secuencias ITAM en sus colas citoplasmáticas
¿A qué se asocian los KIR?
Los KIR se asocian a ITIM, que bloquean las vías de transmisión de señales de los receptores activadores
¿En las células NK, predominan las señales inhibidoras o activadoras?
En las células NK, predominan las señales inhibidoras
¿Por qué las células NK matan células tumorales o infectadas por virus?
Las células NK matan células tumorales o infectadas por virus porque pierden (o alteran) la expresión de moléculas propias que interaccionan con receptores inhibidores. Las señales de inhibición cesan o se reducen y se favorece la destrucción de la célula infectada o transformada
¿Cómo interpretan las células NK la presencia de moléculas MHC-I?
Las células NK interpretan la presencia de moléculas MHC-I como marcadores de lo propio normal y sano
¿Cómo interpretan las células NK la falta o la alteración de la presencia de moléculas MHC-I?
Las células NK interpretan la falta o la alteración de la presencia de moléculas MHC-I como indicación de infección, daño o malignidad (célula cancerígena).
¿Cuáles son los receptores de las células NK humanas?
Los receptores de las células NK humanas son:
- Los receptores de MHC-1
- La familia de receptores activadores de la citolisis independientes del reconocimiento del MHC-I
Dentro de los receptores de MHC-I, ¿qué receptores hay?
Dentro de los receptores de MHC-I, tenemos:
- Los receptores de la familia de las Igs
- Los receptores de la familia de las lectinas tipo C (dependientes de Ca++)
En estas familias encontramos tanto receptores KAR como KIR
Dentro de la familia de receptores activadores de la citólisis independientes del reconocimiento del MHC-I, ¿que receptores?
Dentro de la familia de receptores activadores de la citólisis independientes del reconocimiento del MHC-I, tenemos los receptores de la familia NCRs (receptores de citotoxicidad natural).
Dentro de los receptores de la familia NCRs, ¿qué receptores hay?
Dentro de los receptores de la familia NCRs, tenemos a los receptores:
- NKp44
- NKp46
- etc
Dentro de los receptores de la familia de las Igs, ¿qué receptores hay?
Dentro de las receptores de la familia de las Igs, tenemos:
- Receptores de la familia de los KIR (receptores asesinos de tipo Ig)
- Receptores de la familia ILT o LILR (LIR) (receptores o transcritos de tipo Ig)
Dentro de los receptores de la familia de las lectinas tipo C, ¿qué receptores encontramos)
Dentro de los receptores de la familia de las lectinas tipo C, encontramos:
- Ly49 (en ratón)
- CD94/NKG2A
- NKG2D
¿Cuál es la estructura de los KIR?
Los KIR poseen una cola citosólica larga con secuencias ITIM que poseen tirosinas capaces de reclutar fosfatasas (SHP-1, SHP-2, SHIP…)
¿Qué pueden perder las células tumorales y/o infectadas?
Las células infectadas y/o tumorales pueden perder la expresión de algunas moléculas MHC-I (perdiendo así la identidad)
¿Qué pueden alterar e inducir los virus y tumores?
Los virus y tumores pueden alterar los patrones de glucosilación e inducir la expresión de los ligandos de KAR
¿Qué función tiene HLA-E?
HLA-E tiene una función especializada en el reconocimiento por células NK
¿A qué se une HLA-E?
HLA-E se une a un subgrupo muy restringido de péptidos no polimórficos, que derivan de los péptidos líderes de otras moléculas de HLA de clase I
¿A qué se unen los complejos HLA-E-péptido?
Los complejos HLA-E-péptido se unen al receptor NKG2A
¿Dónde está presente el receptor NKG2A?
El receptor NKG2A está presente en la membrana celular de las células NK en un complejo con la molécula de superficie celular CD94
¿Qué función NKG2A cuando se une a HLA-E?
Cuando NKG2A se une a HLA-E, inhibe la actividad citotóxica de las células NK, las cuales no matan a una célula que expresa HLA-E
¿Qué es un péptido líder?
Un péptido líder es una secuencia de aminoácidos que van a permitir que las proteínas se alojen en distintos compartimentos como el RE
¿Por cuántos aminoácidos está formado el péptido líder?
El péptido líder suele estar formado por entre 5 y 30 aminoácidos ordenador de una forma particular
¿Qué decide el péptido líder?
El péptido líder decide el destino, la ruta de transporte y la eficiencia de secreción de las proteínas que se alojan en el RE
¿Qué ligandos reconoce NKG2A?
NKG2A reconoce moléculas análogas a MHC-I (MIC-A, MIC-B y ULBP) que se inducen en membranas celulares en condiciones de estrés (infecciones virales, transformación tumoral…)
¿De qué dependen los KAR de las NK para transmitir la señal intracelular?
Para transmitir la señal intracelular, los KAR dependen de adaptadores que se asocian a los mismos y que presentan secuencias ITAM en sus colas citosólicas.
¿Qué reclutan las ITAM fosforiladas?
Las ITAM fosforiladas reclutan moléculas de activación de la cascada de activación intracelular (algunas son comunes a las que participan en la activación de los linfocitos)
¿Hay mucha diversidad de receptores KAR y KIR en las diferentes células NK?
Hay mucha diversidad de receptores KAR y KIR en las diferentes células NK
¿Cómo son los genes que codifican para algunos de los KAR o KIR?
Los genes que codifican para algunos de los KAR o KIR son polimórficos, así que existen diversas variantes genéticas en la población, de forma que distintas personas expresarán formas ligeramente diferentes de esos receptores
¿Qué garantiza la distribución de receptores KIR en las células NK de un individuo?
La distribución de receptores KIR en las células NK de un individuo garantiza que la pérdida de un solo alelo MHC en una célula infectada o transformada pueda ser detectada por alguna célula individual del repertorio NK
¿Cómo es la expresión de los genes KIR en las células NK?
La expresión de los genes KIR en las células NK normalmente es solo de uno de los que hay en el genoma, y la elección de cuál se expresa depende del azar, aunque para que las células NK puedan sobrevivir el KIR seleccionado y expresado debe reconocer algún alelo HLA propio
¿Qué ocurre en una sinapsis inhibidora?
En una sinapsis inhibidora, los KIR y sus ligandos se localizan en un anillo central y las moléculas de adhesión alrededor de dicho anillo.
¿Se produce polarización celular en una sinapsis inhibidora?
En una sinapsis inhibidora, no se produce polarización celular
¿Qué ocurre en una sinapsis activadora?
En una sinapsis activadora, Lck, PKC(theta), Itk, Syk, ZAP-70, SLP-76, talina polarizada y los lisosomas se localizan en el centro. SHP1 y las moléculas de adhesión en un anillo de periférico
¿Qué requiere la formación de una sinapsis activadora?
La formación de una sinapsis activadora requiere una profunda remodelación del citoesqueleto de actina y del aparato secretor, produciéndose una importante polarización de la estructura celular
¿Qué es el SMIC?
El SMIC es el “Complejo de Inhibición Supramolecular”
¿Qué es el SMAC?
El SMAC es el “Complejo de Activación Supramolecular”
¿Qué es el MTOC?
El MTOC es el centro organizador de microtúbulos
