Sympathikus Flashcards
Wie werden am Symphatikus angreifende Arzneistoff klassifiziert.
Nennen Sie jeweils mind. zwei Vertreter dieser Klassen ( mit zeichenen)
Die am Sympathikus angreifenden Arzneistoffe lassen sich nach ihrer Wirkqualität und nach ihrem Angriffsort einteilen in:
–> Sympathomimetika (a-Sympathomimetika, ß-Sympathomimetika, indirekte Sympathomimetika):
* Oxymetazolin (a), Naphazolin (a), Midodrin (a1),
* Isoprenalin (B), Fenoterol (B), Salmeterol (B)
* Ameziniummetilsulfat (ind.), Methylphenidat (ind.), Atomoxetin (ind.) etc.
–> Sympatholytika (a-Sympatholytika, B-Sympatholytika):
Phenoxybenzamin (a), Tamsulosin (a), Yohimbin (a),
Propranolol (B), Metoprolol (B), Esmolol (B) etc.
–> Antisympathotonika alpha 2:
Clonidin, Methyldopa, Moxonidin, Guanethidin etc.
Wortdefinition:
* Agonisten: ahmen Wirkung nach ( Mimetika)
* Antagnisten: blockieren Wirkung (Lytika)
Von welchen Grundstrukturen leiten sich alpha-Sympathomimetika ab und bei welchen Indikationen werden sie freigesetzt ?
muster lösung
alpha-Sympathomimetika, die sich von physiologischen Agonisten ableiten, sind durch eine Phenyl-2-aminoethanolstruktur gekennzeichnet und werden zur systemischen Behandlung hypotoner Blutdruckstörungen eingesetzt.
Alpha-Sympathomimetika, die zur Lokalbehandlung von Schleimhautschwellung (u.a bei der Rhinitis) oder zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt werde, weisen dagegen eine 2-Imidazolingrundstruktur auf.
Meine Lösung–> Indikationen
* Phenylephrin wird zur Behandlung von Hypotonie, Nasen- und Augenbeschwerden sowie zur Vasokonstriktion bei Anästhesie verwendet.
* Midodrin wird zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie eingesetzt.
* Naphazolin Schleimhautabschwellung bei nichtinfektiöser und allergischer Konjunktivitis sowie bei Rhinitis und Sinusitis.
* Methyldopa Therapie der Schwangerschaftshypertonie
* Clonidin wird zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen, Angststörungen, Migräne und zur Linderung von Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit eingesetzt.
Durch welche Struktur-Wirkungsbeziehungen sind die direkten alpha- Sympathomimetika charakterisiert ?
Ihre Musterlösung:
Im Gegensatz zu den beiden physiologischen Agonisten Epinephrin und Norepinephrin weisen direkte a-Sympathomimetika nur noch eine Hydroxylgruppe am Benzolring auf, wodurch sie lipophiler und metabolisch stabiler sind. Eine Methylgruppe am a-C-Atom verringert die vasopressorische Wirkung, führt jedoch zu einer Wirkungsverlängerung, da der Stickstoff so gegen enzymatische Angriffe sterisch abgeschirmt ist. Das Vorhandensein einer ß-Hydroxyfunktion verstärkt die vasopressorischen Effekte. Fehlt sie, so wird die zentrale Wirkung verstärkt.
Entsprechende Substanzen wirken als indirekte Sympathomimetika, da sie nicht an Adrenorezeptoren binden. Durch Alkylierung der Aminogruppe wird ebenfalls die vasopressorische Wirkung vermindert, jedoch nimmt die Affinität zu -ß2-Rezeptoren durch Verlängerung der Alkykette zu. Auch Modifikationen am Benzolrest führen zur Wirkungsverstärkung: durch phenolische Hydroxygruppen in 3- oder 4- und in 3,4-Stellung wird die sympathomimetische Wirkung erhöht. Eine Zunahme der Affinität zum ß-2 Rezeptor wird durch Verschiebung der phenolischen Hydroxygruppen von der 3,4- in die 3,5-Position realisiert.
Definieren Sie den Begriff “direkte Sympathomimetika” und “indirekte Sympathomimetika”!
Muster Lsg:
Als direkte Sympathomimetika werden Arzneistoffe bezeichnet, die wie die beiden physiologischen Neurotransmitter Epinephrin und Norepinephrin als Agonisten an Adrenorezeptoren wirken.
Indirekte Sympathomimetika sind dagegen Arzneistoffe, die Norepinephrin aus den vesikulären Speichern freisetzen und/oder die Wiederaufnahme von Norepinephrin aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma kompetitiv hemmen.
Meine Lsg:
Direkte Sympathomimetika, rufen ähnliche Wirkung wie Norepinephrin & Epinephrin hervor. Sie –> wirken als Agonisten an den Adrenozeptoren = imitiren das symphatische Nervensystem.
Indirekte Sympathomimetika, wirken nicht als Agonisten an Adrenozeptoren, haben nur geringe Affinität zu Adrenozeptoren.
Erhöhen das Angebot von Norepinephrin durch: –> Verdängung von Noradrenalin aus neuronalen Speichervesikeln
–> Blockierung der Wiederaufnahme
Schlagen Sie eine mögliche Synthesefolge für Pindolol (cf. Abbildung) vor!
Ordnen Sie folgende (hypothetische) Betablocker nach ihrer Aktivität gegenüber (S)-Propranolol in die drei Kategorien aktiver, gleich aktiv, weniger aktiv ein!
- (sec)-Pentyl statt Isopropyl: Aktivität sollte steigen
- 2 Kohlenstoff statt Sauerstoff: Aktivitätsverlust
- Methoxy statt Hydroxy: Wasserstoffbrücke unmöglich; Aktivitätsverlust
- Methyl statt Wasserstoff: Aktivität wird sinken
- Ether statt sek. Amin: keine Ionisierung möglich; Aktivitätsverlust
- Amino statt Hydroxy: Wasserstoffbrücken immer noch möglich, daher davon auszugehen, dass die Aktivität erhalten bleibt
- Isochinolin statt Naphthalin: Aktivität sollte sich im gleichen Rahmen bewegen (Bioisosterie)
Die Eutomere der Aryloxyaminopropanole sind (S)-konfiguriert, wohingegen bei den Arylaminoethanolen die (R)-Formen aktiver sind. Wie erklären Sie sich dies?
Es handelt sich hier lediglich um eine Frage der Nomenklatur, da O nach N im PSE folgt und daher nach den CIP-Regeln so die kleinere Priorität erhält. Die absolute Konfiguration am Asymmetriezentrum verändert sich nicht.
Bei der Entwicklung des Arzneistoffs Indacaterol (cf. Abbildung links) tauchte ein sehr ähnlich aktives Analogon zu diesem auf (cf. Abbildung rechts). Warum, denken Sie, ist die linke Verbindung zum klinischen Kandidaten aufgestiegen und später zugelassen worden und nicht die rechte?
Indacaterol hat ein chirales Zentrum weniger und vereinfacht dadurch den Synthese - und Aufarbeitungsprozess merklich
Linke Abbildung –> möglichen Assymetrischen C lässt sich keiner der beiden Reste eine höhere Wertigkeit zuordnen da quasi die selben Reste dran hängen und wir somit kein Chiralitätszentrum haben wohingegen bei der rechten Abbildung durch die unterschiediche Pos des Ethylrestes ein Chirales Zentrum entsteht.
Die Katecholsubstruktur ist integral für die Bindungsfähigkeit der Sympathomimetika jedoch nicht für die der Sympatholytika. Wie würden Sie sich dies erklären?
Agonisten binden für gewöhnlich in ähnlicher Weise ans Target wie der endogene Ligand. Mit der Katecholsubstruktur werden Wasserstoffbrücken zur Bindetasche ausgebildet und daher ist diese für die Sympathomimetika wichtig. Antagonisten hingegen binden an den Zielrezeptor, ohne diesen zu aktivieren. Infolgedessen müssen Symphatolytika gleich starke wenn nicht stärkere Interaktionen mit der Bindetasche ausbilden, ohne dem endogenen Liganden zu ähnlich zu sein, da sich ja ansonsten daraus wieder eine hohe intrinsische aktivität ergeben würde.
Wie werden am Parasympathikus angreifende Arzneistoffe eingeteilt?
Nennen Sie für jede Gruppe je mind. zwei Vertreter!
( unter umständen mit Struktur zeichnen & Indikation)
Die am parasymphatischen Nervensystem angreifende Arzneistoffe lassen sich in drei folgende Gruppen einteilen:
* dirkete Parasympathomimetika ( Muscarin-Rezeptor Agonisten, Cholinomimetika): Carbachol, Bethanechol, Pilocarpin
* indirekte Parasympathomimetika ( Cholinesteraseinhibitoren): Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin, Distigmin
* Parasympatholytika ( Muscarinrezeptorantagonisten): Atropin, Scopolamin, Tropicamid, Cyclopentolat
Zusatz definition:
* dirkete Parasympathomimetika–> greifen wie AcCh direkt an Muscarinrezeptor an. Ahmen in der Peripherie die Wirkung des Parasympathkus.
indirekte Parasympathomimetika
* indirekte Parasympathomimetika–> Arzneimittel die Abbau von Acetylcholin durch Cholinesterasen hemmen –> Acetycholin in der Nähe der Rezeptoren anreichern –> Effekte des Parasympathikus nachahmen
* Parasympatholytika –> Wirkung des Parasympathikus durch Blockade der Muscarinrezeptoren herabgesetzt (Rufen Effekte hervor die dem Parasympathikus entgegengesetzt sind. )
Beschreiben Sie den Aufbau des Muscarinrezeptors?
Wie sind Nicotinrezeptoren aufgrebaut?
Muscarinische Acetylcholinrezeptoren gehören zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die als gemeinsames Strukturmerkmal sieben transmembranäre a-Helices aufweisen, welche jeweils aus 20 - 28 lipophilen Aminosäuren bestehen.
Neuronale nicotinerge Acetylcholinrezeptoren bilden eine Familie von ligandengesteuerten lonenkanälen (Na, K). Es handelt sich dabei ebenfalls um transmembranäre Proteine, die aber aus fünf stäbchenförmigen Untereinheiten bestehen
Durch welche strukturelle Gemeinsamkeiten sind die direkten Parasympathomimetika gekennzeichnet ?
Welche Struktur-Wirkungsbeziehung bestehen bei Parasympathomimetika ?
Ihre Musterlösung
* In Analogie zum nativen Liganden Acetylcholin sind die direkten Parasympathomimetika durch einen definierten Abstand zwischen der quartären Ammoniumgruppe bzw. der basischen
Aminfunktion und der Esterfunktion gekennzeichnet.
- Die quartäre Ammoniumfunktion ist für die Wirkung der Parasympathomimetika essentiell, da sie als kationisches Zentrum die Bindung an den Rezeptor vermittelt. Sie ist entscheidend für die Affinität zum Rezeptor. Die Esterfunktion ist dagegen für die Wirkaktivität der Parasympathomimetika verantwortlich. So führt der Austausch der Acetylgruppe durch einen lipophileren, sterisch anspruchsvollen Substituenten zu Parasympatholytika.
Mitschrift VO zur Folie
* Klassisch geht man von 3 verschiedenen Wichtigen Stellen innerhalb des aktiven Zentrums aus die relevant für die Bindung sind.
* Quartäre Ammoniumgruppe
Für die Hydrophobe Tasche sind auch die drei Methylgruppen am quartären Ammoniumion relevant, mindestens zwei dieser Methylgruppen am Stickstoff benötigt. Quartäres Ammoniumgruppe wird in der Hydrohoben Tasche fixiert zum einen durch die Hydrophoben WW und zum andern durch die I
Onischen WW mit der Aspartat Gruppe. Alternativ wird auch noch diskutiert das anscheinen auch eine Pi-WW mit den Elektronen des Trp eingehen.
* Estergruppe:
Sauerstoffatom mittels Wasserstoff-Brücken vom Asn (Aspartan) Rest gebunden und fixiert werden. Eine größere Esther Struktur an dieser Stelle führt zu einem Aktivitätsverlust, d.h es wird dort kein anderen außern der Acetylester wird nicht akzeptiert vom Rezeptor selbst.
* Abstand:
Zwischen dem Sauerstoff und Stickstoff Atom für die Differenzierung zwischen dem Muscarin Nicotin Rezeptor ermöglicht. Währen ein Muscarin-Rezeptor besonderes ACh oder Derivate die ein abstand 0,44nm gut bindet hat man beim Nictoin Rezeptor einen größeres abstand mit 0,59nm. Beim Nictoin reagiert nur der Carbonylkohlenstoff selbst mit dem Asparingins Rest ( der unteren Hydrophoben Tasche) und im Falle des Muscarinrezeptors reagiert der Estersauerstoff mit dem entsprechenden Asparingrest
Direkte Parasympathomimetika:
greifen wie AcCh direkt an Muscarinrezeptoren an, ahmen in der Peripherie die Wirkung des Parasympathikus nach
Beschreiben sie den Wirkmechanismus der indirekten Parasympathomimetika
MusterLsg:
Indirekte Parasympathomimetika hemmen den Abbau des Acetylcholins, indem sie die Acetylcholinesterase kompetitiv hemmen.
Eigene Lösung:
auch Cholinesterase Inhibitoren gennant, diese wirken indirekt über Acetylcholin, —> vermindern den Abbau von Acetylcholin durch Hemmung der AcCh-Esterase und erhöhen somit die Konzentration des Neurotransmitters . Dadurch wird die Aktivität des Neurotransmitters verstärkt.
Wenn der Neurotransmitter im synaptischen Spalt nach dem er an den Rezeptor gebunden hat nicht abgebaut wird verbleibt er im Soma Synaptischenspalt und kann erneut mit dem Muscarin-Rezeptor oder dem Nikotin-Rezeptor interagieren und somit erneut einen Effekt auslösen. Man nennt diese Art von Cholinesteraseninhibitoren daher Indirekte Parasymphathomimetika.
Wie wirken Parasympatholytika
Muster-Lsg
Parasympatholytika verdrängen Acetylcholin von den postganglionären Rezeptoren und blockieren dadurch kompetitiv die Acetylcholin- vermittelte Muscarinwirkung
Eigene Antwort:
M-Cholinorezeptor-Antagonisten genannt oder Parasymphatolytika sie lösen eine Rezptor Blockade aus das wieder bedeute das sie den Effekt der eigentlich durch den Neurotransmitter AChausgelöst würde inhibieren bzw ausflössen aka ausschalten. Ferner denken und wissen wir das ACh auch der Neurotransmitter bei der motorischen Endblatte ist d.h wenn wir uns Abbildung nächste Seite anschauen. Zu einem das man mit ACh das motorische Neuron und die Nicotinischen Rezeptoren ( in der motorischen Endplatte) erregen können, aber auch den Parasymphatikus inervierten Organen.
Zurzeit wird geforscht an Wirkstoffen gegen Morbus Alzheimer, die sowohl die Acetylcholinesterase als auch die Butyrylcholinesterase hemmen, obwohl erstere effektiver die Hydrolyse von Acetylcholin katalysiert. Warum könnte man dennoch nach einem dualen Inhibitor suchen? Was könnten die Nachteile eines solchen Wirkstoffes sein?
Musterlösung
Obwohl Acetylcholinesterase normalerweise effektiver die Hydrolyse katalysiert, kann sie durch einen Uberschuss Acetylcholin gehemmt werden, unter welchen Umständen dann die Butyrylcholinesterase Acetylcholin deaktiviert und damit den möglichen dualen Angriffspunkt erklärt. Problematisch könnte das Vorkommen von Butyrylcholinesterase in Gewebe und
Plasma sein, die viele Substrate unspezifisch hydrolysiert. Damit könnte deren Hemmung zu einer Akkumulation von ansonsten harmlosen Stoffen als Toxine erfolgen.
Eigene Antwort:
Im Blut und Leber erfolgt die Hydrolyse durch unspezifische Butyrylcholinesterasen (Pseudo-..)
Man will allgemein konz. an Acetylcholin erhöhen weil je höher die Allgemeine konz. desto so mehr kommt an und umso weniger problematisch falls doch ein kleier teil gespalten werden sollte daher geht man geziehtl auf beide Esterasen.
Problem könnte sein das zu hohe konz AcCh nebenwirkungen auslöst (erhöhter Speichelfluss, mehr Schweißproduktion, krämpfe Lähmung, Konzentrationsstörung, Herzrythmusstörung). Abgesehen davon kann der Körper versuchen es evlt auf eine andere Art und weiße zu metaboliseren wobei vlt neue Metabolite entstehen können die tox sind bzw auch wieder ungewollte wirkungen auslösen.
Betrachten Sie die Klassisch beschriebenen Wechselwirkungen von Morphin im μ-Rezeptor genau.
- Welche drei Interaktionen sind für Morphin relevant ?
- Vergleichen Sie nun Morphin mit Codein- Wo liegt der Strukurelle Unterschied ?
Erklären sie Anhand der unterschiedlichen Strukturen den Affinitätsverlust von Codein hinsichtlich des μ-Rezeptors
Wirkmechanismus μ-Rezeptor: Zusatz info
* Wirkung des Morphins durch die Aktivierung Opioid- Rezeptoren
* G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
* zellulären Effekte: Öffnen von K+ -Kanälen/ Schließen von Ca2+ -Kanälen / Hemmung NT Freisetzung
Welche drei Interaktionen sind für Morphin relevant ?
–> siehe Abbildung
Vergleichen Sie nun Morphin mit Codein- Wo liegt der Strukurelle Unterschied ?
* Im Vergleich zu Morphin hat Codein eine Methoxygruppe (OCH3) aka Ether an der 3-Position des Ringsystemes, während Morphin an dieser Stelle eine Hydroxygruppe (OH) hat.
Erklären sie Anhand der unterschiedlichen Strukturen den Affinitätsverlust von Codein hinsichtlich des μ-Rezeptors
* Der Affinitätsverlust von Codein im Vergleich zu Morphin für den μ-Opioidrezeptor beruht auf der unterschiedlichen Fähigkeit, Wasserstoffbrückenbindungen mit den Aminosäureresten im Rezeptor zu bilden.
* Morphin kann aktiv Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden was zu einer höheren Affinität führt.
* Codein kann nur passiv H-Brücken ausbilden –> schwächer WW daher geringer affinität, allerdings kann Codein nach p.o gabe in der Leber über Cyp 2D6 zu einem kleinen teil 10% des Codein zu Morphin metabolisiert werden was natürlich wieder aktiv H-Brücken ausbilden kann daher besitzt Codein auch analgetische Wirkung jedoch viel schwächer.
Erklären sie warum intrathekal verabreichtes Codein im Gegensatz zum Morphin kaum eine analgetische Wirkung innehält, sonder als Antitussivum verwendet wird ?
- Intrathekal” Verabreichung einer Substanz in den Liquorraum des Rückenmarks/Gehirn –> per Injektion (meistens)
- Wenn eine Substanz intrathekal verabreicht wird, gelangt sie direkt in den Liquorraum und umgeht damit den ersten metabolischen Schritt in der Leber vorerst, da sie nicht direkt den systemischen Kreislauf durchläuft.
Durch die Umgehung der Lebermetabolisierung kann die intrathekale Verabreichung die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit bestimmter Substanzen erhöhen. - Da die Demethylierung von Codein in der in der Leber durch Cyp 2D6 stattfindet haben wir hier nicht Morphin als Metabolit und daher kommt die Erklärung das wir kaum analgetische Wirkung haben.
- nicht vergessen die Substanzen, die intrathekal verabreicht werden, über den Liquorraum können natürlich in den systemischen Kreislauf gelangen/ diffundieren ( haben hier pH ca 7,2 daher Codein nicht ionisiert vorliegen) so das wieder ca 10% was davon in der Leber ankommt zum Morphin Metabolisiert werden kann, aber dies macht wahrscheinlich nur einen Marginalen anteil aus daher die die kaum analgtische Wirkung
Warum kann die Synthese ausgehend von Morphin nicht einfach mit Methyliodid als Reagenz realisiert werden ?
Morphin kann nicht mit Methyliodid Methyliert werden weil unter anderem auch der Stickstoff sonst methyliert würde. Deshalb braucht man ein ganz spezifische Methylierungsreaktion und das wird mit Trimethylphenylammoniumchlorid in ethanolischer Natronlauge unter Druck realisiert „Rodionov-Methylierung“ —> führt dazu das nur die Phenolische Hydroxygruppe methyliert wird.
Wie kann der strukturelle Aufbau von GABA_A Ionenkanal beschrieben werden ?
Wo befinden sich GABA_A Kanäle im Körper und welche Funktion führen sie aus ?
Aufbau siehe abbidlung (zeichnen)
Wo ? –> ZNS (Gehirn und Rückenmark)
Funktion–> Motorische Kontrolle, wichtige Inhibitionsmechanismen im Nervensystem und sind an der Regulation von Prozessen wie der neuronalen Erregung, der Schlafinduktion und der Angst- und Stressreaktion beteiligt
Verringerung der neuronalen Aktivität i Gehirn = Dämpfung des ZNS
- Betrachte Sie die Struktur von dem GABA_A Ionenkanal komplexiert mit GABA und Diazepam, welche Bindungsstelle gibt es für Diazepam?
- Welche Bindestelle entspricht der klassischen (Lehrbuchwissen) und welche ist laut dem Artikel von Kim et al eine neuartige gefundene ?
- Schauen Sie sich die klassische Bindestelle genauer an. Welche Art von WW gibt es ?
- siehe abbildung zwischen gamma-Hydroxybuttersäure und alpha1 -Untereinheit
-
klassisch-> Bindestelle befindet sich in der Extrazellulären Domäne
Allosterie zwischen gamma-Hy. & alpha1 Untereinheit.
Alostherisch bindet nicht an gleicher Bindestelle wie Gaba selbst, es löst eine Modifiaktion. In des ganzen Rezeptors (Protein) aus das dass durch die Bindung von Benzodiazpine das Gaba noch besser binden kann höhere Affinität und den Rezeptor besser stimuliert = hyperpolarisation.
Laut: Kim et al: Strukturen, in denen GABA A-Rezeptoren durch Liganden an der Benzodiazepin-Bindungsstelle gebunden sind, identifizieren zusätzliche transmembranständige Bindungsdomänen für Diazepam diese weißen auch andere Konformation / Enantiomere auf zum nativen Diazepam. - Diazepam WW in seiner Klassischen Bindungststelle
Klassische WW
* —> Wasserstoffbrücken mit Serin,
* —> Dann Viele Hydrophobe WW mit Tyrosin/ Phenylalanin/ Valin
* —>Halogen WW aka Sigmaloch, Halogen Brücke übers Chlor mit Histidin
* —> (VDW nicht erwähnt aber gibts ja prinzipiell immer)
Allosterische Wirkung erklären am Rezeptor
Allosterie am Bsp vom GABA A - Rezeptor und Diazepam: –> Allosterische Aktivierung
Alostherisch bedeutet bindet nicht an gleicher Bindestelle wie Gaba (endogner Ligand) selbst, es löst eine Modifiaktion des ganzen Rezeptors (Protein) aus das dass durch die Bindung von Benzodiazpine das Gaba noch besser binden kann (am Aktiven Zentrum) höhere Affinität und den Rezeptor besser stimuliert = hyperpolarisation.
PC-I:
2. Allosterische Enzym-Inhibition.
Inhibitor greift (bildet WW) an andern Position als das aktive Zentrum an. Durch die Bindung des Allosterischen Inhibitor verändert sich die 3D Struktur so dass das aktive Zentrum blockiert wird, so dass es garnicht mehr zugänglich ist oder das keine WW mehr möglichst sind, d.h letztlich kann das Substrat nicht mehr durch das Enzym umgesetzt werden.
Charakteristisch:
Man braucht für Allosterischen- I & Substrat keinerlei chemische Verwandschaft.
Diazepam und Flumazenil im Vergleich anschauen.
1. Wo sitzt die Bindestelle des Antagonisten Flumazenil?
2. Welche Interaktionen sind für die Flumazenil in der Bindetasche essentiell ?
3. Vergleichen sie die Lage von Diazpam und Flumazenil in der Bindetasche
- Die Bindestelle des Antagonisten Flumazenil befindet sich an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors (also die Gleiche). Daher ist Flumazenil ein kompetitiver Inhibitor der Benzodiazepin-Bindungsstelle am GABA-Rezeptor zum Diazepam.
- WW haben wir teilweise gleich und auch unterschiedlichen
* Wasserstoffbrücken mit Serin (gibt es auch beim BZD), mit Threonin & Alanin ( gibt es nicht beim BZD)
* Viele Hydrophobe WW —> mit Tyrosin/ Phenylalanin/ Valin
* Halogen WW—> Halogen Brücke übers Chlor mit Histidin
diese Beiden wurde nicht erwähnt aber gibt es prinzipielle auch
* Ionische Wechselwirkungen: bzw Elektrostatische (Dipol-Dipol)
* Van-der-Waals-Kräfte –> Temp Dipol - 3Beide Moleküle Formen unterschiedlich in der Bindetasche, Flumazenil ein wenig Voluminöser
Side facts Flumazenil–>
* gegen akute Überdosierung von BZD umzukehren, die Atemdepression und andere sedierende Effekte reduzieren.
* Narkoseumkehr –>Patienten aus der Narkose zu holen und die Wachheit und Atmung zu fördern
PC-I Kompetitive Inhibition
Wo kann ein Inhibitor angreifen am Enzym ?
- Kompetitiv Enzyminhibitioin, WS greift den Inhibitor im aktiven Zentrum an bindet dort so dass das Substrat dort keine Möglichkeit hat zum binden. Sprich angriff an der gleiche Position wie das physiologische Substrat. D.h Konkurrierende E-I. Kann reversibel oder irreversible sein.
Was ist hier das charakteristische, was bedeutet das für uns, bzw was sollten wir beachten wenn man so einen Kompetitiven E-I entwickeln wollen ?
Es muss zw Substrat & WS eine strukturelle Ähnlichkeit vorliegen d.h wir haben eine Strukturlelle Verwandtschaft, daher können wir auch bei manchen WS sagen, das muss ein Enzyminhibitor für das das Enzym sein, weil wir wissen wie das Susbtrat ausschaut, bzw man kann ganz gezielt ein WS entwickeln mit strukturellen Ähnlichkeit.
Warum werden Glycocorticoide topisch eingestzt ?
Short Version
Der topische Einsatz ermöglicht eine gezielte Anwendung direkt auf die betroffenen Hautstellen, wodurch die entzündungshemmende Wirkung lokal begrenzt wird und systemische Nebenwirkungen minimiert werden können.
Ausführlich
Glucocorticoide zur Anwendung auf der Haut
Hier unterteilt man in schwach, mittel, stark wirksamen Glucocorticoide.
Man sieht hier wieder an der 16 Pos die Substituiert ist, und grüner Veresterung soll zeigen das es sich hierbei um eine Abgangsgruppe Handelt, d.h es sind Prodrug Varianten hier.
Ziel hier die Lipophilie zu erhöhen damit die Durchgängigkeit durch die Haut zu erhöhen damit auch in die Zellen hinein und am Wirkort innerhalb der Zelle wird dieser Teil abgespalten und dann kommt man zur Corticoiden Wirkung.
Triamcinolonacetonid:
Acetal ist keine LG weil es stabiler ist, Pos 9 Sub mit Fluorid & 16 sub deshalb ist es nicht Mineralcorticoid wirksam
Wirkung sind hier auch wieder Antiinflammatorisch & gleichzeitig antiproliferativ (unterdrücken Wachstum der Hautzellen) wir haben im Endefekt die Verbesserte interkutane Wirksamkeit durch die Erhöhung der Lipophilie.
Primär will man hier in das Corneum (Hornschicht), auch hier hat man relativ geringe Systemische Wirkung auch wenn es in die Blutbahn reinkommt ( so lang keine offene Wunde)
Durch die Lipophile Estern hat man eine verringerte Oxidationsempfindlichkeit an der Stelle weil man keinen freilegenden Alc an dieser Pos 21 hat
Indikation—> Hautreizung, wie Neurodermitis,
Allgemein hier keine Systemische wirkung außern bei offenen wunde so würde es in den Blutkreislauf eintreten
Warum führt zu viel Lakritze zu Wassereilagerungen ?
Lakritz Problem Skandinavischen Länder hoher Lakritz Konsum. I
In der Lakritze ist die Glycyrrhizinsäure aka das Glucuronsäure-Derivat or Glycosid, wir aus Süßholzwurzel gewonnen.
Glycyrrhizinsäure selbst hemmt 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2 (HSD11B2) —> Jenes Enzym katalysiert die Inaktivierung von Cortisol durch Umwandlung in Cortison.
Dadurch wird wird das GGW verschoben. Dadurch verbleibt die Mineralcorticoide Wirkung vom Hydrocortison aka Cortisol erhalten —> kann dazu führen wenn man mehr als 100-200g Laktritze p/d verzehrt kann es zu Wasser Einlagerungen kommen. Ödem Bildung in den Beinen z.B als NBW
Zusatzwissen speciale :
* Es ist bekannt, dass der Wirkstoff in Lakritze, Glycyrrhetsäure (GA), die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD2) hemmt, was zu einer verminderten Umwandlung von Cortisol zu Cortison führt [2,3]. Cortisol, das eine ähnliche Affinität zu den Mineralokortikoidrezeptoren wie Aldosteron hat, ist in der Nähe der Mineralokortikoidrezeptoren in höherer Konzentration vorhanden und verstärkt somit den Mineralokortikoid-Effekt [4]. Dies führt zum Syndrom des Pseudohyperaldosteronismus mit Natrium- und Flüssigkeitsretention, erhöhtem Blutdruck, erniedrigtem Kaliumspiegel im Blut und erniedrigten Aldosteronspiegeln . Es ist auch bekannt, dass GA das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) hemmt, da GA die Reninsekretion verringert.
Wie werden systemisch verabreichte Glucocorticoide metabolisiert?
Biotransformation:
Alle Funktionelle Gruppen sind die Angriffspunkte für die Metabolisierung
Reduktionsreaktionen—> Keto zu Alkohol
Hydrolyse, Konjugation —>
Hydroxylierung
Oxidation
Die alle als gesamter Metabolisierungsprozess auftreten, Ziel dieser Metabolisierung ist das Lipophile Molekül sprich es wird oft Reteniert, polarer zu machen so das es wasserlöslich wird und Ausgeschieden werden kann.
+ Man könnt iher noch PC-I wissen droppen in case
Wie unterscheiden sich topische Glucocorticoide von systemischen eingesetzen ?
short Version
Anwendungsweise:
1. Topische Glukokortikoide: Diese werden äußerlich angewendet und direkt/Lokal auf die Haut oder die betroffene Stelle aufgetragen. (Crems, Salben–> Neurodermits, Ekzemetc
Lokal begrenzte Wirkung und wirken hauptsächlich an der Stelle, an der sie angewendet werden, ohne viele der systemischen Nebenwirkungen
2. Systemisch eingesetzte Glukokortikoide: Diese werden in Form von Tabletten, Kapseln, Injektionen oder Infusionen eingenommen. Wirken über Blutkreislauf also nicht nur Lokal ( Autoimmumerkrankungen, Allergien)
gesamten Körper beeinflussen, können systemische Glukokortikoide eine stärkere und umfassendere entzündungshemmende Wirkung haben. Sie können jedoch auch systemische Nebenwirkungen verursachen
Long version
Systemische Anwendung :
* Glucocorticoide sind so modifiziert das es besser am Glucocorticoide- Rezeptor oder Mineralcorticoide- Rezeptor bindet.
Modifikation—> z.b Dexamthason Pos 16 Methyl damit ist die Bindefähigkeit an den Mineralcorticoiden- Rezeptor völlig weg & Glucocorticoid essentiell selektiv erhöht.
* Bei topischer Anwendung von Systemischen GC. haben wir Prinzipell kaum eine Systemische Wirksamkeit weil es nämlich nicht die Hautschicht nicht durchdringen kann und deshalb nicht in den Blutkreislauf eintritt, das fehlen der Systemischen Wirksamkeit liegt daran dass das Dexamethason (so lang keine Offene Wunde) nicht so zum Systemischen Blutkreislauf gelangt
Topische Anwendung:
* Man sieht hier wieder an der 16 Pos die Substituiert ist, und grüner Veresterung soll zeigen das es sich hierbei um eine Abgangsgruppe Handelt, d.h es sind Prodrug Varianten hier. Ziel hier die Lipophilie zu erhöhen damit die Durchgängigkeit durch die Haut zu erhöhen damit auch in die Zellen hinein und am Wirkort innerhalb der Zelle wird dieser Teil abgespalten und dann kommt man zur Corticoiden Wirkung.
* Wirkung sind hier auch wieder Antiinflammatorisch & gleichzeitig antiproliferativ (unterdrücken Wachstum der Hautzellen) wir haben im Endefekt die Verbesserte intertukane Wirksamkeit durch die Erhöhung der Lipophilie.
Primär will man hier in das Corneum (Hornschicht), auch hier hat man relativ geringe Systemische Wirkung auch wenn es in die Blutbahn reinkommt ( so lang keine offene Wunde)
Skizieren Sie die Biosynthese von Estradiol!
Welcher Schritt ist ein Target für die Mammakarzinombehandlung?
letzer Schritt der Estrogenbiosynthese ( Aromatisierung des A-Rings)
Durch welche chemische Funktion werden 5-alpha-reductase Hemmer gekennzeichnet ?
Nennen sie ein Beispiel!
Für die Wirkungs selbst ist die Aza bzw der Stickstoff im Ring oder das δ -Lactam ( A-Ring) das entscheidende. Führt dazu das sie als Liganden erkannt bzw als Substrat von der 5 Alpha-Reduktase erkannt werden. Die abspaltung durch die Alpha-Reduktase ist nicht möglich, führt dazu das NADP Kovalent gebunden wird —> man kommt zu Adukt das blockiert das das ganze.
Dadurch dass das 4 -Aza-Steroid den übergangszustand imitiert & gleichzeitig das ganze zu diesem Fixen Adukt überführen —> Hemmt die Alpha-Reduktase Irreversibel
Zusammenhang zw Nervengift und Insektizid erklären an einem selbstgewählten Bsp, wie kommt es dazu das es für den Menschen nicht giftig ist ?
+ vlt 2-3 bsp nennen mit struktur
Letze KLasse der Cholinesteraseinhibitoren
Phosphor und Phosphorsäureester Überblick
Gehören zu den stärksten Inhibitoren des AcChe-Enzyms weil die Phosphorgruppe auf das Serin übertragen wird und ist danach kaum mehr abspaltbar
Sind deshalb nur in geringem Umfang genutzt weil sie das Enzym komplett blockieren und eine Denovo-Synthese notwendig ist um die ACh-Esterase funktion wieder zu aktivieren.
Der Zusammenhang Nervengifte und Insektizid kommt daher zustande das Malathonin durch Esterasen von Warmblütern gespalten so dass es inaktiviert wird und Insekten hingegen durch ein Cyp-Enzym Oxidiert so dass man zum Phosphonsäureester kommt der die Cholinesterase erfolgreich und Irreversibel hemmen kann. —> Nervengifte für die Insekten
