Probeklausur Flashcards
Beschreiben Sie die Biotransformation der adrenergen NT und argumentieren sie anhand selbiger die Stabilität der alpha-1-Sympathomimetika.
Phenylethylamine
Metabolisch gegenüber COMT stabiler, da die Catechol-Einheit fehlt
Imidazoline
Da die Aminofunktion in den Imidazolinring eingebunden ist, die Phenolgruppen fehlen oder im Falle von Oxymetazolin sterisch abgeschirmt sind, werden Imidazoline weder durch MAO noch durch COMT metabolisiert. Die Halbwertszeiten erhöhen sich auf 4-6 h.
Zum zeichnen merke ich mir Phenylephrin Midodrin, Naphzolin Tetrazolin
Geben Sie einen Überblick über die Stoffklassen an relevanten nicht-Opioid Analgetika.
Zeichnen Sie aus den zwei Hauptgruppen jeweils zwei Verterter! Achtung Name und Formel angeben !
EB: AP & SAP POCA
Erklären Sie, die Wirkung des Methacholin ( siehe abbildung ) und warum das (S) -Enantiomer als Eutomer beschrieben wird.
*R und S zeichnen
*Rezeptor/ Target nennen
*Muscarinrzeptor Agonisten
Zusatz wissen:
Weiter chemische Modizierung die zur Stablisierung führt
Erhöhung der Muscarinwirkung ist aber von der Sterischen Anordung abhängig weil durch die Methylgruppe führen wir ein neues Chirales Zentrum ein und abhängikeit davon welches Enantiomer wir haben simuliert das S-Enantiomer wesentlich besser das Muscarin und damit ist die Wikrung verstärkt. Das S-Enantiomer wird auch Eutomer genannt. Auch Metacholin ist in DE nicht zugelassen/ wird nicht verwendet jedoch als Medikament zugelassen in DE,AT ist Mycholine
Muscarinrezeptoren sind G-gekoppelte Rezeptoren die alle auf den exogenen Neurotransmitter Muscarin reagieren/ ansprechen bzw durch Muscarin erregen lassen.
Beschreiben Sie die SAR von Lokalanästetika vom Amid und Ester Typ.
Zeichnen Sie je einen Vertreter und diskutieren Sie den Zusammenhang zwischen Wirkung pH-Wert und pKs Wert
SAR–> Struktur-Aktivitäts Relationship /Beziehung
short version bloß die Zeichnung von SAR mit pH
Long Version für Verständins
Lokalanästhetika vom Estertyp
* Ester Typ leiten sich vom Cocain ab, Indigenen Völker Südamerika früher Coca-Blätter gekaut und Speichel auf Wunde.
Stickstoff Wichtig mit den selben/ ähnlichen Reste wie Cocain für Rezeptor Interaktion/ Wirkung.
* Wirkungsmechanismus:
Spannungsabhängige Na-Kanäle werden blockiert, Wirkungsmechanismus ist stark abhängig mit der Protonierbarkeit weil die Lokalanästhetika vom Ester-Typ können nur den Kanal vom inneren der Zellle (Zytoplasma aus) hemmen, nur aus dem Zell inneren heraus ist die Bindestelle für den Arzneistoff/ Molekül. Es ist nicht erreichbar von außerhalb d.h AZt muss erst einmal die Zellmembran ( graubraune Bereich) diffundiert (passive Diffusion) und eben damit es diffundieren kann darf es nicht protoniert sein/ muss ungeladen vorliegen.
Protonierbar kein hängt mit dem pKs zusammen und dem log P Wert. Prinzipiell kann man sagen die Säure/Basische Eigenschaften sind für die Wirkung essentiell man braucht ein ungeladnen Molekül für diffusion und zur Hemmung innerhalb des Kanals ein geladenes Molekül.
* Problematik:
Man muss Penetration erreichen dafür darf der pKs-Wert nicht zu hoch sein ansonsten hat man zu starke Protonierung (schlecht für Transport). Für die Wirksamkeit wiederum darf der pKs nicht zu niedrig sein weil man eine Protonierbarkeit für Wirkung benötig. Daher benötig man pKs in der Mitte zw den Säure/Base eigenschaften weil bei unzureichenden Protonierung kommt es nicht zur wirkung und bei vollständiger Protonierung ist das Molekül nicht Zellmembrangängig.
Zellmembrangängikeit korreliert negativ mit einer geladenheit eines Moleküls.
Wirkform ist im geladnen Zustand dann kann erst Na-Kanal Blockiert werden.
* Woher kommt das ganze:
pH-Wert/ Ionen konzentration außerhalb(7,4 Blut)/ innerhalb der Zelle (ca 7) unterschiedlich sind so dass wenn das Molekül die Zellmembran passiert hat das Molekül Protoniert wird das es dann auch protoniert bleibt
Einziges Problem mit dieser Estergruppe —> Diese lokalanestätika haben eine Aminokopfgruppe die sind Protonierbar, also wenn man prinzipiell beim entzündeten Gewebe ist dann hat man zum teil verminderte Wirsamkeit vom Lokalanästhätika vom Estertyp weil auch das ganze Gewebe außerhalb der Zelle schon vom pH-Wert sauerer ist weshalb es zu protonierung komm was dann dafür sorgt das der WSt nicht an seinen eigentlichen Bindestelle kommen kann/ vermindert.
Auch zu Bedenken das spannungsabhängige Na-Kanäle auch im ZNS haben damit kann es zur systemischen Toxizität kommen bis hin zum Herzstillstand als Nebenwirkung die zu berücksichtigen ist jedoch nicht regelmäßig auftritt.
Lokalanästetika vom Amidtyp
* Mechanismus funktioniert hier wieder ähnlich wie beim Ester, man sieht hier wieder Zusammenhang zw pKs-Wert und log P-Wert —> guter Indikator für die Membrangängikeit.
* Struktur Aktivitäts Beziehung
Wir sehen das Susbtanzen die einen hohen pKs-Wert Procain haben und einen niedrigen log P-Wert haben hat mittlere Wirkdauer(1h) und tritt sehr schnell ein, im Gegensatz zu den Tetracain Molekül durch zusätzlich Alkylgruppe Apolarer ist dadurch langsameren Wirkungseintritt ( Wirkdauer 2-3h)
* Amid-Typ haben nicht leichtspaltbar wie Estertyp,
—> Amid chem. stabiler
—> Metabolismus Amidasen nicht ubiquitär sonder hauptsächlich in der Leber Cyp p450,
—>zusätiche Methylgruppe verhindert hier Sterischen Zugang zu der Ester
Amid-Typ hat eine 100% Blockierung des Na-Kanals
Erklären Sie das Konzept des Antidots anhand eines selbstgewählten Beispiels aus dem Themenkomplex Nervensystem.
Tropan Alkaloide und synthetische Derivate
Zur Kompetitiven Verdrängung –> Atropin (Antagonist an Muscarinergen Ach-Rezeptor)
Dadurch dass sie die eigentlichen Neurotransmitter verdrängen und sich selbst in In das aktive Binde Tasche Rezeptoren setzen, heben Sie die Wirkung diese natürlichen Endogenen Neurotransmitter Ach und des Exogen Ligands Muscarin (Agonist wird nicht durch AchEsterase gespalten dadurch überstimulation )auf.
Parasymphatolytika besetzt den Rezeptor und Und es wird kein Signal weitergeleitet und gleichzeitig verhindert der Wirkstoff die Bindung des Endogenen Neurotransmitters oder Analoge und somit die Erregunsübertragung.
Atropin auch für Somanvergiftungen verwendet
Beschreiben Sie die Synthese von Metformin und dessen Wirkung
Zusatzwissen aus ihrem Artikel:
Im Artikel werden weitere Wirkmechanismen von Metformin neben der klassischen Hemmung der Gluconeogenese durch Hemmung der mitochondrialen Atmungskette beschrieben:
- Gastrointestinale Hormone: Metformin kann die Freisetzung bestimmter gastrointestinaler Hormone beeinflussen, wie z. B. GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1). Diese Hormone wirken insulinotrop, das bedeutet, sie fördern die Freisetzung von Insulin und reduzieren die Glukoseproduktion in der Leber.
- Darmmikrobiom: Metformin hat Auswirkungen auf die Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms. Veränderungen im Darmmikrobiom können den Glukosestoffwechsel beeinflussen und zur Wirkung von Metformin beitragen.
- Hemmung der mitochondrialen Glycerophospholipid-Synthese: Metformin hemmt ein Enzym in der mitochondrialen Glycerophospholipid-Synthese, was zu einer reduzierten Lipidansammlung in der Leber führen kann und den Stoffwechsel verbessert.
Diese zusätzlichen Wirkmechanismen tragen dazu bei, dass Metformin nicht nur die Glukoseproduktion in der Leber reduziert, sondern auch den Glukosestoffwechsel in anderen Geweben reguliert. Die Kombination dieser Mechanismen macht Metformin zu einem wichtigen Medikament bei der Behandlung von Diabetes und Stoffwechselstörungen.
- Skizzieren Sie die essenziellen Strukturmerkmale von Glucocortiocoiden sowie Orte potentieller Modifikationen.
- Welcher der genannten Modifikationen werden häufig umgesetzt, um eine Wirkung auf der Haut zu erzielen.
- Nennen sie ein Beispiel ihrer Wahl
Glucocorticoide Strukturmerkmale
Rezeptorinteraktion
Regide System sitzt recht star ins der Bindetasche wir haben prim nur Wasserstoffbrückenbindungen über die Glucocorticoide nun mit den Rezeptor WW wir haben keine Ionische WW oder was anderes, Ligand ist sowohl H-Donor als auch H-Brücken-Akzeptor.
Können quasi alles Sauerstoffe modifizieren sprich Teile vom Molekül die für H-Brücken Verantwortilch sind.
* Pos 17 —> ist wichtig für eine verstärkte Glucocorticoide Wirkung durch WW
* ** Ungesättigtes Keton + Pos 3-4 Dehydrierung am A Ring Essentiell für Glucocorticoide Rezeptor hat ca 4-5Fache höher wirkung, Mineralcorticoide Wirkung auch reduziert damit.**
* Pos 6 Methylierung oder Halogenierung dadurch erhöhte Affinität zum Glucocorticoide Rezeptor& Potenz für Mineralcorticoid Rezeptors nimmt ab, Metabolismus oft hier Hydroxylierung kann natürlich wenn Subst ist nicht so leicht ablaufen (höhere t0,5, BV —> verbesserte Pharmakokinetik)
* Pos 11 Sauerstoff essentiell für Glucocorticoide Wirkung, dadurch Mineralcorticoide Aktivität/ Wirkung reduziert
* Pos. 16 (OH or CH3) wichtig für die Potenz GANZ SELEKTIV FÜR GLUCOCORTICOIDE WIRKUNG bis zu 30xfache, Mineralcorticoide fast komplett reduziert
* Pos 9 Halogenierung dann erhält man verstärkte Mineralcorticoid Wirkung ( pos 16 > Pos 9)
* Pos 17 Verestert führt auch zu erhöhte Rezeptor Affinität
* Pos 21 Verestert häufig als PD damit wird Lipophilie erhöht
Ziel:
Natürliche Corticoid wird modifiziert wenn man selektiver agieren möchte also nur Mineralcorticoide or Glucocorticoide Wirkung hervorrufen will, also die Antiinflammatorische Wirkung erhöhen aber die Endokrine Wirkung senken.
Modifikation für Wirkung auf der Haut:
* Hier bsp pos 16 Methyliert erhöhte lipophilie + selektivität für Gluc-Rez
* Für anderes Bsp Man sieht hier wieder an der 16 Pos die Substituiert ist, und grüner Veresterung soll zeigen das es sich hierbei um eine Abgangsgruppe Handelt, d.h es sind Prodrug Varianten hier. Ziel hier die Lipiophilie zu erhöhen damit die Durchgängigkeit durch die Haut zu erhöhen damit auch in die Zellen hinein und am Wirkort innerhalb der Zelle wird dieser Teil abgespalten und dann kommt man zur Corticoiden Wirkung.
* durch die Erhöhung der Lipophilie.
Primär will man hier in das Corneum (Hornschicht), auch hier hat man relativ geringe Systemische Wirkung auch wenn es in die Blutbahn reinkommt ( so lang keine offene Wunde)
Durch die Lipophile Estern hat man eine verringerte Oxidationsempfindlichkeit an der Stelle weil man keinen freilegenden Alc an dieser Pos 21 hat
Zeichnen Sie eine Bakterienzelle mit Ihren wesetnichen Merkmalen, Angriffspunkten von antibakteriellen Wirksamen Arzneimittel und drei selbstgewählte, an unterschiedlichen Orten angreifenden Vertreter.
* auch hier Namen & Strukturformel
Erläutern Sie die Schwierigkeit zur Entwicklung selektiv wirksamer antifungaler Wirkstoffe anhand von Flucytosin
Was wie gesagt zur folie
* Ein fundamentaler unterschied ist zwischen den 3 Zellen ist —> Aufbau der Zellmembran/ Plasmamebran, liegt dran welche art von Sterol eingebaut ist.
Tierische Zelle hat Cholesterol als Sterol Komponente kommt bei den Pilzen das Ergosterol vor.
Hier hat man einen Unterschied auf dem man die selektive Wirkung aufbauen kann.
* Aufbau Pilzzelle im Vergleich zur Humanenzelle sieht man viele analoge Organelle Zellkompartimente daher kompilizeirt selektive Wirkende Arzneistoffe zufinden als im Vergleich zu Bakterienzelle.
Prominent unterschied zw Pilz-/Human-Zellen ist die Zellwand die im Hefepilz vorhanden ist aber in Humane Zelle nicht. Ebenso Zellmembran Plasma Membran die auch unterschiedlich aufgebaut.
* Inhibitoren der DNA / RNA Funktion
Alternative neben der Zellmembran können wir auch Inhibition in der DNA & RNA haben wo mit Fluro- Cytosin arbeiten was eigentlich nur ein Prodrug ist von dem Wirkstoff Fluoruracil.
5-Fluoruracil —> wird auch als antitumor mittel eingesetzt.
Hier Dient das Cytosin als PD und nur ganz spezifisch durch im Pilz ( oder auch selten in Bakterien) vorkommt mit Cytosin-Permeasen in de Zelle hinein transportiert wird und zusätzlich dort eine Cytosin-Desaminase zu dem eingentilchen wirksamen Fluoruracil umgewandelt wird was dann als Metabolit wirkt und die DNA Synthese inhibiert im dem es dem falschen Baustein umgewandelt wird.
Kaum Wechselwirkungen mit Humanen Organismus weil wir genau diese beiden Enzyme (c-Permease & c-Desaminase) die das PD erst wirklich in Wirkform umsetzen.
Allgemein:
Die Entwicklung selektiv wirksamer antifungaler Wirkstoffe, wie Flucytosin, steht vor mehreren Herausforderungen:
- Spezifität für Pilze: Eine der Hauptschwierigkeiten besteht darin, Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt auf Pilze abzielen, ohne menschliche Zellen zu beeinträchtigen. Pilze sind eukaryotische Organismen wie der Mensch und teilen viele zelluläre Prozesse. Die Unterschiede zwischen Pilz- und menschlichen Zellen müssen daher sorgfältig identifiziert werden, um Wirkstoffe zu entwickeln, die spezifisch auf die Pilzzellen abzielen und die menschlichen Zellen unberührt lassen.
- Resistenzentwicklung: Pilze haben eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich an verschiedene Umweltbedingungen anzupassen und Resistenzen gegenüber Antimykotika zu entwickeln. Dies kann die Effektivität eines Wirkstoffs im Laufe der Zeit beeinträchtigen. Daher ist es wichtig, Wirkstoffe zu entwickeln, die weniger anfällig für Resistenzen sind oder durch Kombinationstherapien die Entwicklung von Resistenzen verzögern können.
- Toxizität: Viele Antimykotika können auch auf menschliche Zellen toxisch wirken, insbesondere bei höheren Dosierungen oder bei längerer Anwendung. Die Herausforderung besteht darin, Wirkstoffe zu entwickeln, die eine ausreichende Wirksamkeit gegen Pilzinfektionen zeigen, aber gleichzeitig eine akzeptable Sicherheitsprofil aufweisen und für den Patienten gut verträglich sind.
- Breites Wirkungsspektrum: Ein idealer antifungaler Wirkstoff sollte gegen verschiedene Arten von Pilzen wirksam sein, einschließlich sowohl Hefen als auch Schimmelpilzen. Viele Antimykotika haben jedoch ein begrenztes Wirkungsspektrum und sind möglicherweise nur gegen bestimmte Pilzarten wirksam.
Flucytosin zeigt aufgrund seiner spezifischen Wirkungsweise auf die Thymidylatsynthase in Pilzen eine gute Wirksamkeit gegen bestimmte Pilzinfektionen. Dennoch sind die oben genannten Herausforderungen bei der Entwicklung von antifungalen Wirkstoffen von Bedeutung und es bleibt ein aktives Forschungsgebiet, um neue und verbesserte antifungale Therapien zu entwickeln.
Für welche Wechselwirkung ist die Thiolfunktion im Captopril essentiell und welche Nebenwirkung/ Konsequenzen können abgeleitet werden ?
Wir kennen drei Vertreter, die Schlüssel Prinzip
ACE —>
ACE Hemmer
Bei den Peptidasen ( die gehmmt werden) handelt es sich um sogenannte Metallopeptidasen, deshalb hat man SH (Thiol) Gruppe eingeführt um die kovalente Bindung (imitiert tetraedrischen Zustand) mit dem Metall im aktiven Zentrum zu Verbesserung und damit erhöhte Affinität zu erhalten.
Captopril —> Engständigen Thiol-Gruppe führt zu einem dazu das es leicht Oxidativ ist, es kann sich sehr schnell das Dissulfid binden diese ist inaktiv quasi die Biotransformation das die Wirkstärke dann herabgesetzt ist.
Man hat Ferner aber auch noch durch die Thiol-Gruppe NBW, es schmeckt und riecht Schwefelartig (nicht fein). Thiol kann auch allergische Reaktionen verstärkt auslösen weil gut Michael-Additionsreaktionen durchgeführt werden können.
ACE -Hemmer —> die wichtigen Stereozentren sind alle S-Konfiguriert
Captopril —> ist kleiner als natürliches Substrat aber hat auch die wichtigen Interaktionen und geht hier ebenso über imitation des Tetraedischen überganszustand.
Sind alles sozusagen Peptidomimetika —> wenn man andere AS anbringt mit andern Konfiguration kann es zu drastischer Verschlechterung der Aktivität kommen. Wir brauchen die S-konif damit es wirkt
Thiol Funktion ermöglicht es dem Captopril, sich kovalent an das aktive Zentrum des ACE-Enzyms zu binden und seine Aktivität zu hemmen. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensin I in das gefäßverengende Angiotensin II blockiert, was zu einer Erweiterung der Blutgefäße und einer Senkung des Blutdrucks führt.
Erläutern Sie mithilfe der Wechselwirkungen in dem Target warum Tamoxifen als Prodrug beschrieben ist.
- Tamoxifen —> Reines Z-Isomere, der pKs liegt bei 8,9 d.h heißt Amin ist im Blut nicht protoniert ( liegt in Lipophiler form vor)
Wenn Tamoxifen anstelle von Estradiol bindet mit seinen Resten basische Seitenkette bindet —> die steht raus verhindert dadurch das die Helix 12 umklappen kann.
Phenol Ring imitiert 1:1 das Estradiol - Tamoxifen ohne die Hydroxygruppe ganz/ gar schwächer aktive als der 4-Hydroxymetabolit das die aktive wirkform darstellt daher PD
