Sinalização Flashcards
O “tool kit” refere-se:
As vias de sinalização principais no desenvolvimento (em que se não ocorrerem, não há desenvolvimento)
Porque e que o peixe-zebra e um bom modelo de embriologia?
- desenvolvimento rápido
- decorre no exterior (num ovo)
- ovos são quase transparentes
O que e essencial para o desenvolvimento?
Comunicação entre células.
Para haver comunicação tem de haver um ______ e um ______.
Sinal e recetor
Sinais podem alterar/manter comportamentos celulares como:
- sobrevivência
- diferenciação
- proliferação
- morte
Tipos de sinalização:
- muito rápida (sinapses)
- rápida (movimento célula, secreção, metabolismo) - alteração de proteínas/estruturas já existentes na célula
- lenta - comportamentos celulares que dependem da expressão genética.
Estratégias para o clearance do sinal:
- sequestro do recetor por endocitose (endossomas com pH baixo provocam a dissociação do ligando do sinal - sinal degradado e o recetor reposto na membrana)
- degradação do recetor e sinal apos endocitose por combinação com lisossomas.
- inativação do recetor apos a ligação ao ligando (por fosforilação)
- inativação da proteína de sinalização
- criação de produtos na via de sinalização que inibem (feedback negativo) o sinal
Quais as sinalizações presentes no “tool kit” essenciais para o desenvolvimento embrionário?
- fatores de crescimento (recetores tirosina cinase)
- TGF- β (recetores serina/treonina cinase)
- sinalização Wnt (Proteina G)
- sinalização Notch
- sinalização AR (intranuclear)
- sinalização SHH (também transmembranar)
Sequencia da ativação dos recetores tirosina-cinase:
Sinal liga-se ao recetor → recetor dimeriza-se → autofosforilam-se nos resíduos de tirosina → alteração da conformação dos recetores → acoplamento de proteínas que reconhecem essa alteração (domínio SH2) → essas proteínas ao ligarem-se, alteram a sua própria conformação → ativam outras proteínas (Ras, PI3K, Scr, STATs)
Na ausência de sinais extracelulares,
a maioria dos RTKs existem como _________, nos quais o domínio cinase interno está ________.
Monômeros
Inativo
Descrição da via em que os recetores tirosina-cinase levam a ativaçao de Ras:
Apos a ativação do Rkt e ativação de proteínas, ocorre a fosforilação de Ras, ativando-a → ativação RAF (MAPKKK) → ativação MEK (MAPKK) → ativação ERK (MAPK) → ERK entra no núcleo e regula a transcrição
Descrição da via PI3K através de recetores tirosina cinase:
Ativação PI3K → fosforilação PIP2 em PIP3 → ativação PKB (Akt) → inibe Bad (proteína pró-apoptótica) → inibição da apoptose
Descrição da via que leva ao aumento do Ca2+ citosolico
Ativação recetores tirosina cinase → Ativação PLCγ (fosfolipase C) → clivagem de PIP2 em IP3 e Ca2+ → IP3 abre canais no RE de Ca2+ (dependentes de IP3) → aumento de Ca2+ citosolico → Ca2+ em conjunto com DAG ativam PKC → o aumento de Ca2+ também se ligam a calmodulinas, ativando-as (aumento cAMP e cGMP)
Diferença entre recetores tirosina cinases e recetores associados com tirosina cinases?
Os recetores em si não tem capacidade de se autofosforilar, mas recrutam tirosinas cinases citoplasmaticas que os fosforilam
Exemplos de ligandos para recetores associados a tirosinas cinases?
Citocinas e integrinas
Mutações em _______ que ativam prematuramente __________ estão associadas com formas severas de nanismo.
FGFR3
STAT1 (STAT1 inibe a proliferação de condrócitos)
Mutações em _______ que ativam prematuramente __________ estão associadas com formas severas de nanismo.
FGFR3
STAT1 (STAT1 inibe a proliferação de condrócitos)
Principais ligandos aos recetores serina-treonina cinase:
TGF-β, activina, nodal e BMP
Existem duas classes desses receptores serinas/treoninas-cinase – ___________ – que são homodímeros com estrutura semelhante. Os membros da superfamília TGFb ligam-se aos receptores dímeros tipo I e tipo II quando em uma combinação característica, aproximando os domínios de cinase de forma que o receptor ______ fosforila e ativa o receptor ______, formando um complexo receptor ________ ativo. O receptor ativado liga-se a ________, fosforilando-a. Os receptores TGFb/ativina ativados fosforilam ______, enquanto os receptores BMP ativados fosforilam _______. Uma vez que uma dessas Smads ativadas por receptores
tenha sido fosforilada, ela se dissocia do receptor e dimeriza com ______. Esse complexo desloca-se para o núcleo, onde se associa a outros reguladores de transcrição e controla a transcrição de genes-alvo específicos.
- tipo I e tipo II
- tipo II
- tipo I
- tetrametrico (2 do tipo I + 2 do tipo II)
- Smad
- Smad2 e 3
- Smad1, 5 ou 8
- Smad4 (co-Smad)
O BMP é importante para _______________.
Nos patos, BMP é inibido por ________ e, nos morcegos, _________ inibem BMP.
- Induzir a apoptose da membrana interdigital
- Gremlin
- Gremlin e FGFs (onde não há Gremlim)
O que acontece com a β-catenina quando wnt esta ausente?
β-catenina livre é sinalizada para degradação:
β-catenina liga-se a um complexo de destruição (contendo as proteínas APC e GSK3) → fosforilação β-catenina → ubiquitinação β-catenina → degradação pelo proteossoma
NAO HA β-CATENINA LIVRE
O que acontece com a β-catenina quando wnt esta presente?
Ligação de Wnt ao receor Frizzled → recrutamento de proteínas, incluindo a Dishevelled → Dishevelled recruta o complexo de destruição da B-catenina → B-catenina mantém-se livre → entra no núcleo e ativa fatores de transcrição dos genes alvo de Wnt
Relação entre cancro do colón e a via de sinalização Wnt?
Mutações no APC (proteína do complexo de destruição) ou na própria B-catenina, levam a sobre ativação da B-catenina e a sobre expressão dos genes alvo de wnt
A sinalização Sonic HedgeHog é importante para:
A divisão do campo visual e desenvolvimento da pituitária.
