signalisation Flashcards
rôle physiologique des messagers chimiques
coordination des différentes fonctions du corps en transmettant des messages de cellules en cellules
messagers hypothalamus/hypophyse/thyroide/foie/surrénales
- hypothalamus : TRC, CRH, LHRH (GnRH), GHRH + ADH, ocytocine
- hypophyse : FSH, ACTH, TSH, LH + GH et PRL
- thyroide : T3-T4
- foie : IGF
- surrénales : DHEA, cortisol, aldostérone
types de sécretions selon la cibles de messager
endrocrine : dans sang, agit sur R a distance
paracrine : agit sur R ¢ adjacente
autocrine: agit sur ses propres R
nerveuse : NT dans les synapses qui agissent sur ¢ cible
ex. de messagers chimiques
protéines, AA modifié, peptide, hormone stéroïdienne et thyroïdiennes
facteurs de croissance et cytokines sécrétés par quelles ¢, mode d’action et effets
1- sécrétées par plusieurs types cellulaires
2- paracrine ou autocrine
3- effet de prolifération et de différentiation + autres fcts cellulaires
Facteurs de croissance et cytokines compte-ils plusieurs familles, si oui, lesquelles?
oui, plusieurs familles avec plusieurs membres
- EGF
- FGF
- interféron
- interleukines
- TGFβ
quels sont les messagers hydrosolubles?
- dérivés AA : tryptophane (mélatonine) et tyrosine (dpoamine, adr, nor)
- peptides (hormones hypothalamiques)
- protéines (facteur croissance, cytokine, hormones hypophysaires)
quels sont les messagers liposolubles?
hormones stéroïdiennes (h sexuelles, cortisol, vit D) et thyroïdiennes (t3-t4)
mécanisme d’actions messager/récepteur pour réponde biologique (général)
- liaison à R
- Activation de R
- activation molécules intra¢
- réponse cellulaire
types de réponses biologiques
- sécrétion
- perméabilité membranaire (ex.GLUT4)
- activité enzymatique (ex. insuline/gluc)
- augm. ou baisse expression gènes
- division cellulaire (stimulée)
principaux types de R et caractéristiques
• R couplé avec prots G :
- hydrosoluble, plusieurs domaines transmembranaires
• canal ion-dépendant :
- hydrosoluble, plusieurs domaines transmembranaires
• R catalytiques : action enzymatique
- hydrosoluble, 1 domaine extracellulaire, 1 transmembranaire et 1 intracellulaire (qui fera la catalyse)
• R nucléaires : interaction avec ligand dans le noyau
- liposoluble
activation du récepteur par le messager
- R libres = inactifs
- fixation du messager et activation par changement de conformation
- formation de complexes multiprotéiques : dimères ou + (ex. tétramères) (généralement)
sortes de dimères
1- hétérodimères: 2 R non pareils couplés après activation
2- homodimères : 2 R pareils couplés après activation
caractéristiques générales des récepteurs (interactions entre les R d’une même famille)
1- Plusieurs familles de récepteurs
2- Distribution tissulaire / cellulaire variable
3- Membranaires (++) ou intracellulaires
4- Saturables
5- Spécificité : affinité variable
- certains messager uniques à 1 récepteur
- certains messager sur plusieurs récepteurs
6- 2 récepteurs diff sur une même cellule peuvent avoir le même effet, ou effet différent
7- différents homo/hétérodimères possible entre membres de même famille
activation du récepteur de l’insuline
R insuline compte 3 portions : 1 intracellulaire, 1 transmembranaire, 1 extracellulaire
- l’insuline qui se fixe au R crée un chgmt de conformation de la portion intra¢ tyrosine kinase qui s’active
- Transphosphorylation mutuelles des sous-unités β
est-ce qu’un complexe protéique récepteur pourrait être associé à plusieurs messagers?
oui, comme le TGFb3, hétérotétramère dont un des monomère a 2 sites pour 2 messagers chimiques
récepteur catalytiques déf
R dont le domaine INTRACELLULAIRE est doté d’une activité catalytique (enzyme)
récepteur catalytiques sortes
1- kinase
- tyrosine kinase
- sérine-thréonine kinase
2- guanylate cyclase
R kinase fonctions
transfert un gr phosphate de l’ATP vers un
- AA tyrosine : R tyrosine kinase
- AA sérine et thréonine : R sérine-thréonine kinase
la plupart des R ont cette fonction
R guanylate cyclase fonctions
- après liaison du ligand, il catalysera la conversion de GTP en GMPcyclique avec sa partie intracellulaire
- GMPc va ensuite activer d’autres protéines comme les kinases
récepteur tyrosine kinases différences de structures
le domaine extracellulaire varie beaucoup d’un R t-kinase à un autre selon le ligand, mais les parties intracellulaires se ressemblent beaucoup (même action catalytique)
récepteur de l’insuline caractéristiques générales
récepteur tyrosine kinase hétérotétramère
- 2 hétérodimères : chacun s-u A et s-u B
- inactif sans insuline
- activé par l’insuline extracellulaire qui change sa conformation et permet la fonction kinase intracellulaire
récepteur de l’insuline particularité
présent en dimères même sans insuline
moyen de phosphorylation d’un récepteur kinase
1- autophosphorylation : phosphoryle un AA du même récepteur
2- transphosphorilation: phosphoryle un AA du R avec lequel il est couplé (peut être réciproque)
3- phosphorylation : phosphoryle le AA d’une protéine cible autre que le récepteur
étapes du fonctionnement du récepteur à insuline
récepteur tyrosine kinase
1- Activation du récepteur
2- recrutement de protéines cellulaires
3a) intervention des PSLP dans l’action de l’insuline
3b) cascades de signalisation des voies MAP kinases
1- activation du récepteur de l’insuline
- R inactif sans insuline
- 2 insuline se fixent chacune sur s-u A et entraine chmgt de conformation du R
- activation tyrosine kinase
- transphosphorilation de chacun des sous-unitées B l’une sur l’autre
- création de site d’action pour les protéines adaptatrices
2- recrutement de protéines cellulaires au récepteur de l’insuline
- les protéines adaptatrices comme IRS et SHC reconnaissent et interagissent avec les tyrosines phosphorylées
- phosphorylation de ces protéines adaptatrices et recrutent d’autres protéines
- Phosphorylations d’autres protéines par le récepteur tyrosine kinase
- Activation de voies de signalisation
3a) intervention des PSLP dans l’action de l’insuline
- Activation PIP2 (phospholipides) en PIP3 avec ajout de gr phosphates sur le lipide par une kinase PI3K
- Création d’un site d’interaction pour protéine Akt
- Akt : responsable d’actions biologiques
3b) activation des cascades de signalisation à partir du récepteur à insuline
Voie des MAP kinase activée
MAPk : plusieurs kinases qui se phosphorylise à tour de rôle et qui activent la transcription
RAS–>RAF–>MEK–>ERK–>ERK (noyau)–> phosphorylation et transcription
** contact protéine-protéine active des voies cellulaires
**contrôle fin des étapes
résumé des mécanismes des R tyrosine kinase
- fonction tyrosine kinase inactive
- activation de la fonction kinase et phosphorylation du récepteur
- liaison de protéines adaptatrices
- phosphorylation de protéines adaptatrices (pas toutes)
- liaison de protéines effectrices
- Activation de voies de signalisation (contact protéine-protéine, PSLP, etc.)
récepteurs sérine-thréonine kinase mutés dans?
- polypose familiale
- hypertension pulmonaire
SMAD4 mutée dans?
- polypose familiale
- néo pancréas
mécanisme action des R sérine-thréonine kinase (AMH)
- Récepteur de type 1 (2 types) forme un hétérodimère avec récepteur de type 2 quand se fixe le ligand
- STK #2 est activé par ligand et change conformation
- STK#2 phosphoryle STK#1 et l’active
- Le SMAD a proximité est ancré dans la paroi par un SARA
- le SMAD est phosphorylé par une STK et se libère
- SMAD s’associe à un SMAD4 partenaire
- Complexe SMAD-SMAD4 est un FT qui va dans le noyau et active la transcription de gènes pour prots
Mécanisme d’action de l’AMH
action par récepteurs sérine-thréonine kinase
- AMH se lie au STK
- dimérisation des R de type 1 et 2 et activation de la partie intracellulaire kinase du R type 2
- phosphorylation du R unidirectionnelle
- phosphorylation de protéines SMAD et expression de différents gènes
rôle hormone antimüllerienne
Rôle AMH : différenciation sexe gars durant le développement de l’embryon (sécrétée par testicules pour freiner la différenciation en fille)
récepteurs cytokines couplés à JAK caractéristiques et exemples
n’ont pas en eux-mêmes des fonctions kinases, mais sont couplés à JAK, une tyrosine kinase intracellulaire
ex : EPO, GHR
Mécanisme d’action des récepteurs couplés à JAK
- Liaison ligand sur le récepteur cytokine et changement de conformation
- Activation des JAK couplés au R
- Phosphorylation des récepteurs par les JAK qui deviennent un site de liaison pour les FT “STAT”
- JAK phosphoryle STAT
- 2 STAT phosphorylés s’associent en dimères
- Transport des STAT au noyau et expression de gènes
mécanisme d’action de l’érythopoiétine
récepteur cytokine couplé à JAK
anomalies des récepteur membranaires et exemples
- surexpression (abondance augmente++)
- HER2/neu : cancer sein - récepteur muté à activité augmentée ou constitutive = hyperactivation des voies de signalisation
- EGFR : cancer poumon - récepteur muté à activité diminuée ou défecteuse
- FGFR : achondroplasie
traitements cibles pour inhiber les R tyrosines kinases et exemples
1- anticorps dirigé contre le messager
- TNF : maladie inflammatoire
2- anticorps dirigé contre le récepteur (les “…mab”)
- TNFR : maladie inflammatoire
- EGFR : cancer du poumon
- HER2 : cancer du sein
3- inhibiteur du domaine kinase (les “..inib”)
- EGFR : cancer du poumon
- HER2 : cancer du sein
anticorps?
glycoprotéine provenant des plasmocytes qui se fixent à des antigène pour former des complexes anti-gènes/anticorps et qui sont utilisés en médecine
Mécanisme d’action de l’ADH (hormone antidiurétique)
récepteur GCPR = récepteurs couplés à protéine G
mécanisme des récepteurs GPCR
1 - Le messager (ou ligand) se lie au récepteur
2 - Le récepteur GCPR interagit avec une protéine G inactivée par la liaison de GDP sur la sous-unité α
3 - La protéine G change d’affinité et échange le GDP qui lui est lié pour du GTP = activation
4 - La sous-unité α de la protéine G se dissocie des sous-unités β et γ
5 - Les sous-unités α et β/γ interagissent avec des protéines effectrices : adénylate cyclase (AC) ou phospholipase C (PLC)
6- Protéines effectrices génèrent des seconds messagers qui régulent 1 ou plusieurs protéines
6- réponse biologique
principales protéines effectrices des GCPR
adénylate cyclase (AC) et phospholipase C (PLC)
voie de la l’adénylate cyclase (après interaction avec la protéine G)
- AC catalyse la rx de l’ATP en AMP cyclique
- L’AMPc active la protéine kinase A et se fixe à des canaux ioniques
- 4x AMPc se fixent dans les sites des 2 sous-unité régulatrices de la protéine kinase A, qui est composée de 4 sous-unités ( 2 catalytique extrémités et 2 régulatrices au centre )
- Dissociation du complexe de la protéine kinase A
- Phosphoryle d’autres protéines cellulaire comme FT (expression gènes), enzymes (métabolisme), canaux (échanges membranaires)
- effets cellulaires
voie de la phospholipase C (après interaction avec la protéine G)
- PLC coupe PIP2 (PSLP important) pour faire de l’IP3 (hyposoluble) et DAG (liposoluble)
voie de l’IP3 (voie de la phosphatidylinositol de la protéine G)
- IP3 HYDROSOLUBLE diffuse dans le plasma jusqu’au REL
- IP3 se fixe sur un canal à Ca2+ (igand-dépendant)
- Canal s’ouvre et Ca2+ sort avec son gradient vers le cytosol
- le Ca2+ se fixe à la calmoduline et change sa conformation
- la calmoduline est activé et active à son tour des protéines kinases CaM-dép
- Les protéines kinases phosphorylent d’autres protéines et créent des effets biologiques
voie du DAG (voie de la phosphatidylinositol de la protéine G)
- DAG LIPOSOLUBLE reste dans la membrane
- DAG active la protéine kinase C
- La protéine kinase C phosphoryle d’autres protéines et crée des effets cellulaires
Les sortes de récepteurs tyrosine kinase et sérine-thréonine kinase (ex. dans le corps)
Les récepteurs tyrosine kinase :
EGFR , insuline R
Les récepteurs sérine-thréonine kinase :
AMH
Les sortes de récepteurs cytosine couplé à JAK (ex. dans le corps)
Les récepteurs cytosine couplées à JAK :
EPOR, GHR, PRLR, IL-nR
Les sortes de récepteurs GCPR (ex. dans le corps)
ADH + hormones hypothalamiques ACTH, FSH, LH, TSH (hypophyse) glucagon, gastrine, sécrétine, Ang II catécholamines (p.ex. adrénaline) neurotransmetteurs
comment est différent le récepteur de la thrombine des autres récepteurs du même genre?
c’est une R GCPR, mais la thrombine est une enzyme protéase qui clive l’extrémité N-terminale des récepteur GCPR de type PAR et expose le ligand intégré au R qui ira l’activer
étapes de vie d’un récepteur membranaire
- R inactif
- activé par le messager
- R de la membrane peut subir une internalisation ou une désensibilisation (-) dans la membrane
- le R internalisé est pris en charge par un endosome
- L’endosome fait le tri et le R est soit dégradé (-) par un lysosome ou recyclé (+)
- Le récepteur peut être synthétisé en plus grande quantité (+)
régulation des récepteurs membranaires
- Up-régulation : facteurs et hormones qui stimulent l’expression des gènes et recyclage de la protéine du R
- down-régulation : R dégradé dans la cellule ou désensibilisé dans la mb, donc subit des modifications qui le rendent insensible à l’action des autres messagers
la sous-unité alpha des protéines G à une activité quoi et son impact?
activité GTPase : elle hydrolyse lentement le GTP en GDP (alors que plutot la protéine avait changé de GDP à GTP), ce qui crée une inactivation de la protéine effectrice et il y a reformation du complexe αβγ
que sont les phosphodiestérases
enzymes qui hydrolysent les liaison phosphodiester
- certaines le AMPc en AMP
- certaines le GMPc en GMP
- certaines les 2
inhibiteurs des phosphodiestases
caféine, théophylline (contre l’asthme), sildénafil
comment est faite la rétro-inhibition des récepteurs de cytokine?
R cytokines = R couplés à JAK, qui forme le STAT, un FT qui régule l’expression des gènes
- certains gènes codés par STAT sont pour des protéines SOCS qui iront ihniber la voie d’activation de JAK en se fixant dessus
mécanisme d’action de l’aldostérone
récepteur nucléaire qui, en présence de l’aldostérone, stimulera l’expression des gènes pour la formation de canaux Enac et de pompes Na/K pour faire rentrer Na et le faire ressortir ensuite (stimule l’entrée d’eau)
étapes d’actions générales d’un R nucléaire
- ligand liposoluble traverse la mb par diffusion (ex : aldostérone)
- ligand s’associe DANS LE CYTOPLASME OU DANS LE NOYAU avec le R nucléaire dont l’action biologique est dans le noyau
- activation du R
- R se fixe sur des séquences de promoteur des gènes
- stimule l’ARNm et production de prots
rôle des R nucléaire est d’être quoi?
Des FT, donc PAS de phosphorylation comme les kinases
structure R nucléaire
2 domaines fonctionnels:
1- domaine qui interagit avec le ligand
2- domaine qui interagit avec l’ADN, car il est un FT
ligands R nu =?
- cortisol
- aldostérone
- hormones sexuelles et thyroidiennes
- calcitriol
- etc.
que forme les R nu et les sortes?
des dimères
homodimère : messagers= hormones stéroides (entre autres sexuelles)
hétérodimère AVEC RXR : messagers= autres hormones
mécanisme d’action des R nucléaires (exemple estradiol)
- estradiol diffuse par la mb (liposoluble)
- active le R qui fait un homodimère (stéroide) et change de conformation
- R nucléaires se fixent sur gène ciblé
- le changement de conformation permet au R nucléaire de recruter un COACTIVATEUR
- transcirption du gène et synthèse prots
à quoi son associés les coactivateur des R nu?
des pathologies comme le cancer
comment son inhibés les R nu?
par des antagonsites, qui bloquent le site de liaison MAIS SURTOUT qui empêche les récepteurs d’avoir leur conformation active, qui est parfois juste une partie du récepteur qui bouge (tel l’helice 12 pour estradiol)
récepteur nucléaires sont des cibles thérapeutiques pour quoi?
des traitements des maladies qui sont activées par les hormones sexuelles, telles que l’estrogène qui cause le cancer du sein, mais qui est bloqué par la tamoxifène
l’activation d’un R nu dépend de quoi?
du ligand qui lui induit un chgmt de conformation essentiel à sa fonction
