Semana 2 Flashcards
Los trastornos monogenicos estan determinados por los __ de un mismo __
alelos, locus
Los trastornos monogenicos estan determinados por los alelos de un mismo locus
solamente se presenta en el varon en cuanto alelos que tengan que ver con X
hemicigoto
enfermedades autosomicas dominantes
-neurofibromatosis
-sindrome de marfan
-acondroplasia
caracteristica de neurofibromatosis
tumores fibrosos que afectan el desarrollo y funcion del SN
V/F neurofibromatosis tipo I es un desorden multisistemico
VERDADERO
zona critica de NF1
17q11.2
que tipo de tumor es el NF1
tumor supresor
epidemiologia de neurofibromatosis
1:3000 NV
neurofibromatosis es autosomica…
dominante
tipo de penetracion de neurofibromatosis
completa, despues de la 1ra decada
tipo de expresividad de neurofibromatosis
variable
% de novo de neurofibromatosis
50
complicaciones de neurofibromatosis
leucemias, tumores malignos de vaina del nervio, cancer de mama
cuadro clinico de neurofibromatosis
-manchas cafe con leche
-efelides axilar e inguinal
-neurofibromas: c. de schwann
-neurofibromas plexiforme
-nodulos de lisch
-glioma optico
-pseudoartrosis de tibia
-escoliosis
-ptosis palpebral
-macrocefalia relativa
-hipertension arterial
-IQ normla
V/F las manchas cafe con leche estan presentes al nacimiento y NO incrementan con la edad (neurofibromatosis)
FALSO
SI estan presentes al nacimiento
NO incrementan con la edad
tamaño de efelides en neurofibromatosis
1-3 mm
los neurofibromas son una neoplasia benigna o maligna?
neoplasia benigna
cuando se empiezan a presentar los neurofibromas en neurofibromatosis
pubertad
V/F neurofibromas NO aumentan con el embarazo
FALSO, si incrementan
V/F nodulos de Lisch NO afectan la vision y incrementan con la edad
VERDADERO
¿los nodulos de lisch estan presentes al nacer?
PEDIR A OFTALMO QUE LOS CUENTE
NO
caracteristicas de glioma optico
bilateral y envuelve el quiasma
criterios de diagnostico para NF1
-6+ manchas cafe con leche
-2+ neurofibromas
-pecas axilares o inguinales
-glioma optico
-2+ nodulos de lisch
-displasia osea
-pariente en primer grado con NF1
diagnostico molecular de NF1
secuencia del gen NF1
exones de NF1
60
la mutacion en NF1 lleva a una mutacion de __ de __
perdida de funcion
define NF1 segmentarias
caracteristicas tipicas de NF1 pero restringida a una parte del cuerpo
descripcion del sindrome de marfan
enfermedad de tejido conectivo
sindrome de marfan es autosomica….
dominante
sindrome de marfan
% familiares
% novo
75% y 25%
epidemiologia de sindrome de marfan
1-5,000 RN
sindrome de marfan:
expresividad
penetrancia
expresividad variable
penetrancia completa
zona critica de sindrome de marfan
15q21→FBN1
que es la fibrilina 1
componente estructural de microfibrillas
mecanismo fisiopatologico por el cual las mutaciones en FBN1 causan debilidad de las microfibrillas
sobreactivacion de TGF beta
que órganos afecta el sindrome de marfan
piel, pulmon, riñon, cardiovascular, musculoesqueletico, cornea, zonula ciliar
cuadro clinico de sindrome de marfan: musculoesqueletico
-talla alta desproporcionada (<0.85)
-dolioestenomelia (>1.05)
-aracnodactilia
-pectus excavatum / carinatum
-asimetria torax
-esoliosis
-hiperlaxitud
-pie plano
-alteraciones faciales
-signos muñeca/pulgar
cuadro clinico de sindrome de marfan: facie
-cara larga y estrecha
-fisuras palpebrales hacia abajo
-hipoplasia malar
-micrognatia
-paladar ojival
-dolicocefalia
cuadro clinico de sindrome de marfan: cardiovascular
-dilatacion de aortica a nivel de senos de valsalva
-prolapso de valvula mitral
cuadro clinico de sindrome de marfan: oftalmologicos
-miopia!!!
-ectopia lentis bilateral !!
-estrabismo
-cataratas
-glaucoma angulo abierto
-hipoplasia de dilatador de iris
cuadro clinico de sindrome de marfan: neuro
-ectasia dural
-lumbalgia
-fuga de LCR
-hipotension intracraneal
cuadro clinico de sindrome de marfan: respiratorio
-deformidades de caja toracica
-bullas apicales
-disminucion de elasticidad alveolar
-apnea obstructiva del sueño
cuadro clinico de sindrome de marfan: derma
-llenos de estrias
diagnostico de sindrome de Marfan: SIN historia familiar
-Dilatacion aortica Z-score >2>20 años o >3 en <20 años +1
-ectopia lentis
-mutacion FBN1
-puntacion sistematica 7
o
-ectopia lentis+ mutacion de FBN1
diagnostico de sindrome de Marfan: CON historia familiar
-ectopia lentis
-puntuacion sistematica 7
-dilatacion aortica
diagnostico de sindrome de Marfan: molecular
-secuencia de fibrilina 1
fisiopato de marfan
↓fibrilina-1 → ↓formacion de microfibrillas → sobreactivacion de TGF-B → debilidad de las fibras elasticas → signos y sintomas de MARFAN
que es la fibrilina 1
componente estructural de las microfibrillas
funcion de microfibrillas
fuerza y soporte al tejido conectivo elastico y no elastico + atrapan TGFbeta (mantienen inactivo)
Genotipo - fenotipo
-mutaciones por sustitucion de aa →
-mutacion que causa perdida/ganancia en el marco de lectura (deleciones,inserciones)→
-mutaciones que crean un codon de paro prematuro→
-alteraciones en la porcion del gen exones 24-32→
-mutaciones exones 59-65→
-mutaciones por sustitución de aa → FENOTIPO VARIABLE
-mutación que causa perdida/ganancia en el marco de lectura (deleciones,inserciones)→ FENOTIPO MAS SEVERO
-mutaciones que crean un codon de paro prematuro→ FENOTIPO LEVE
-alteraciones en la porcion del gen exones 24-32→ MARFAN NEONATAL
-mutaciones exones 59-65→ FENOTIPO LEVE
mutacion de novo en FBN1 exones 24 - 32
marfan neonatal
V/F marfan neonatal es hereditario
FALSO
esperanza de vida en marfan neonatal
mueren en 1° año de vida
sintomas clinicos de marfan neonatal
enfisemea pulmonar y insuficiencia cardiaca congenita
en que gen hay un defecto en la acondroplasia
gen FGFR3 → 4p16.3
funcion de FGFR3
Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3
que tipo de mutacion hay en acondroplasia
ganancia de funcion
cual es la causa más frecuente de talla baja desproporcionada
acondroplasia
displasia osea más común
Acondroplasia
incidencia de acondroplasia
1:25,000
% de novo de acondroplasia
80%
pentracion __ en acondroplasia
completa
a que se asocia la acondroplasia
edad avanzada de PADRE
V/F hay mayor riesgo de muerte subita en infancia temprana por acondroplasia
VERDADERO
esperanza de vida en acondroplasia
adultos -10 años
fisiopatologia de acondroplasia
FGFR3 → IGF → activa cascada → señalización de hidrólisis → inhibe proliferación de condrocitos → alteración de formación de hueso
que son los condrocitos
cel que inician el desarrollo de matriz del cartilago extracelular
caracteristicas clinas de acondroplasia
● Acortamiento rizomélico (fémur/húmero acortado) !!!
● Macrocefalia !!!!
● Frente abombada !!!!
● Puente nasal profundo!!!!!!, nariz corta, narinas invertidas
● Hipoplasia medio facial!!!!!!
● Dedos cortos → mano tridente!!!!1
● Tórax pequeño
● Cifosis torácica (curvatura hacia adelante)
● Hiperlordosis lumbar !!!
● Extensión del codo limitada
● Hipermovilidad cadera y rodilla
● Hipotonía
● Compresión cervicomedular
Diagnostico prenatal de acondroplasia
USG acortamiento rizomelico + perfil radiologico
Diagnostico molecular de acondroplasia
mutaciones target en FGFR3
Manejo de acondroplasia
-radiologia para union craneocervical → si esta estecho enviar a neuro
-depende de manifestaciones
complicaciones de acondroplasia
-muerte subita
-hidrocefalia
-epilepsia
-enfermedad pulmonar obstructiva
-obesidad
Tratamiento de acondroplasia
-osteotomias
-vosoritide biomarin fase III
V/F dosis de GH es un tratamiento de acondroplasia
FALSO
gen afectado en fibrosis quistica
7q31.2 → CFTR
funcion de CFTR
canal de cloruro regulado que se localiza en membran apical de cel. epiteliales
trastorno genetico autosomica recesivo más frecuente
Fibrosis quistica
incidencia de fibrosis quistica
1/2,500
incidencia de portadores de fibrosis quistica
1:25
organos principales afectados en fibrosis quistica
pulmones y pancreas exocrino
afeccion principal de fibrosis quistica
afecta el equilibrio entre sodio, cloro y agua → dificulta para mover excreciones
cuadro clinico de fibrosis quistica
●ileo meconial !!!!
●sindrome de obstruccion intestinal !!!
●prolapso rectal !!!
● Adenocarcinoma del íleo
● Insuficiencia pancreática !!!
● Cirrosis biliar
● Desnutrición !!!!/falla medro
● Infecciones broncopulmonares crónicas !!!!
● Colonización frecuente de pseudomona aeruginosa !!!!
● Niveles elevados de cloruro en sudor (≥60 mmol/L)
● Anemia (electrolítica)
● baja fertilidad!!!!
V/F si hay tamizaje negativo de fibrosis quistica y ileo meconial se puede descartar la FQ
FALSO
tamizaje neonatal de fibrosis quistica
↑ tripsinogeno inmunorreactivo (IRT)
test de oro de fibrosis quistica
test del sudor, cl >60 mEq/L
resultados de cariotipo en fibrosis quistica
mutacion bialelica en CFTR
con que se debe de confirmar la fibrosis quistica
estudio molecular, CFTR secuenciacion
mutacion más frecuente de fibrosis quistica
ΔF508
cuantos exones tiene el CFTR
27 exones
¿por que el sudor es salado en la fibrosis quistica?
no hay canales de cloro y el sodio se queda afuera
manejo de fibrosis quistica
interdisciplinario
tratamiento para ΔF508
lumacaftor
que hace lumacaftor
corregir el plegamiento de proteines membranales mutantes
tratamiento para Gly551Asp
Ivacaftor
funcion de Ivacaftor
aumenta funcion de proteinas de membrana mutantes transportadoras correctamente
funcion de ataluren
permite el salto de condones sin sentido o de stop
tratamiento de fibrosis quistica
-potenciador →
-corrector →
-potenciador → Ivacaftor
-corrector → lumacaftor
Pronostico de vida de fibrosis quistica
vida media de 41 años
termina la oracion:
la __ es un error innato del metabolismo
galactosemia y fenilcetonuria
Gen afectado en la galactosemia
9p13.3 → GALT
la galactosemia es autosomica __
recesiva
incidencia de galactosemia
1:50,000
cuando se dan los signos de galactosemia
en la lactancia, inmediatos
V/F la galactosemia puede ser mortal
VERDADERO
signo caracteristico de galactosemia
cataratas en gota de aceite
cuadro clinico clasico en neonato de galactosemia
○ Dificultades a la alimentacion !!!
○ Daño hepatocelular !!!
○ Ictericia 75% !!!
○ Vómito 50% !!!
○ Hepatomegalia 43% !!!
○ Falta de crecimiento 29%
○ Mala alimentación 23%
○ Letargo 16%
○ Diarrea 12%
○ Sepsis 10%
cuadro clinico a mayor edad de galactosemia
-problemas de lenguaje
-retraso mental
-problemas motores
-falla ovarica prematura
diagnostico y tamiz de galactosemia
-cuantificacion de la act enzimatica de GALT (eritrocitos)
-concentracion del gal-1-P en eritrocito
-metabolitos en orina
-concentracion de galactosa
-galactitol en orina
diagnostico molecular de galactosemia
8 mutaciones frecuentes
fisiopato de galactosemia
Pérdida de expresión → acumulación/deshidratación
del moco → obstrucción pulmonar → infecciones
clasificacion de galactosemia
-clasica
-duarte
-gal-1-P
consecuencias de galactosemia sin tratamiento
-sepsis
-choque
-cataratas congenitas
tipos de galactosemia
tipo I
tipo II
tipo III
que causa la galactosemia tipo II
deficiencia de GALK
presentacion clinica de galactosemia II
cataratas
que causa la galactosemia tipo III
deficiencia de GALE
presentacion clinica de galactosemia III
hipoacusias
gen afectado en fenilcetonuria
12q23.2 → PAH
cuantos exones tiene la fenilalanina hidroxilasa
13 exones
la fenilcetonuria es autosomica____
recesiva
incidencia de fenilcetonuria
1:10,000
incidencia de portadores de fenilcetonuria
1:50
a que se deben los sintomas de la fenilcetonuria
acumulo de fenilalanina
principal organo que afecta la fenilcetonuria
cerebro
cuadro clinico de fenilcetonuria
-retraso mental profundo !!!
-microcefalia!!!
-retraso psicomotor !!!
-convulsiones !!!
-piel, ojo, cabellos claros !!!
-vomito
-irritabilidad !!!
-eczema !!!
-hiperreflexia
-temblor de intencion
-olor a raton mojado!!!
como es el diagnostico de la fenilcetonuria
-tamiz neonatal
-molecular
-cuantificacion de fenilalanina
-diferenciales con deficiencia de BH4
fisiopatologia de fenilcetonuria
deficiencia de PAH → acumulacion de fenilalanina → deficiencia de tirsoina y triptofano
tratamiento de fenilcetonuria
-restriccion dietetica
-glicomacropeptidos
-suplementos de tirosina
-BH4
-aminoacidos neutros grandres
-liasa de amonio-fenilalanina
herencias autosomica recesiva
fibrosis quistica
galactosemia
fenilcetonuria
herencia ligada al X
-distrofia muscular de duchenne y de becker
-enfermedad de fabry
gen afectado en la distrofia muscular
Xp21 → DMD
exones de Xp21 →DMD
79 exones
es muy __ que las mujeres sean afectadas por ligadas a x
dificil
causa de la distrofia muscular
defecto en genes necesarios para función muscular normal → debilidad muscular
tipos de distrofia muscular
-duchenne DMD
-becker DMB
incidencia de duchenne
1:3,500
incidencia de Becker
1:10,000
(distrofias)
síntomas clínicos más graves, aparición temprana
Duchenne
(distrofias)
inicio más tardío y curso clínico más leve
Becker
fisiopatologia de la distrofia
Deficiencia distrofina → membrana celular con mayor flujo de calcio → Activa proteasas → (proteólisis) → daño oxidativo por inhibición de homeostasis calcio = necrosis
[duchenne]
%_ novo, %_ mosaico materno
%30 novo, %10 mosaico materno
sintomas clinicos de duchenne
○ Inicio de marcha retarsado
○ Marcha anadina (inadecuada extensión de cadera,
bloqueo de rodilla, marcha de puntillas)
○ Dificultad para subir escaleras y correr
○ Debilidad muscular
○ Gastrocnemios pseudohipertrófica
○ Incapacidad para levantarse del suelo usando
manos
distrofia menos comun
becker
[becker]
%_novo
10% novo
en que distrofia NO presenta distrofina
duchenne
en que distrofia presenta poca distrofina
becker
sintomas clinicos de becker
○ Inicio tardío → debilidad muscular
○ Conservan marcha hasta los 40’s
aproximadamente
○ Miocardiopatía
caracteristicas clinicas de la disrtofia
● Distrofia muscular proximal → progresiva
● Discapacidad intelectual leve → déficit en capacidad
verbal
● Reacción reducida de plaquetas → Sangrado prolongado
en cirugía
● Signo de Trendelenburg y Gowers
● Caídas frecuentes
● Escoliosis
● Malformaciones cardíacas
● Proliferación de tejido adiposo y conectivo en músculo
● Disfagia, vómito y diarrea
● Reflejos débiles
● Pie plano
criterios a considerar en el diagnostico de distrofia
● Dificultad en marcha (antes de 3 años)
● Dificultad miopática progresiva
● Pseudohipertrofia de gastrocnemios
● ↑ CPK
tratamiento de la distrofia
-Glucocorticoides → farmacológico
-ataluren (Mx)
-aminoglucosidos
-rehabilitacion
diagnostico diferencial de la distrofia
● Distrofia muscular de cinturas y extremidades
● Distrofia muscular de Emery-Dreifuss
● Atrofia muscular espinal
pronostico de duchenne
inicio antes de los 3 años → VM 20 años
pronostico de becker
inicio a los 20 añoes → muerte alrededor de los 50 años
diagnostico DMB y DMD
-estudio genetico
-estudio molecular
*MLPA
*secuenciacion
-EMG y biopsia (en caso de no haber estudio genetico)
estandar de oro para duchenne
MLPA
descripcion de enfermedad de fabry
enfermedad lisosomal
gen afectado en enferemedad de fabry
Xq22.1 → GLA → alfa galactosidasa A (A-GAL A)
[enf de fabry]
__ afectadx mas que __ (mujer, varon)
varon afectadx mas que mujer
incidencia de enfermedad de fabry
1:50,000-100,00
cuando se presenta la enf de fabry
-clasica:
-no clasica:
-clasica: infancia-adolescencia
-no clasica: adultos
esperanza de vida en enf de fabry
hombre: -20 años
mujeres: -15 años
cuadro clinico en enf de fabry clasica (infancia)
-dolor neuropatico→ acroparestesias
-crisis de dolor
-hipohidrosis / anhidrosis
-intolerancia a los cambios de temp
-dolor abdominal
-nauseas, vomito, diarrea
-opacidad corneal
-cuadros febriles recurrentes
-alteraciones a nivel de cornea
cuadro clinico en enf de fabry clasica (adolescencia)
-angioqueratomas
-proteinuria
-fatigabilidad
-perdida de la audicion
cuadro clinico en enf de fabry clasica (adultez)
-uremia
-hipertensión arterial
-insuficiencia renal terminal
-hipertrofia ventricular
-vertigo
-disnea
funcion de galactosidasa A
degrada ceramida, esfingolipido y glicoproteinas
fisiopatologia de la enf de fabry
Deficiencia de alfa-Gal-A → Gb3 acumulado en lisosomas → efectos citotóxicos, proinflamatorios y pro fibróticos
progresion de alfa-Gal-A con la edad
acumulacion de glucoesfingolipidos+hipoperfusion con fibrosis por inflamacion → dolor neuropatico, intolerancia al ejercicio, sintomas GI, hipohidrosis, cambios corneales → proteinuria leve, cardiomiopatia, IRM, hipertrofia del ventriculo izq → enf renal terminal, disfuncion sistolica, ataque isquemico transitorio → mortalidad y morbilidad
Parámetros para estudio diagnóstico de enf de Fabry
-Estudio: personas con AHF de EF, córnea verticillata con lámpara de hendidura - prueba actividad enzimática
-Ausencia de esos datos, realizar estudio a px con 2>
siguientes:
○ Disminución de la sudoración,
angioqueratomas, AHF insuficiencia renal, acroparestesias, intolerancia al calor, frío.
diagnostico de enf de fabry
varones
-ensayo enzimatico
-despues secuenciacion
mujeres
-secuenciacion del gen GLA
V/F ensayo enzimatico en mujeres con enf de fabry no es confiable
Verdadero
tratamiento de enf de fabry
-agalsidasa beta: EUA y Mx (varones afectados)
-agalsidasa alfa: EUA y canada; ISSSTE usa para mujeres portadoras
