Sélection thymique Flashcards
Quel est le but ultime de la sélection thymique? (2)
Créer des LT utiles et non auto-réactifs
Comment crée-t-on une grande diversité de RCT?
A) via le réarrangement des CMH selon les allèles
B) Via la reconnaissance du complexe peptide-CMH
C) Via le réarrangement aléatoire des segments du RCT
D) Via l’hypermutation somatique
C) Via le réarrangement aléatoire des segments du RCT
De quel type sera un LT si il est restreint:à
A) au CMH I
B) au CMH II
De quel type sera un LT si il est restreint:à
A) au CMH I : CD8
B) au CMH II : CD4
Quelle-est la différence de marqueurs entre DN1 et DN2?
DN1: CD25- , CD117 hi
DN2: CD25+, CD117 hi/int
D’où viennent les DN1 et DN2, quel choix est fait à cette étape et combien de divisions font les progéniteurs environ?
Viennent de la moelle, c’est le choix entre B et T, les progéniteur pour T vont coloniser le thymus. Ils font 6 à 10 divisions pour augmenter le nombre de précurseurs lymphoïdes.
Quels-sont les réarrangements fait au stade DN2?
Gamma, delta et segments D/J de beta.
Combien de DP vont poursuivre leur différenciation en SP et coloniser les organes lymphoïdes secondaires?
2%
Quels progéniteurs sont capables de coloniser le thymus à partir de la moelle osseuse?
MLPP et CLP mais on sait pas quel est le TSP
Combien de progéniteurs entrent dans le thymus?
A) 10 / jour
B) 10 / heure
C) 1 / 10 jours
A) 10 / jour
Vrai ou faux, tous les lymphocytes ont une partie de différenciation se faisant dans la moelle?
Vrai, le stade précurseur se fait dans la moelle CSH–> LMPP–> CLP
Le récepteur Notch influence quoi? (3)
a) le choix du lignage (cell fate specification)
b) apoptose
c) prolifération
Quels-sont les 2 mécanismes du signal Notch?
Inhibition latérale ou induction
Dans quel cadre est utilisé Notch dans la maturation/différenciation des lymphocytes?
Dans le choix B/T
soit le choix de différenciation de progéniteurs bipotents
Quelle affirmation est fausse?
A) Notch est exprimé par le progéniteur lymphoïde
B) Le ligand Notch est exprimé dans les cellules de l’épithélium thymique
C) Les ligands Notch son exprimés seulement dans le thymus
D) Le ligand Notch est exprimé dans la moelle osseuse
C) Les ligands Notch son exprimés seulement dans le thymus
Qu’arrive-t-il si on a des mutants avec une forme de Notch constitutivement active?
On a la production de T dans la moelle osseuse principalement et pas de B
Qu’arrive-t-il si on mute le gène Notch pour l’inactiver?
On a pas de T dans le thymus mais on a des B(dans le thymus)
Comment on fait la culture de cellules T in vitro?
En faisant la transfection du ligand de Notch, Delta-like 1, dans une lignée de cellules stromales de la moëlle osseuse.
Comme tous les progéniteurs lymphoïdes expriment le récepteur Notch, et que le ligand est exprimé dans la moelle et le thymus qu’est-ce qui fait que les T ne se développent pas dans la moelle?
Les ligands Notch exprimés dans la moelle ne rencontrent pas leur récepteur car:
- ils sont loin des progéniteurs lymphoïdes
- Il y a des molécules inactivatrices du récepteur dans la moelle
Pourquoi il y a une étape de prolifération au stade DN2?
Parce peu de progéniteurs entrent dans la moelle
Quel-est le choix qui se fait entre DN2 et DN3?
Choix gamma-delta, alpha beta
Qu’est-ce qui se passe entre DN2 et DN3?
Réarrangement gamma, delta et beta
Quel-est le rôle des T gamma-delta et quelles-sont leurs particularités?
Vont coloniser l’épithélium, n’ont pas de corécepteur CD8/CD4, répondent aux signaux de dangers et participent à la réparation tissulaire.
Lors de la phase de réarrangement mena au choix alpha-beta et gamma-delta, qu’est-ce qui se passe si on a un récepteur gamma-delta ET un alpha-beta fonctionnels?
C’est gamma-delta qui l’emporte car le signal est plus fort
Laquelle des deux voies de RCT est dépendante de Notch?
La voie qui engage vers le RCT alpha-beta
Qu’est-ce que la conséquence d’un réarrangement de chaine beta en absence de signal gamma-delta?
La beta-sélection
Qu’est-ce que la conséquence du choix alpha-beta alors que le thymocyte exprime un pré RCT?
La beta-sélection
Si le premier réarrangement beta n’est pas productif qu’est-ce qui arrive?
Il peut y avoir un deuxième réarrangement au même locus comme les segments D, J et C sont dupliqués.
Quelle-est la résultante de la beta-selection?
Beaucoup de génération de thymocytes DP avec réarrangement en phase de la chaine faisant une protéine fonctionnelle. La chaine préTalpha n’est plus exprimée.
de quoi est composé le pré-RCT?
Chaine beta, chaine invariante préT-alpha, complexe CD3
Comment se passe la signalisation du Pré-RCT menant à la beta-sélection?
- Signal indépendante
- Oligomérisation des récepteurs (chaine beta, preTalpha et complexe CD3)
- Internalisation du complexe de récepteurs et signalisation via le domaine intracellulaire des CD3
- Induction de la transcription de Egr3, qui promouvoie la transcription de Id3 qui induit la prolifération des DN3 ET qui inhibe RORyt.
- Arrêt de la signalisation et diminution de l’expression de Egr3
- Retour de RORyt qui induit des FT pour l’arrêt du cycle cellulaire, le réarrangement des chaines alpha et promotion de survie.
- Arrêt de transcription de chaine pré-T-alpha
Ça fait quoi RORyt?
Ça induit la transcription de FT
1) Cpeb4 = arrêt du cycle cellulaire
2) RAG-2 = réarrangement de la chaine alpha du RCT
3) Bcl-XI = promotion de survie
Basically, Erg3 ça sert à quoi?
Promouvoir la prolifération des DN3
Quand l’arrêt du réarrangement de la chaine alpha se fait-il?
Quand le thymocyte reçoit un signal de sélection positive
Qu’est-ce qui est nécessaire pour amener le pré-RCT ou le RCT à la surface?
Le complexe CD3
Quels-sont les 5 points de contrôles/étapes cruciales et déterminantes dans la maturation des lymphocytes T?
1) Choix B/T
2) Choix gamma-delta ou alpha-beta
3) Beta-sélection
4) La sélection positive/négative
5) Choix CD8/CD4
Où à lieu la sélection positive?
Via quelles cellules?
À quel stade sont les thymocytes?
Dans le cortex du thymus
Via les cellules épithéliales thymiques
Stade DP (faible niveau d’expression de RCT)
Que se passe-t-il quand le thymo reçoit un signal de sélection positive?
Signal de migration, passe par la jonction corticomédullaire et se rend à la médulla
Quels-sont les marqueurs permettant d’identifier les DP ayant été sélectionnés positivement (4)?
- Gain d’expression de CD69
- Augmentation d’expression de CD5
- Augmentation d’expression du RCT
- Diminution d’expression de CD8
Qu’arrive-t-il si on mute une souris pour qu’elle n’exprime pas le CMH I ou II?
Les cellules T restent au stade DP et ne peuvent être sélectionnées positivement car ne rencontrent pas de CMH et donc meurent par apoptose.
Que se passe-t-il si chez une souris mutante pour les CMH I et II on cible avec des Ac la chaine constante beta et le CD4?
On observe la production de SP CD4 non restreintes au CMH
Qu’arrive-t-il si on a des souris DM KO?
Elles ont leur CMH II avec un CLIP, ce qui diminue de 2 à 3x le nombre de thymocytes SP CD4 et en périphérie on observe un moins grand répertoire de T CD4. Ça indique que le peptide lié au CMH est important pour le répertoire de RCT.
C’est quoi la sélection négative?
Élimine les thymocytes autoréactifs envers les antigènes ubiquitaires, les antigènes circulants et exprimés par le thymus
Ça fait quoi dans la vie le thymprotéasome?
C’est une sous-unité catalytique beta5T exprimée seulement chez les cellules épithéliales thymiques qui modifie l’activité catalytique du protéasome et entraine la modification du répertoire de peptides associés au CMH I.
Quelles-sont les 3 façons spécifiques aux cellules épithéliales corticales d’avoir des peptides distincts à présenter aux DP pour influencer la sélection positive?
Le thymoprotéasome influence le chargement de peptides au CMH I et affecte la sélection de SP CD8
La cathepsine L (au lieu de D) si absente influence le nombre de SP CD4
Et une protéase, TSSP contribue à la formation de peptides pour la sélection de SP CD4+
