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Immunologie intra 2 > Sélection positive et négatives des cellules T > Flashcards

Sélection positive et négatives des cellules T Flashcards

1
Q

Nom des cellules T en cours de différenciation

A

Thymocytes

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Q

De quoi est fait le thymus

A

2 lobes séparés en lobules

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3
Q

Les zones du thymus

A

Cortex et médulla

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4
Q

Les cellules épithéliales du cortex et de la médulla expriment quoi?

A

Molécules de CMH I et II

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5
Q

Où se trouvent les cellules dendritiques?

A

Jonction cortico-médullaire et médulla

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6
Q

Par où rentrent les précurseurs hématopoiétiques?

A

Entrent par la jonction corticomédullaire

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7
Q

Où se retrouvent les macrophages dans le thymus?

A

Partout

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8
Q

Qu’arrive-t-il losrque les précurseurs hématopoiétiques qui colonisent le thymus, entrent à la jonction corticomédullaire, reçoivent des signaux par les ligands de Notch (exprimés par les cellules épithéliales) qui se lient au récepteur Notch qu’ils expriment à leur surface cellulaire

A

provoque l’engagement vers la différenciation en lymphocytes T

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9
Q

Conséquence de la sélection positive et négative

A

création d’un répertoire de cellules T restreint au CMH mais autotolérant. Permet aussi de s’assurer que la cellule T exprime un RCT fonctionnel

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10
Q

Qu’arrive-t-il après la beta-sélection?

A

le thymocyte DP arrête de proliférer. Ceci stabilise la protéine RAG2 afin de permettre le réarrangement au locus alpha du RCT.

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11
Q

Vrai ou faux
La sélection négative continue aussi au stade SP

A

Vrai

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12
Q

Pourquoi les étapes de sélections sont-elles nécessaires?

A

Ces étapes de sélection sont nécessaires à cause du réarrangement aléatoire des chaines du RCT et du mode de reconnaissance de l’Ag par le RCT

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13
Q

Fraction des thymocytes qui vont mourir par apoptose lors de la sélection thymique

A

98%

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14
Q

Que permet la sélection dans la génération des RCT

A

grande diversité de séquences de RCT peut être générée. Ces RCT sont théoriquement capables de reconnaître des antigènes solubles, les molécules du CMH du soi ou les molécules du CMH d’un autre individu. La sélection permet de conserver les RCT qui seront éventuellement capables de reconnaître un fragment peptidique d’un Ag étranger en association avec les molécules de classe I ou II du CMH du soi

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15
Q

Pourquoi la majorité des thymocytes DP meurent?

A

Par manque de sélection positive

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16
Q

Fraction des DP qui meurent des conséquences de la sélection négative

A

environ 2 à 5%

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17
Q

L’expérience de Zinkernagel et cie, en 1978, répondait à quelle question?

A

Est-ce que les cellules T vont devenir restreintes pour le CMH lors de leur développement dans le thymus?

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18
Q

Explique l’expérience de la preuve du rôle du thymus dans la sélection du répertoire

A
  • Greffe de thymus MHC b (irradié pour enlever les cellules T matures) à des souris (A x B) F1 (expriment CMH A et CMH B)
  • thymectomisées (action d’enlever le thymus) et irradiées.
  • L’irradiation détruit le système hématopoiétique (globule rouges, phagocytes, cellules dendritiques, cellules B et cellules T).
  • Reconstitution du système immunitaire par injection intraveineuse de cellules hématopoiétiques (création de chimère hématopoiétique) de la moelle osseuse d’une souris (A X B)F1.
  • les progéniteurs A x B maturent dans un thymus qui n’exprime que CMH b sur les cellules stromales ou épithéliales (radio-résistantes, pas sensible à l’irradiation).

Sont-elles restreintes pour l’haplotype du CMH du thymus?
- Infectent les souris avec le virus LCMV,
- prélèvent les cellules T et regardent si elles peuvent tuer des cibles MHCb ou MHC a.
- On observe seulement la lyse des cibles de type MHC b.
- Le thymus implanté a donc sélectionné que des T exprimant un RCT capable d’interagir avec le CMH b.

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19
Q

Rôle de la sélection

A

Cette sélection doit s’effectuer afin de que toutes les cellules T soient éventuellement capables de reconnaître un Ag étranger dans le contexte du soi. Si il n’y avait pas de sélection positive très peu de cellules T seraient utiles.

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20
Q

À quoi sert les quelques jours passer au stade DP des thymocytes

A

. Les thymocytes DP survivent environ quatre jours à ce stade. Cela leur permet de tester différentes chaînes alpha du RCT (la configuartion du locus alpha du RCT fait en sorte que cela est possible)

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21
Q

Sélection positive

A

La sélection positive sélectionne les thymocytes ayant un RCT interagissant avec le CMH du soi, ceci inclut des cellules de faible et haute affinité (dans cette interaction les molécules du CMH du soi sont chargées avec des peptides dérivés des protéines du soi).
- La sélection positive mène à la migration des DP à travers la jonction corticomédulalre afin de rejoindre la médulla.
- À la jonction cortico-médullaire, le thymocyte est toujours au stade DP.
- Il devient SP dans la médulla

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22
Q

Sélection négative

A

La sélection négative se fait à la jonction cortico-médullaire au stade DP et dans la médulla au stade SP.
- Ceci permet d’éliminer les thymocytes exprimant un RCT qui réagit trop fortement envers nos molécules du CMH du soi (chargées avec peptide du soi).

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23
Q

En absence d’infection, qu’est-ce qui sera chargé sur les moclécules du CMH?

A

Peptides dérivés de nos propre proétines

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24
Q

CD4SP présentent les CMH

A

Classe II

25
Q

CD8SP présentent les CMH

A

Classe I

26
Q

À quoi sert les souris KO?

A

Ceci permet de créer des souris chez lesquelles un gène est inactivé (non fonctionnel, pas de production de la protéine codé par ce gène)

27
Q

Cellules ES

A

Cellules souches embryonnaires

28
Q

À quelle stade se fait la sélection positive?

A

Au stade DP

29
Q

Vrai ou faux,
la génération des DN et DP est normale puisqu’elle est indépendante du ligand

A

Vrai

30
Q

Que dicte la spécificité du RCT pour les molécules de classe I ou II

A

Choix du co-récepteur
Production de CD8SP si le RCT est restreint aux molécules de classe I du CMH et production de CD4SP si restreint classe II

31
Q

Si on ajoute l’expression des molécules de classe II par transgénèse dans les souris déficientes pour les molécules de classe II du CMH seulement sur les cellules épithéliales corticales, on obtiens quoi?

A

il y a restauration de la sélection positive et du développement des cellules CD4SP

32
Q

L’introduction par transgénése de gènes déjà réarrangés et codant pour les chaînes alpha et beta du RCT donne quoi?

A

RCT inhibe les réarrangements endogènes au locus alpha et beta du RCT. Cela crée donc une souris monoclonale où toutes les cellules T expriment le même RCT de la spécificité voulue

33
Q

Vrai ou faux,
Il y a sélection positive lorsque les transgènes sont introduits dans la souche H-2d puisqu’elle exprime le mauvais haplotype du CMH

A

Faux

34
Q

Exogenous superantigen

A

superantigène exogéne, sont produits par les bactéries et les virus

35
Q

Endogenous superantigen

A

superantigène endogène, ce sont des protéines codées par des rétrovirus endogènes, qui se sont intégrés dans le génome des souris

36
Q

Les superantigènes

A

-pas d’apprêtement
-pas de restriction au CMH
-liaison du RCT via la région Vb
-grande proportion de cellules T répondent
- Production massive de cytokines qui mènera à une toxicité systémique

37
Q

Avidité

A

différence dans la force du signal transmis par le RCT

38
Q

Comment le processus de sélection négative n’élimine pas tout le répertoire sélectionné ?

A

HYPOTHÈSE DE L’AFFINITÉ (AVIDITÉ)

39
Q

HYPOTHÈSE DE L’AFFINITÉ (AVIDITÉ)

A

Le niveau d’intensité des signaux médiés par le RCT reçus par le thymocyte détermine l’issue de l’interaction

40
Q

Qu’est ce qui détermine si une cellule subira la sélection positive ou négative?

A

Si la sélection positive et négative utilisaient des critères identiques et répondaient aux mêmes signaux, elles seraient des activités futiles

Si la sélection positive choisissait pour la survie une population qui reconnaît CMH du soi, et si la sélection négative tuait toutes ces dernières, aucune cellule T ne parviendrait à maturité

Différence d’affinité d’environ 3X entre ligand de sélection positive et négative

41
Q

Force du signal est déterminé par…

A

l’avidité

42
Q

l’avidité dépend de …

A

l’Affinité de l’interaction entre le RCT et le complexe peptide-CMH et de la densité des conmplexes peptide-CMH sur la cellule présentatrice d’antigène

43
Q

TAP

A

transpoteur de peptide du cytoplasme au réticulum endoplasmique. TAP est donc nécessaire pour l’expression des molécules de classe I du CMH puisque l’association des molécules de classe I du CMH avec un peptide est requise pour l’expression stable à la surface cellulaire.

44
Q

Absence de TAP

A

, les molécules vont quand même à la surface mais elles sont rapidement internalisées et dégradées. On peut donc rétablir l’expression des molécules de classe I en ajoutant des peptides dans la culture. Le niveau d’expression des molécules de classe I à la surface sera proportionnel à la quantité de peptide ajouté.

45
Q

FTOC

A

Ce système de culture de lobe thymique fétal est un outil unique pour étudier les processus de sélection thymique.
Pour ce faire, on prélève des lobes thymiques d’embryon de souris au jour 16 de la gestation. À ce stade le thymus ne contient que des thymocytes DN. On peut donc suivre leur vague de différenciation. Pour faciliter le travail, on utilise des lobes thymiques de souris RCT transgéniques. Donc tous les thymocytes qui se différencient portent le même RCT et ont donc la même spécificité.
L’ajout d’une petite quantité de peptides mènera à une interaction de faible avidité avec le RCT (signal faible): survie et sélection positive des thymocytes
L’ajout d’une grande quantité de peptides mènera à une interaction de forte avidité (signal fort): mort par sélection négative
Donc la force du signal transmis par le RCT dicte le devenir du thymocyte
Seuls les thymocytes dont les RCT se lient faiblement aux complexes CMH-peptide subissent la sélection positive et évitent la sélection négative

46
Q

Pas de peptide=

A

Pas de sélection (DP)

47
Q

Peptide quantité x ou peptide affinité x ==

A

Sélection positive (CD8SP)

48
Q

Peptide quantité xxx ou affinité xxx ==

A

Sélection négative (peu DP, pas SP)

49
Q

Différenciation instructive

A

génération d’un signal différent par un RCT+CD8 interagissant avec CMH I que par un RCT-CD4 interagissant avec un CMHII. Ce modèle est basé sur le fait que le co-récepteur CD4 est plus fortement associé à la tyrosine kinase lck (joue un rôle clé dans la transmission du signal via le RCT). Il y aura donc un signal différent selon qu’on engage une molécule de classe I avec RCT-CD8 ou classe II avec RCT-CD4

50
Q

Différenciation stochastique

A

arrêt aléatoire d’expression d’un des deux co-récepteurs. Suivi d’un 2ème test pour vérifier que le bon co-récepteur est exprimé. Il y aura survie seulement si la cellule a gardé le bon co-récepteur.

51
Q

Différenciation: Cinétique de la liaison

A

diminution de l’expression de CD8 par tous les thymocytes DP recevant un signal de sélection positive. Les DP ayant un RCT restreint au CMHI arrêteront de recevoir un signal via le RCT car le co-engagement du RCT avec le co-récepteur est nécessaire, les cellules sauront donc qu’elles sont restreintes au CMHI. Elles arrêteront l’expression de CD4 et regagneront l’expression de CD8. Si le thymocyte continue de recevoir un signal via le RCT, sait que restreint au CMHII, conserve l’expression de CD4 et éteint définitivement l’expression de CD8

52
Q

Les évidences expérimentales actuelles supportent quel modèle

A

Cinétique de liaison

53
Q

Effet d’une grande affinité du RCT pour le ligand lors du développement du lympho T

A

Sélection négative, mort

54
Q

Effet d’une grande affinité du RCT pour le ligand lorsque le lympho T est matures

A

Prolifération rapide: génération des effecteurs et mémoirs

55
Q

Effet d’une faible affinité du RCT pour le ligand lors du développement du lympho T

A

Sélection positive: survie et maturation

56
Q

Effet d’une faible affinité du RCT pour le ligand lorsque le lympho T est matures

A

Survie et division

57
Q

Effet d’‘aucune interaction du RCT pour le ligand lors du développement du lympho T

A

Mort par négligence des thymocytes

58
Q

Effet d’aucune intéraction du RCT pour le ligand lorsque le lymoho T est mature

A

Survie faible et division insuffisante des cellules T périphériques

Immunologie intra 2 (4 decks)

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