Schizophrénie et antipsychotiques

Question 1

Quels sont les symptômes positifs de la schizophrénie ?

Answer 1

• Délires : fausses croyances résistantes au raisonnement incluant l’idée d’être poursuivi ou surveillé
• Hallucinations : fausses perceptions de tous les sens, particulièrement de nature auditive
• Comportement désorganisé : difficulté à poursuivre un but, agitation imprévisible et désinhibition sociale
• Langage et pensées désorganisés : grammaire intacte mais contenu incohérent et divague

Question 2

Quels sont les symptômes négatifs de la schizophrénie ?

Answer 2

• Aplatissement émotionnel : diminution dans la variété et l’intensité des expressions émotionnelles (expression du visage, ton de la voix, contact visuel, langage corporel)
• Pauvreté du langage : diminution de la fluidité de langage, laconique
• Avolition : difficulté à initier des comportements dirigés vers un but, faussement interprété comme un désintérêt

Question 3

Quels sont les symptômes cognitifs de la schizophrénie ?

Answer 3

• Pauvreté des fonctions exécutives : diminution de la capacité de comprendre des informations et de les utiliser pour prendre des décisions
• Troubles de concentration et d’attention
• Déficits dans la mémoire vive : difficulté à utiliser de l’information immédiatement après l’avoir apprise

Question 4

Vrai ou Faux ? Justifiez.

Il y a des marqueurs objectifs pour le diagnostic de la schizophrénie ?

Answer 4

Faux. Le diagnostic est posé sur la base de témoignages du patient, de ses proches, de l’évolution de la maladie et de la réponse au traitement antipsychotique.

Question 5

Quelle est la différence entre un symptôme positif, négatif et cognitif dans la maladie de la schizophrénie ?

Answer 5

Un symptôme positif s’agit d’un symptôme retrouvé chez la personnes sz qu’on ne retrouve pas chez une personne non atteinte et un symptôme négatif s’agit d’une perte d’un aspect du fonctionnement normalement retrouvé chez les personnes saines. Les symptômes cognitifs quant à eux sont subtiles et déterminés grâce à des tests spécifiques.

Chaque groupe de symptôme répond différemment aux traitements pharamacologiques.

Question 6

Comment est l’évolution de la maladie de la schizophrénie ?

Answer 6

Évolution en trois phases (perte progressive du niveau de fonctionnalité jusqu’à atteindre un plateau dans la phase résiduelle) :
1. Phase prodomique : symptômes précédents la maladie sous la forme d’angoisse envahissante. Isolement progressif du monde et apauvrissement du fonctionnement.
2. Phase active : Associé à un stress psychosocial, premier épisode déclenché après un stress émotif important
3. Phase résiduelle : Symptômes positifs atténuées et persistance des symptômes négatifs.

Question 7

Vrai ou faux ? Justiifez.

Les gènes jouent un rôle dans la maladie de schizophrénie.

Answer 7

Vrai. En effet, le facteur de concordance pour la maladie chez des jumeaux est de 48% et plus le degré de parantée augmente, plus ce facteur de concordance augmente alors il y a une partie génétique expliquant le développement de la maladie.

Question 8

Vrai ou Faux ? Justifiez.

Uniquement les gènes causent la maladie de schizophrénie.

Answer 8

Faux. La maladie de schizophrénie s’agit d’une maladie complexe dans laquelle on retrouve une composante génétique qui prédispose la maladie et une composante environnementale (multiple hit theory avec des mutations de novo). Les deux composantes causent des anomalies neurodéveloppementales de la conception au début de l’âge adulte (dans la formation des neurones, la migration, la synaptogénèse, l’apoptose, l’élagage) [stade précose]. [Stade latent] Ensuite, on trouve des signes précoces subtils prédisant la schizophrénie dont anomalies motrices, apathie, retrait social, déficits des tâches attentionnelles et de traitement de l’information. [Stade tardif] Enfin, on a de l’élagage synaptique excessif lors de l’adolescence (composante génétique) menant à une connectivité et fonctionalité neuronale anormale ainsi que d’autres hits environnementaux (stress, drogue, disfonctionnement de l’axe HPA). Ces deux composantes mènent à une plus grande déficiance dans les fonctions cognitives (déficits attentionnels, dans la mémoire, dans les fonctions exécutives), présence de symptômes positifs et détérioration des symptômes négatifs.

Question 9

Quels sont les facteurs de risque développementaux pour la schizophrénie ?

Answer 9

• Neuropathologie lors de la gestation ou de la naissance : Incidence élevée de complications obstétriques chez les patients & Diminution de l’apport en oxygène lors de la naissance menant à une perte possible de tissu cérébral
• Dommages viraux au cerveau du foetus : augmentation du risque de sz quand la mère a eu une grippe dans le 2e trimestre de grossesse
• Adversité sociale : immigration, chômage, vie urbaine, absence d’amis proches, abus durant l’enfance

Question 10

Quelles sont les anomalies neuroanatomiques retrouvées dans la schizophrénie ?

Answer 10

• Amincissement des régions du cortex préfrontal, temporal et pariétal
• Élargissement des ventricules (compensation de la perte de matière grise)
• Hypofrontalité lors de tâches cognitives

Question 11

Expliquer le lien entre la perte de la matière grise et les symptômes.

Answer 11

Il existe une corrélation entre le degré de perte de matière grise et la sévérité des symptômes et des déficits sans influencer la durée de la maladie ou le traitement pharmacologique.
Aussi, la perte de matière grise pourrait expliquer les déficits dans la tâches qui dépendent du cortex (mémoire vive et contrôle cognitif). En effet, il existe une corrélation entre les déficits cognitifs et la diminution de l’activité neuronale dans le cortex préfrontal.

Question 12

Vrai ou Faux ?

La perte de matière grise retrouvée dans la schizophrénie signifie une diminution de dendrites, d’axones et d’épines dendritiques causant une diminution de synapses dans les cellules pyramidales.

Answer 12

Vrai.

Perte de matière n’équivaut pas une perte de cellules !

Question 13

Vrai ou Faux ?

La perte de matière grise retrouvée dans la schizophrénie signifie une diminution de dendrites, d’axones et d’épines dendritiques causant une diminution de synapses dans les cellules pyramidales.

Answer 13

Vrai.

Perte de matière n’équivaut pas une perte de cellules !

Question 14

Qu’est-ce que l’hypothèse neurobiologique de la schizophrénie ?

Answer 14

Les symptômes de la schizophrénie sont attribuables à un déséquilibre dans la transmission dopaminergique où on retrouve une hypotransmission dopamingergique dans le cortex préfrontal et une augmentation de la transmission dopaminergique dans le striatum.

Question 15

Quelles sont les données qui appuyent l’hypothèse neurobiologique de la maladie de schizophrénie ?

Answer 15

• Efficacité des antipsychotiques dépend de leur affinité pour le récepteur D2
• Drogues qui augmentent la transmission dopaminergique exacerbent la psychose
• Drogues qui diminuent la transmission dopaminergique atténuent la psychose
• Augmentation de la capacité de synthèse de la dopamine dans le striatum des patients sz en psychose et chez les personnes à risque de la sz
• Augmentation de la libération de dopamine striatale après stimulation par agent pharmacologique ou stress social chez les patients sz
• Augmentation des taux synaptiques de dopamine dans le striatum chez les patients sz au repos

Question 16

Quels sont les liens entre l’hypothèse dopaminergique de la sz et les symptômes positifs et négatifs retrouvés chez les patients ?

Answer 16

Symptômes positifs
* DA dans le striatum attribue une valeur aux stimuli dans l’environnement
* Chez les patients sz, DA libérée en excès pour des stimulis neutres
* Patients sz tentent d’expliquer la valeur motivationnelle excessive des stimuli neutres, ce qui mène aux délires et hallucinations (psychose)

Symptômes négatifs
* Dans les modèles animaux, il y a une diminution de DA dans le cortex préfrontal, expliquant les symptômes négatifs

Question 17

Quels sont les modèles animaux de la psychose et décrivez-les.

Answer 17

Traités à l’AMPH
* Basé sur l’hypothèse dopaminergique de la sz
* Chez l’humain : forte dose d’AMPH => manifestations de type psychotique
* Chez l’animal : activation locomotrice, comportements stéréotypés + effets bloqués par antipsychotiques
* Utile pour identifier de nouveaux antipsychotiques agissant sur symptômes + : corrélation entre efficacité clinique des antipsychotiques et efficacité à renverser les effets de l’AMPH

Traités au LSD
* Basé sur l’observation que LSD (hallucinogène) pertube perception sensorielle et cause hallucinations (surtout visuelles)
* Agit sur récepteur 5-HT2A + bloqué par atypiques
* **Ne mime pas tous les effets de la sz (sx -)

Modèle glutamatergique
* Basé sur l’hypothèse glutamatergique corticale dans la sz
* Chez l’humain : antagonistes non-compétitifs NMDA => manifestations de type psychotique (délire paranoïde, hallucinations auditives), sx - (apathie, troubles de la pensée, isolement social), sx cognitifs (déficits attentionnels, déficits de la mémoire de travail) + effets bloqués par atypiques mais pas haloperidol (typique)
* Chez l’animal : antagonistes NMDA => activation locomotrice, comportements stéréotypés, troubles de mémoire de travail et de comportement social
* Sx retrouvés en partie chez souris knockdown pour le gène NR1
* Effets bloqués par atypiques seulement
* Intéressant pour identifier des antipsychotiques atypiques et des agents susceptibles d’influencer les sx - et cognitifs

Modèles neuro-développementaux
* Basé sur l’hypothèse d’un déficit du développmenet cortical dans la sz
* Lésion excitotoxicité de l’hippocampe ventral lors de la période néonatale (P7) ou Exposition des rates gestantes au MAM à la fin de la gestation (E17) => cause peu de déficits avant puberté (idem chez l’humain) + après la puberté, cause augmentation de l’efficacité de l’AMPH à libérer DA + troubles de mémoire de travail et de comportement social

MAM : methylazoxymethanol => agent qui pertube la prolifération et division cellulaire dans le SNC

Question 18

Qu’est-ce qui prédit l’efficacité thérapeutique des antipsychotiques de première génération ?

Answer 18

Leur capacité à bloquer le récepteur D2 (récepteur dopaminergique). Plus leur capacité de blocage est élevée, plus ils sont efficaces.

Question 19

Qu’est-ce qui prédit l’efficacité thérapeutique des antipsychotiques de première génération ?

Answer 19

Leur capacité à bloquer le récepteur D2 (récepteur dopaminergique). Plus leur capacité de blocage est élevée, plus ils sont efficaces.

Question 20

Quelle est la fenêtret thérapeutique des antipsychotiques ?

Answer 20

Occupation de 65-80% des récepteurs D2
* < 65% : pas efficace
* > 80% : beaucoup d’effets moteurs, notamment moteurs

Question 21

Quelle est la différence entre les antipsychotiques “typiques” et “atypiques” ?

Answer 21

Les antipsychotiques de première génération ont une excellente capacité de bloquer les récepteurs D2 alors que les atypiques ont une forte affinité pour les récepteurs 5HT2 et plus faiblement, une affinité pour les récepteurs D2.

Question 22

Expliquer le méchanisme d’action des antipsychotiques atypiques.

Answer 22

N’agit pas via leur action sur 5HT2 : pas de démonstration que l’ajout d’un antagoniste 5-HT2 à un antipsychotique classique produit une profil atypique, certains antipyschotiques classiques ont une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2 et les antagonistes sélectifs 5-HT2 ne semblent pas agir comme des antipsychotiques efficaces.

Semble agir via une constante de dissociation rapide du récepteur D2: Forte corrélation entre affinité et constante de dissociation (plus l’affinité est grande, plus la dissociation est lente) => une dissociation rapide pourrait mener à une certaine activité de la dopamine endogène sur le récepteur D2 dans le système nigro-strié.

Question 23

Quels sont les effets secondaires des antipsychotiques ?

L’implication clinique du blocage des récepteurs par antipsychotiques

Answer 23

Récepteur D2
* Bénéfices possibles : diminuntion des symptômes +
* Effets secondaires possibles : effets secondaires extrapiramidaux (EPS) => parkinsonisme, dyskinésie tardive, effets endocriniens (sécrétion prolactine, changements menstruels et dysfonction sexuelle)

5HT2A
* Bénéfices possibles : réduction des EPS possible
* Effets secondaires possibles : dysfonction sexuelle

5HT2C
* Bénéfices possibles : inconnus
* Effets secondaires possibles : gain de poids

Récepteurs histamine
* Bénéfices possibles : Sédation
* Effets secondaires possibles : sédation, appétit augmenté, gain de poids, hypotension

Récepteurs muscariniques et cholinergiques
* Bénéfices possibles : réduction des EPS
* Effets secondaires possibles : effets secondaires autonomiques

Question 24

Expliquer l’efficacité thérapeutique des antipsychotiques.

Answer 24

1/3 : Ne répondent pas à la médication, institutionnalisé, beaucoup de temps d’hospitalisation, souvent sans emploi, niveau de fonctionnement général faible
1/3 : Gain thérapeutique, vie sociale relativement normale, capacité de travailler
1/3 : Amélioration des symptômes significatifs mais avec des rechutes chroniques, difficilement employable avec rechute, retrait social et nécessite soutien pour activités quotidiennes

Question 25

Comment les antipsychotiques évoquent-ils une sensibilisation dopaminergique ?

Answer 25

Libération dopaminergique normale. Augmentation dans la fonction et dans la densité des récepteurs D2 (car récepteurs D2 bloqués de manière chronique par antipsychotiques => cerveau cherche à maintenir plasticité homéostatique => neurotransmission dopaminergique amplifiée)