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Neuropharmaco > Maladie d'Alzheimer > Flashcards

Maladie d'Alzheimer Flashcards

1
Q

Quels sont les symptômes retrouvés dans la maladie d’Alzheimer ?

A

Capacités mentales
* Diminution de la capacité de prendre des décisions
* Confusion
* Perte de mémoire pour des événements récents (d’abord) puis pour des événements lointains

**Émotions et humeur **
* Manque d’intérêt
* Cessation des loisirs et activités
* Perte de la maitrise de son humeur et émotion (labilité)

Comportement
* Répétition de gestes ou mots
* Dissiumulation de biens personnels
* Violence physique
* Agitation
* Comportements sexuels imopportuns

Habiletés physiques
* Coordination physique : difficulté dans l’alimentation, bain, habillement

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2
Q

Quelles sont les lésions au cerveau observées dans la MA ?

A
  1. Plaques séniles : b-amyloide (Ab) [extracellulaire, dans le parenchyme nerveux]
  2. Enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) : protéines tau hyperphosphorylées
  3. Perte de synapses
  4. Mort neuronale
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3
Q

Quand le diagnostic est-il posé de manière définitive ?

A

En post-mortem : doit avoir des plaques amyloïdes dans le parenchyme nerveux et des NFTs à l’intérieur des neurones (intracellulaire)

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4
Q

Vrai ou Faux ?

Les problèmes cognitifs corrèlent avec la pathologie des plaques amyloides.

A

Faux. Les problèmes cognitifs corrèlent avec la pathologie de la protéine tau. Les plaques se forment jusqu’à 30 ans avant l’apparition des troubles cognitifs légers, qui eux apparaissent en même tant que la taupathie.

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Q

Quelle est la progression de la MA en fonction de l’apparition des NFTs ?

A

Progression : Stades de Brack
Stade I : NFTs dans la région transentorhinale
Stade II : NFTs dans région enthorinale et hippocampe
Stade III : NFTs dans néocortex des gyrus fusiforme et lingual
Stade IV : NFTs dans aires associatives du néocortex
Stade V : NFTs dans cortex frontal, supéro-latéral et occipital dans le néocortex + région péristriatale
Stade VI : NFTs dans aires néocorticales primaires et secondaires, lobe occipital + région striatale

En bref : pathologie de tau commence dans un endroit bien précis (transentorhinale) puis se propage dans le reste du cerveau de manière définie puis va se faire de manière transsynaptique (va se développer dans les régions où les neurones affectés projettent)

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6
Q

De quelle manière apparaissent les plaques amyloïdes dans la MA ?

A

D’abord dans le cortex puis vers les régions sous-corticales puis vers le tronc cérébral.

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7
Q

Vrai ou Faux ?

La progression d’apparition des plaques amyloides et des NFTs est pareille dans la MA.

A

Faux
NFTs : régions sous-corticales => cortex
Plaques amyloides : cortex => régions sous-corticales

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8
Q

Quel est le lieu d’origine de la première population de neurones atteints dans la MA ?

A

Locus Coeruleus

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9
Q

Quelles sont les causes de la MA ?

A
  • Majorité sporadique
  • 5% : familiaux liés à des mutations dans 3 gènes suivants : précurseur de la protéine amyloïde (APP), préséniline-1 (PS1) ou préséniline-2 (PS2)
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10
Q

Quelle est la cause principale de la MA chez les patients qui développent la maladie de manière précoce (avant 65 ans) ?

A

Mutations dans PS1 et PS2 dans 40% des cas familiaux précoces.

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11
Q

Quelles sont les fonctions de APP ?

A
  • Adhésion cellulaire et synaptique
  • Pousse neuritique et synaptogenèse
  • Élimination des neurones et axones surnuméraires au cours du développement
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12
Q

Combien de mutations dans APP sont associées à MA ?

A

32 mutations liées à la MA

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13
Q

Qu’est-ce que APP ? Où se retrouve le gène ?

A

APP : précurseur de la protéine amyloïde
Protéine transmembranaire
Gène localisé sur le chromosome 21

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14
Q

Si on inhibe l’expression d’APP dans la souris, est-ce qu’on voit un phénotype malade similaire à la MA ? Pourquoi ?

A

Non, il n’y a pas d’induction de phénotype majeur en raison d’un effet compensatoire par APLP1 et APLP2 (apoprotein like protein). Si on knockout APP/APLP1 ou APP/APLP2, la souris meurt très tôt en post-natal.

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15
Q

Comment se déroule la production de ABeta ?

A

Clivage protéolytique d’APP
APP clivée par protéolyse :
* Par alpha-sécrétase [voie non-amyloïdogénique de APP] : ne produit pas ABeta en coupant dans le domaine ABeta
* Par beta-sécrétase/BACE (Beta-site APP cleaving enzyme, coupe dans le domaine extracellulaire d’APP proche du N-terminal de ABeta) puis gamma-sécrétase (protéase aspartyle, coupe dans le domaine transmembranaire de APP) : production du peptide ABeta [voie de maturation amyloïdogénique de APP]

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16
Q

De quoi est composé gamma-sécrétase ?

A

Complexe protéique d’au moins 4 protéines :
* Nicastrine (NCT)
* Anterior pharynx defective-1 (APH-1)
* Préséniline-1 (PS1)
* Préseniline Enhancer 2 (PEN-2)

Nécessite les quatres protéines pour que gamma-sécrétase soit active

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17
Q

Quelle est la fonction de PS1 ?

A

Responsable de l’activité catalytique de y-sécrétase

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18
Q

Vrai ou Faux ?

L’augmentation de l’expression de PS1 conduit à une augmentation de plaques amyloides.

A

Vrai (augmente l’expression de ABeta)

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19
Q

Comment PS1 devient-elle active ?

A

Doit être coupée en deux fragments (NTF et CTF) par une présénilinase

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20
Q

Où retrouve-t-on PS1 ?

A

Forme non-coupée localisée au niveau du réticulum endoplasmique
Forme coupée se trouve au niveau du TGN, des endosomes et de la membrane plasique

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21
Q

Vrai ou Faux ?

Les oligomères de ABeta sont plus toxiques que les plaques amyloides.

A

Vrai, les oligomères sont plus toxiques que les plaques.

22
Q

Vrai ou Faux ?

Les plaques amyloides s’agissent d’un mécanisme de défense permettant de séquestrer les oligomères pour les empêcher d’endommager les neurones.

A

Vrai

23
Q

Expliquer trois mécanismes moléculaires de toxicité des oligomères ABeta extracellualires.

A
  1. Les oligomères se collent aux membranes des neurones au niveau de plusieurs récepteurs, activant de manière aberrante les récepteurs ce qui mène à l’activation de voie de signalisation de morte neuronale
  2. Les oligomères sont incorporés à la membrane plasmique : augmentent la perméabilité de la membrane et forment des canaux ioniques perméables au calcium ce qui permet au calcium d’entrer => augmentation de calcium intracellulaire toxique menant à la neurodégénération puis mort du neurone
  3. Les oligomères se font endocyter puis endommagent les organelles du neurone causant un dysfonctionnement mitochondriale, un dysfonctionnement des protéosomes et de l’autophagie, ce qui mène à la mort neuronale.
24
Q

Expliquer les étapes potentielles menant à la neurotoxicité et à la neurodégénérescence de la MA causée des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer (mutations APP, mutations PS1).

A

Mutations APP : Augmentation de ABeta42/AB40 =>
Oligomérisation de ABeta => toxicité potentielle menant à la mort (direct) ou formation de plaques amyloides causant une toxicité potentielle menant à la mort (indirect)
Mutations PS1 : Pertubation du métabolisme du calcium => toxicité potentielle menant à la morte neuronale et augmentation de ABeta42/AB40 et ainsi de suite.

24
Q

Expliquer les étapes potentielles menant à la neurotoxicité et à la neurodégénérescence de la MA causée des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer (mutations APP, mutations PS1).

A

Mutations APP : Augmentation de ABeta42/AB40 =>
Oligomérisation de ABeta => toxicité potentielle menant à la mort (direct) ou formation de plaques amyloides causant une toxicité potentielle menant à la mort (indirect)
Mutations PS1 : Pertubation du métabolisme du calcium => toxicité potentielle menant à la morte neuronale et augmentation de ABeta42/AB40 et ainsi de suite.

25
Q

Quelles sont les fonctions des protéines tau ?

A
  • Associées au microtubules (MAPs)
  • Stabilisent les microtubules
  • Enrichies dans l’axone
26
Q

Quel est le rôle des microtubules dans les neurones ?

A
  • Maintien de la structure du neurone
  • Transport des protéines du cytosquelette et des vésicules membranaires => via la protéine tau, transport des protéines et organelles
27
Q

Vrai ou Faux ?

Dans la MA, il y a plusieurs mutations de tau.

A

Faux, aucune mutation de tau liée à la MA, mais plusieurs liées à la démence fronto-temporale (démence plus agressive que la MA).

28
Q

Que se passe-t-il au niveau de tau dans la MA ?

A

La protéine tau chez l’adulte dans le CNS a beaucoup de sites de phosphorylation (85) et il existe 6 isoformes de tau dans le CNS. Chez les sujets sains, une vingtaine des sites sont phosphorylés dans les 6 isoformes de tau alors que chez les patients MA, plus de 40 sites sont phosphorylés dans les 6 isoformes.

29
Q

Expliquer l’hypothèse de la phosphorylation de tau et l’instabilité des microtubules (implication de tau dans la neurodégénérescence.

A
  1. Hyperphosphorylation de tau
  2. Altération de la liaison aux microtubules
  3. Instabilité des microtubules : dépolymérisation des microtubules
  4. Redistribution de tau de l’axone vers le compartiment somato-dendritique (stade pre-tangles)
  5. Formation des enchevêtrements neurofibrillaires (stade tangles)
30
Q

Les mutations de tau sont associées à quelle démence ?

A

Démence fronto-temporale

31
Q

Qu’observe-t-on dans les taupathies en microscopie électronique ?

A

Des filaments composés de la protéine tau (protofilaments)

32
Q

Vrai ou Faux ?

Les filaments de tau retrouvés dans différentes maladies sont identiques.

A

Faux.
Même si les maladies sont tous constitués de la pathologie tau, les filaments tau retrouvés dans chaque maladie ont des structures différentes.

33
Q

Quels sont les changements neurobiologiques retrouvés dans la démence fronto-temporale ?

A

Atrophie dans le cortex frontal et au niveau du cortex temporal. Filaments de tau.

34
Q

Vrai ou faux ?

La maturation des NFTs se fait de manière altéatoire ?

A

Faux. La maturation des NFTs suit un schéma ordonné de changements conformationnels impliquant, et peut-être induits par, le clivage de la molécule tau.

35
Q

Comment se forment les NFTs?

A
  1. Phosphorylation de tau induisant un changement de conformation de tau reconnu par l’anticorps Alz50+. Initation de la formation des filaments par tau (pre-tangle stage)
  2. Clivage de tau en N- et C-terminal se produit : clivage de tau D421 par caspase 3 (caspase cleavage) puis clivage du N-terminal riche en proline qui interagit avec le domaine de liaison aux microtubules. Enfin, clivage du C-terminal à E391 et clivage du N-terminal
36
Q

Quelle est l’hypothèse favorisée dans le développement de la maladie d’Alzheimer ?

A

Les plaques amyloïdes induisent l’hyperphosphorylation de tau et son agrégation en filaments insolubles (NFTs)

37
Q

Quelle est la preuve la plus convaincante de l’hypothèse favorisée dans la MA ?

A

Mutations associées à la MA se trouvent dans le gènes qui codent pour les protéines APP, PS1 et PS2, tous impliqués dans la production de Abeta.

38
Q

Quelles sont des preuves pour l’hypothèse favorisée dans le développement de la MA à l’aide de modèles expérimentaux (3)?

A
  1. Dans une souris transgénique triple exprimant une forme mutante d’APP, PS1 et tau produit : plaques amyloïdes avant les NFTs & élimination des plaques amyloïdes par immunothérapie élimine les NFTs
  2. Augmentation du nombre de NFTs dans le cerveau d’une souris qui surexprime la tau humaine si ABeta est microinjecté.
  3. Croisement d’une souris qui exprime la tau humaine avec une souris qui surexprime une forme mutante d’APP conduit à une augmentation du nombre de NFTs.
39
Q

La pathologie de tau peut-elle se développer en absence de ABeta ?

A

Oui, dans une sous-population de patients MA qui présentent une duplication du gène codant pour tau, la pathologie de tau se développe en absence d’une augmentation de la production de ABeta. Aussi, l’élimination des plaques amyloïdes ne conduit pas à l’élimination des NFTs chez les patients Alzheimer.

40
Q

Vrai ou Faux ?

Tau n’est pas nécessaire à la toxicité de ABeta.

A

Faux. Elle est nécessaire. La suppression de l’expression de tau dans des souris qui surexpriment APP prévient les troubles de mémoire (Morris Water Maze).

41
Q

Vrai ou Faux ?

L’absence de tau empêche la formation de plaques amyloides.

A

Faux

42
Q

Quel est le mécanisme de tau dans l’excitotoxicité induite par ABeta ?

A

En condition normale :
- Tau enrichie dans l’axone et faiblement dans le compartiment somato-dendritique
1. Tau dans compartiment somato-dendritique nécessaire au ciblage de la kinase Fyn à la densité post-synaptique (stabilise le récepteur à la membrane)
2. Fyn phosphoryle la sous-unité NR2B du récepteur NMDA et augmente son interaction avec protéine PSD95 et son insertion dans la membrane des épines dendritiques

En condition pathologique :
- Augmentation de ABeta conduit à une augmentation de la phosphorylation de tau.
1. Hyperphosphorylation conduit à la perte de tau dans l’axone et son accumulation dans compartiment somato-dendritique
2. Accumulation permet une plus grande interaction de tau avec Fyn –> augmentation du ciblage de Fyn à la densité post-synaptique, augmentation de la phosphorylation de NR2B et augmentation de l’insertion du récepteur NMDA –> augmentation de l’excitotoxicité

43
Q

Expliquer le dysfonctionnement synaptique dans la MA.

A
  • Stade précoce : diminution du nombre de synapses et épines dendritiques dans le cortex des patients
  • Ajout d’oligomères ABeta dans une culture de neurones / tranche d’hippocampe induit une perte des épines dendritiques causée par une réorganisation du cytosquelette d’actine (perte des protéines drebrine et cortactine)
  • Remodelage des dendrites et épines dendritiques observé dans les souris transgéniques tau
  • Suppression de l’expression tau dans des souris âgées induit des déficits comportementaux corrélés à une diminution de l’expression de protéines pré- et post-synaptiques. Dans la drosophile, suppresion de tau induit une neurodégénérescence et perte du maintien des synapses.
  • Dans modèles animaux, Abeta induit diminution de LTP (oligomères inhibent les kinases et activent les phosphatases –> internalisation des AMPA et dépotentiation des synapses) et augmentation de LTD
  • AB intérgit avec protéines pré-synaptiques (synaptogyrin) impliquées dans l’ancrage et fusion des vésicules synaptiques avec membrane plasmique (exocytose et recyclage de vésicules synaptiques)
  • Tau hyperphosphorylée affecte la terminaison post-synaptique en augmentant l’activité NMDA des épines dendritiques et terminaison pré-synaptique en empêchant la libération des vésicules synaptiques.
44
Q

Vrai ou faux ?

L’activité synaptique régule le niveau de Abeta dans le fluide interstitiel de l’hippocampe et une augmentation de l’activité synaptique conduit à une augmentation de AB dans le fluide interstitiel de l’hippocampe.

A

Vrai

45
Q

Quel est le plus gros facteur de risque de la maladie d’Alzheimer ?

A
  • Présence de APOEe4 (apolipoprotéine E) associée au développement tardif de la maladie d’Alzheimer.
  • Rôle important dans la coordination du cholestérol au cours de la réparation, formation et maintien de la myéline et des membranes neuronales au cours du développement ou après une blessure : Se lie normalement aux lipides et les transporte d’une cellule à l’autre + sécrétée par astrocytes et microglie.
46
Q

Vrai ou faux ?

Mutation dans APOE3 est neuroprotecteur contre mutation dans APP.

A

Faux. Neuroprotecteur contre mutation dans PS1.

47
Q

Quels sont les biomarqueurs pour le dépistage de la maladie d’Alzheimer ?

A

Dans LCR :
- Tau intracellulaire normalement est retrouvé dans LCR (augmentation dans le LCR au cours de la maladie)
- AB (diminution dans LCR au cours de la maladie)

Dans le sang :
- Tau phosphorylé à T217

48
Q

Comment est posé le diagnostic de la MA?

A
  1. Imagerie cérébrale (PET : activité cérébrale- hyperactivité puis hypoactivité, FMRI, MRI : atrophie au niveau de l’hippocampe, PET de tau et AB)
  2. Tests neurocognitifs
  3. Biomarqueurs dans LCR : Tau et AB
49
Q

Réviser traitements :)

A

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