Rxns de conjugaison - Phase II Flashcards
1
Q
Décrivez le rôle du système métabolique
A
- De nombreux mx sont lipophiles et ont une T1/2 très longue; ils doivent être métabolisés sous risque de s’accumuler
- Le système métabolique a pour but de:
- Favoirser la terminaison de l’effet pharmacologique
- Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination
2
Q
Résumez la phase I du métabolisme
A
*Ce n’est pas nécessairement un processus linéaire. Un métabolite de la phase I peut être excrété; des molécules peuvent subir des rxn de phase II directement.
- Fonctionnalisation
- Permet une destabilisation ou parfois une fonctionnalisation de la molécule. L’hydrosolubilité aug (mais pas suffisante). Si destabilisation: conserve une certaine activité.
- Les rxn de phase I incluent: hydrolyse, oxydation et réduction. Elles introduisent un gr fonctionnel (OH, NH2, SH, COOH) qui sert de gr accepteur pour les enz de phase II.
3
Q
Résuméz la phase II du métabolisme
A
- Conjugaison
* * Permet d’aug++ l’hydrosolubilité - facilement éliminable dans la bile/urine. La molécule devient inactive grâce aux changements de la structure chimique (encombrement stérique, Δ propriétés).
* Cependant, l’aug de l’hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes: système d’efflux nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
* Inclut la glucoronidation (UGT), sulfatation (SULT), acétylation (NAT), méthylation (MT) et la conjugaison à la glutathione (GST).
4
Q
Résumez la phase III du métabolisme
A
- Système d’efflux qui permet de sortir les produits hydrosolubles de la phase II de la cellule.
- Les transporteurs sont des protéines membrainaires possèdant plusierus segments transmembranaires regroupés en MSD.
- Inclut des protéines codées par des MDR tels que la glycoprotéine P (P-gp), des transporteurs ABC et des MRP.
- Ces transporteurs assurent l’efflux de la molécule de l’organe qui l’a métabolisé ainsi que la sécrétion tubulaire/ biliaire.
5
Q
Décrivez la rxn de glucurono-conjugaison/ glucuronidation
A
- Transfert d’un gr glucoronide à partir du co-substrat ac. uridine diphosphate-glucorinique (UDP-AG) vers une molécule acceptrice
- L’UDP-AG est formé à partir d’une molécule de UDP et d’un dérivé de ß-glucose sur lequel un OH a été oxydé en ac carboxylique (la liaison du dérivé ß-glucoronide implique un lien ß)
- Conséquement, l’UDP-GA est très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des mx.
- Produit des métabolites inactifs, ++hydrosolubles et facilement éliminables dans bile/urin
- Il s’agit de la principale rxn de phase II dans le métabolisme des mx
- Les principaux tissus impliqués sont le foie, l’intestin et le reins.
6
Q
Décrivez les différents substrats (gr. accepteurs) de l’UDP-AG ainsi que le type de glycoronidation ****
A
- R-OH (Hydroxyl) -> Éther/ Phénol O-glucoronide
- R-COOH (carboxyl) -> Acyl O-glucoronide
- R-NH2 (amine 1e) -> Ary N-glucoronide (+ fréquent)
- R-N(R-OH)-H (amine 2e) ->
- Aryl hydroxy N-glucoronide
- Aryl hydroxy O-glucoronide
- R-SH (thiol) -> Thiol glucoronide
7
Q
Décrivez les caractéristiques des UDP-glucuronosyltransférases (UGT)
A
- Protéines liées à la membrane du RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE (fraction microsomale). Le site actif dans la lumière à l’intérieur du RE.
- Accès direct aux produits de la phase I (P450).
- 4 superfamilles dont seulement UGT1A et UGT2B interviennet dans le métabolisme des mx. (UGT2A: molécules olfatives)
- 40% des aa de UGT1 et UGT2 sont les mêmes.
- Chaque enz possède un spectre de substances qui lui est spécifique, mais un mx peut être glucurono-conjugué par plusieurs enz
- REDONDANCE dans la spécificité de substrat assure de conserver la fct même en cas d’altération des propriétés d’une enz.
- Chaque enz est exprimée dans un pool de tissu qui lui est propre, mais un même tissu peut exprimer diff UGTs.
- Les enz ont une sélectivité énantiomèrique
- Enz à Faible affinité, haute capacité
8
Q
Décrivez les facteurs influençant la glucoronidation
A
- Inhibiteurs (immunosup)
- Inducteurs (expression des gènes UGT)
- Mutations génétiques
- Polymorphisme (diff allèles pour un même gène)
- UGT1A1*28 (élimination de la bilirubine)
- D’autres mutations n’ont aucun effet sur l’activité de l’enz.
- Polymorphisme (diff allèles pour un même gène)
9
Q
Nommez 2 exceptions à l’inactivation par glucuronidation
A
- Morphine
- Ezetimibe
- Dépendement de l’enz qui métabolise ces agents, ils peuvent devenir, soit plus actifs ou inactifs.
10
Q
Décrivez le lien entre les dérivés glucuronides et le cycle entérohépatique
A
- Absence de cycle futile pour les dérivés glucuronides (acyl-glucuronides?)
- Toutefois, présence d’un cycle entérohépatique
- Suite à la glucuro-conjugaison et l’excrétion biliaire, des enz ß-glucuronidases de la flore intestinale peuvent déconjuguer la molécule.
- Il y a donc une réabs partielle du mx dé-conjugué qui retourne au foie via la V. porte.
- Prolongement du T1/2 du mx.
11
Q
Expliquez les particularités du devenir des acyl glucuronides (R-COOH)
Conséquences adduits aux protéines, PD/PK
A
- Les dérivés glucuronides sont presque toujours STABLES dans le temps, sauf pour les acyl-glucuronides. Ces derniers peuvent subir soit:
Réanrrangements intramoléculaires
- Hydrolyse systémique: perte spontanée du glucuronide. Les acyl-glucuronides sont instables à pH phys (le pK ne sont pas de bons prédicteurs). Lactonization pour les statines. => Entraine une dim de la Clp et modification de la fenêtre tx.
- Isomérisation/ migration de l’acyl: Les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes (moins bien détectés). Les isomères peuvent être R- aux ß-glucuronidases.
- Ouverture du sucre: Chaque isomère peut subir une ouverture du sucre.
Réarrangements intermoléculaires
-
Formation d’adduits (liaison aux protéines): La protéine modifiée est considérée par le Syst immun comme un Ag, ce qui cause l’activation de ce dernier et provoque des immunocytopénies. La formation d’adduits aux p subit suite:
- Transcylation (Déplacement nucléophile du COOH du glucuronide vers les gr NH2/OH (lys) ou SH (Cys)
- Glycation (Isomérisation et ouverture du sucre. Dans ce cas le glucuronide sert de lien entre le mx et la protéine).
- Agents: AINS, HOlip, Dtq, anti-convulsants…
- Conséquences: chocs anaphylactiques, tox H,R, Intestinal
12
Q
Décrivez les rxn de sulfatation
A
- Transfert d’un gr sulfate à partir du co-substrat 3’-phosphoadenosine-5’‘-phosphosulfate (PAPS) vers une molécule acceptrice
- La C de PAPS est souvent un facteur limitant pour la sulfatation des mx
- La sulfatation s’agit d’un processus réversible, donc il y a la présence d’un cycle futile.
13
Q
Décrivez les différents substrats (gr. accepteurs) de PAPS
A
- R-OH (Hydroxyl)
- R-COOH (carboxyl)
- R-NH2 (amine 1e)
- R-N(R-OH)-H (amine 2e)
14
Q
Comparez les 2 principales rxn de phase II de l’organisme
A
- Glucuronidation
- Enz à faible affinité, haute capaciré
- Lien irréversible
- Présence d’un cycle entérohépatique
- Élimination des doses élevées
- C hépatique d’UPD-AG non limitante
- Sulfatation
- Enz è haute affinité, faible capacité
- Lien réversible: cycle futile
- C hépatique de PAPS limitante
- Élimination de faibles doses
=> Rôles complémentaires.
15
Q
Décrivez les caractéristiques des sulfotransférases
A
- Enz localisées dans le CYTOPLASME des cellules
- 3 familles (11 enz), dont SULT1 est la principale en ce qui concerne le métabolisme des mx
- Exprimées au foie, reinx et l’intestin grêle.
- Enz à haute affinité, faible capacité
- Sulfatation réversible.
- SULT1A: OH (1A1,2), monoamines et phénoliques (1A3)
- SULT1B: dopamine et hormones thyroïdiennes
- SULT1C: gr hydroxylamines
- SULT1E: estrogènes.
- Principaux mx sulfatés: acétaminophène, stéroïdes, méthyldopa.
