PK 10-13

Question 1

Décrivez les particularités de la PK à partir des données urinaires [Voie IV]

Answer 1

• Les données urinaires sont habituellement exprimées en termes de qté excrétée (et non de []; vol urinaire diff).
• Méthode pas valable si mx n’est pas éliminé par les reins: il faut une fu + que 10% (EXCRÉTION)
• Les variations pH urinaire influencent les vitesses d’excréssion urinaire et les qtés excrétées.
• Ch. collecte d’échantillons urinaires = miction complète
• fu= Au∞ /Dose = Kr/ Ku
  
  • ∞ = 5-7 T1/2
  • Ajustement en IR à partir 30%, index tx

Question 2

En ce qui concerne la PK des données urinaires, décrivez la méthode de vitesse d’excrétion urinaire [VOIE IV]

Answer 2

• Excrétion urinaire/rénale = processus ordre 1 qui est TOUJOURS proportionnel aux Cp
  
  • dAu/dt = Kr A_p0e^-ket
• ≈Vitesse d’excrétion urinaire (C_u*Vol_u/intervalle de collecte)
  
  • L’intervakke de collecte doit être constante et n’excède pas 1-2x T1/2.
• => Ln (≈ vitesse d’excrétion urinaire) en fct du temps: m= -Ke
• Collecte d’échantillons pour une période de 3-4 T1/2

Question 3

Décrivez les équations: e^-x, 1/e^-x , 1-e^-x et 1/1-e^-x

Answer 3

…

Question 4

En ce qui concerne les particularités de la PK des données urinaires, décrivez la méthode cumulative [VOIE IV]

Answer 4

• Au= Kr/Ke * D (1-e^-Ket)
  
  • Kr/Ke * D = Au∞
  • :. ln (Au∞ -Au) = ln Au∞ -Ket (qté excrétée en fct du temps)
• Collecte d’échantillons urinaires ad épuisement du processus (7T1/2)
  
  • :. Plus précise.

Question 5

Décrivez les particularités de la voie extravasculaire (EV)

Answer 5

• Les Cp du mx sont déterminées par 2 processus, soit l’abs et l’élimination
  
  • La vitesse d’entrée régie par Ka (ordre 1) (Parfois ordre 0: patch transd, pompe osmotique)
  • Ka dépend du PA ET forme pharmaceutique (voie d’admin)
  • La vitesse de sortie régie par Ke (ordre 1); (inclut métabolisme et excrétion)
  • Ke dépend des caractéristiques du PA seulement.
• Lorsque la vit d’élimination atteint la vit d’abs = Tmax (Cmax)
  
  • Il faut 5-7 T1/2 d’abs pour compléter le processus d’abs (= pour élimination. Pas les mêmes valeurs)
• La phase d’abs crée en apparence un deuxième compartiment!

Question 6

Dans l’équation qui décrit les Cp en fct des deux processus biologiques, soit l’abs et l’élimination, c’est quoi le rôle des constantes A et B?

Answer 6

• Cp = FDKa/Vd(Ka-Ke) * (e^-Ket-e^-Kat)
  
  • Où “ “ = B (élimination) et A (abs)
  • Cp = Be^-Ket - Ae^-Kat
    
    • A et B répresentent une Ci qui entre dans l’organisme en présence des 2 processus.

Question 7

Comment estime-t-on le Ka et le Ke lorsque Ka>>>Ke? (étape limitante, estimation Ka et Ke à partir des prélèvements sanguins)

Answer 7

• Lorsque l’abs est d’ordre 1, l’étape limitante et la phase d’élimination
  
  • Le mx s’accumule et son élimination suivra donc un ordre 1.
  • Afin de bien caractériser la phase de l’élimination, une droite de régression est effectuée sur la partie terminale de la courbe (t est grand, e^-Kat tend vers 0. Donc, Cp = Be^-Ket ).
  • Pente: Ln(ΔCp)/temps = -Ke. B est Cp(0).
• À partir du Ln(Cp(t)), on peut estimer le Ka en utilisant la méthode des résidus.
  
  • Faire une droite: valeur extrapolée (y1’)- valeur exp (y1), placer les valeurs en fct du temps
  • La pente de cette droite = -Ka

(Si Ka<

Question 8

Dans le cas d’un mx avec un T1/2 élimination < T1/2 d’abs, quel est le procésus le plus lent/limitant?

Answer 8

• Ke>>>Ka
• :. Abs est l’étape limitante

Question 9

Afin de pouvoir évaluer la formulation d’une forme pharmaceutique, la différence entre 2 formes pharmaceutiques et la biodisponibilité et la bioéquivalence, il est primordial de connaître ces paramètres. Lesquels? Qu’est-ce qu’ils répresentent?

Answer 9

• ASC représente l’ampleur de l’abs
• Cmax: représente la plus grande [] qui peut être atteinte après une dose unique
• Tmax: indicateur de la vitesse à laquelle le mx est abs (À ce moment, VitAbs = Vitélimination)
  
  • Cp en fct des 2 processus biologiques permet: Tmax= ln(Ka/Ke)/Ka-Ke
  • Cmax = FD/Vd e^-KeTmax
    
    • :. Tmax est en fct de l’abs et de l’élim
    • Cmax est dir proport à la dose et à la F

Question 10

Décrivez les particularités PK lors qu’il y a un temps de latence pour la voie EV

Answer 10

• Le TL survient lorsqu’il y a un rétard dans l’abs SANS que la vitesse d’abs soit changée
• Cp = FKaD/Vd(Ka-Ke) * (e^-Ke(t-TL)- e^-Ka(t-TL))
• Dans l’équation Cp = Be^-Ket-Ae^-Kat , les ordonnées à l’origine, A et B, n’ont plus la même valeur.
• Le TL répresente le temps où les 2 droites se rencontrent, soit TL= (LnA - LnB)/kA-kE

Question 11

Comment peut-on calculer la Cl lorsqu’on est en présence des deux phénomènes, soit l’abs et l’élimination?

Answer 11

• Que ce soit avec un modèle à un compartiement ou à deux, la Cl se calcule de la même façon
  
  • Une fois que le mx est abs (qui se trouve a/n sanguin) le PA a les mêmes caractéristiques physico-chimiques que si IV (l’élimination dépend des ces propriétés uniquement).
• Clp = Ke * Vd

Question 12

C’est quoi les particularités des données PK urinaires pour la voie EV?

Answer 12

• En recueillant les urines fractionnées, on peut évaluer (1) la vitesse d’excrétion urinaire et (2) la qté urinaire excrétée à l’infini
  
  • Vit d’excrétion urinaire: dAu/dt = Ap *(Kr)
    
    • dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) * (Kr) * (e^-ket-e^-kat)
    • Lorsque Ka>>>Ke: dAu/dt = FDKa/(Ka-Ke) (Kr) e^-ket . Si on utilise le Ln des deux côtés de l’équation, on peut trouver le Ke et l’ordonnée à l’origine grâce à la droite et Ka par la méthode de résidus
• La qté de mx excrétée à l’infini correspond à Au∞ = FDfu
  
  • Où fu = Kr/Ke

Question 13

Expliquez le but des doses répétées

Answer 13

• Maintenir une Cp/ réponse pharmacologique constante (comme si perfusion IV) à l’aide d’une dose et d’un écart tx constant
• Éviter les phénomènes d’accumulation (-> EI, toxicité)

Question 14

C’est quoi le principe de la superposition?

Answer 14

• Si l’admin d’un mx est répétée avant l’élimination totale du produit, on a alors une addition des []
• Ce principe assume que les doses précédentes n’affecteront pa la PK des doses subséquentes
• Ce principe nous permet de prédire l’ASC après des doses multiples en se basant sur l’ASC d’une dose unique (ordre 1)
  
  • À l’équilibre, input = output. Les Cp aug donc ad un pseudo plateau/ état d’équilibre (avec des pics et creux)

Question 15

Nommez des exemples de situations où le principe de superposition ne s’applique pas car la PK du mx change après plusieurs doses

Answer 15

• Δ physiopathologique du pt (IRA)
• Saturation d’un enz de transport du mx
• Induction/ Inhibition enz
• Mx avec cinétique non-linéaire.

Question 16

Expliquez les particularités des doses répétées de la voie IV

Answer 16

• Pour que la C à l’eq s’élève, il faut que l’intervalle posologique soit plus petit que le temps nécessaire à l’élimination du mx
• Les Ceq oscillent entre des valeurs max après l’admin (C_1max= D/Vd) et min à la fin de l’intervalle posologique (C_1min= D/Vd * e^-keπ)
• Ainsi, la fraction résiduelle dans l’organisme à la fin de l’intervalle posologique = Cmin/Cmax = e^-keπ
  
  • Facteur de perte = 1-e^-keΠ et facteur d’accumulation 1/1-e^-keΠ
  • Ainsi la Ceq max = D/(Vd (1-e^-keΠ ) et Ceq min = Ceq max * e^-keΠ
• Comme à l’eq la vitesse d’adm et égale à la vit d’élimination et que Ceq(max-min)= D/Vd :. ASC intervalle posologique = ASC dose unique.
• Avant l’atteinte de l’éq, la Cp se mesure à partir de l’équation Cn (où n = nombre dedoses)
  
  • Si n est élevé et que t = Π, Cp= Ceqmin.

Question 17

Expliquez l’utilité d’une dose de charge

Answer 17

• Le temos requis pour atteindre l’équilibre est uniquement fct du temps de demi-vie du mx (5-7 T1/2)
• Une dose de charge est utilisée lorsque une Cp éq est nécessaire rapidement - urgence
• La dose de charge est calculée en dct de la Cp min éq (Ceqmin/C1min = Dc = De/ (1-e^-keΠ)
• C’est pareil lors d’un bolus IV + perfusion, sauf que les Cp vonst osciller entre des max et des mins

Question 18

Décrivez les particulariéts des perfusion IV intermittente

Answer 18

• Certains atbs (aminoglycosides, vanco) exigent l’obtention des Cmax en alternance avec Cmin afin d’exercer activité tx tout en réduisant au min la toxicité
• Ces mx ne sont pas abs par voie orale
  
  • C1min = (Ko/Cl * (1-e^-ket)) * e^{-ke(Π - t)}).
  • Pour l’équilibre, il faut diviser par (1-e^-keΠ)

Question 19

Décrivez les particularités des doses répétées pour la voie EV

Answer 19

• Les pics sont moins accentués que ceux observés après admin IV.
• L’écart entre les Cmax et Cmin est aussi moins grand.
• On utilise la même équation pour calculer la Cp en EV, mais on divise chaque e^-X par le facteur d’accumulation
• La Cmoyéq = FD/VKeΠ
• Le calcul de la dose de charge est le même
• Le temps de demi-vie (ou Ke) détermine à quel vitesse l’éq sera atteint
  
  • ​Dose de charge pour accélérer le processus
• L’intervalle (vs T1/2) et la dose d’entretien déterminent la Cp qui sera atteinte à l’éq
  
  • ​Si l’index tx est étroit, on joue plutôt sur l’intervalle

Question 20

Comment peut-on retrouver une superposition des courbes plasmatiques moyennes entre la voie IV et EV

Answer 20

Lorsque les doses quotidiennes sont identiques et que la F est égale à l’unité

Question 21

Décrivez les facteurs qui modifient le choix de la fréquence d’administration (l’intervalle)

Answer 21

• Le T1/2 du mx (++ en relation avev la fréquence d’admin)
• L’effet du mx persiste plus longtemps que 5-7 T1/2 (effet résiduel, synthèse de protéines, mort cellulaire)
• L‘index tx est à considérer. (étroit (héparine)= perfusion, large (pénicilline) doses élevées).
• La Cl et le volume de distribution du mx (amiodarone)

Question 22

Décrivez l’impact de la non observance lors des mx à doses répétées

Answer 22

• Pour un même mx donné à des doses et intervalles équivalentes, les Cpmax et min (creux et pics) sont plus importants pour celui qui est prise à la plus grande dose (au moindre intervalle).
  
  • Ainsi les conséquences d’un oubli d’une dose sont plus importants
  • Plus le ration Π/T 1/2 est petit, moins important sera l’impact de l’oubli d’une dose.

Question 23

Décrivez l’utilisation de la perfusion

Answer 23

• Utilisé ++ hôpital, lorsqu’une pharmacothérapie de soutien (dose/vitesse constante) est requise (ordre 0
  
  • Réponse/ Cp constante/ à l’eq
  • Éviter les EI d’une injecion en bolus: précipitation ou cristallisation du mx a/site d’injection
  • Éviter fluctuations des Cp
  • Mx à index tx étroit et T1/2 très courte
• Exemples: nutrition parentérale, Anti-néopl, analgésie, ATB, immunosp, hydratation

Question 24

Décrivez les particularités PK de la perfusion

Answer 24

• Modèle monocompartimentale avec une entrée du mx d’ordre 0 et une sortie d’ordre 1.
• Au début, étant donné la faible Ap/ Cp, le taux d’élimination est plus faible que celui d’admin (K₀ > ke)
• Avec l’aug de la Cp, le taux d’élimination aug proportionnellement (Mais il ne peut pas dépasser le taux d’dministration) ad qu’il devient équivalent au taux d’administration
  
  • À ce moment, la Cp de mx dans l’organisme reste constante = état d’équilibre, représente aussi l’accumulation maximale de mx qu’on peut atteindre avec cette vitesse de perfusion d’ordre 0.

Question 25

Décrivez la vitesse de changement pour la perfusion

Answer 25

• La vitesse de changement de la qté de mx dans l’organisme est égale à la différence entre la vitesse de perfusion et la vitesse d’élimination​
  
  • ​dAp/dt = ko - keAp
• Au plateau, la vitesse de changement est nulle (vit entrée = vitesse sortie et la Ceq = ko/Cl = ko/VdKe

Question 26

Décrivez les Cp lors de la perfusion

Answer 26

• En tout le temps, les Cp cprrespondent à Cp= Ko/VdKe * (1-e^-ket)
  
  • Lorsque t >> T1/2 d’élimination, le terme exponentiel devient nul.

Question 27

Décrivez l’état d’éq lors d’une perfusion

Answer 27

• L’état d’éq est atteint lorsque:
  
  • Une vitesse d’admin constante, d’ordre 0 = à une vit d’élim d’ordre 1 (après 5-7 T1/2)
  • Les Cl rénales et métaboliques sont inchangées et la vit de perfusion maintenue
  • Les liens aux pp et le Vd reste constante.
• Si aucune dose de charge n’est admin (soit aug la dose ou la vitesse de perfusion (Dc)), le TEMPS pour atteindre l’éq est invariable et constant
• Un changement de vitesse de perfusion amène une nouvelle Cpéq qui est atteinte après 5-7T1/2
• La valeur de Ceq dépend de la vitesse d’administation et du Vd

Question 28

Décrivez les particularités PK de la perfusion + bolus IV

Answer 28

• Pour déterminer la dose du bolus IV, on estime que la Ceq = C₀ du bolus. (D_loading =CeqVd = Ko/Ke)
• En tout temps, la Cp est égale à la somme des Cp du bolus + perfusion. (Cp = Ceq e^-ket + Ceq (1-e^-ket)). (À l’équilibre la Ceq = Ko/Ke*Vd)

Question 29

Décrivez l’équation de l’arrêt de la perfusion (Cp = Ko/VdKe * 1-e^-ket * e^-ket’) où Ko/VdKe = Cpéq

Answer 29

• 1-e^-ket décrit l’approchement à l’atteinte d el’éq.
  
  • t repreésente le temps de la perfusion
• e^-ket’ représente le temps depuis la cessation de la perfusion (idem t’).

Question 30

Comment peut-on obtenir le Ke lors des perfusions?

Answer 30

• En recueillant des échantillons pendant la phase d’accumulation ad atteinte Ceq
• Ln (Ceq-Cp)/temps = -Ke

Question 31

Résuméz les caractéristiques des paramètres PK lors d’une IH***

Answer 31

• A: Dim de la vitesse d’abs
• D:
  
  • Vd apparent influencé par la Flp et la présence d’ascite (ascite aug le Vd)
  • Dim de la liaison aux pp par: dim des la C des protéines liantes (albumine++), Constante d’affinité plus faible, déplacement par des subs endogènes, conséquences PK difficilement prévisibles
• Mhépatique: Pas d’indicateurs fiables, capacité métabolique de l’hépatocyte semble intacte. Dim de l’extraction causée par des Δ dans la microcirculation (shunt extra et intra hépatiques; sang contourne hépatocytes => V.centrales); Capillarisation des sinusoïdes. Aug de la F pour les mx à Cl intrinsèque élevée.
• E: Cl rénale dim, mais souvent masquée par aug de la Flp.
  
  • Estimation ClCr peut être fausée par présence d’ascites et dim masse musculaire, dim de dégradation de créatine, proportion de sécrétion tub + imp lorsque FG dim.

Question 32

Décrivez les différents tests biochimiques pour évaluer la fct hépatique

Answer 32

• Ces tests manquent de spécificité et de sensibilité:
  
  • Albumine sérique: capacité de synthèse protéique
  • Aminotrasnférase sérique: dommages a/n des hépatocytes
• Ils sont utilisés de façon qualitative afin d’ajuster doses chez un même pt

Question 33

Décrivez les facteurs influençant la fct hépatique

Answer 33

• HyperThy pourrait aug Cl des mx (HypoThy dim)
• Hormones pancréatiques (DB) amène des Δ dégénératifs au foie
• Hormones gonadiques: oestrogènes (mx) dim le contenu en CYP450
• Glucocorticoïdes (CS) induisent CYP 2B, 2C, 3A.
• Lorsque ajustés pour taille et IMC, hommes = femmes
• Δ cicardienne: DS hépatique dim lorsque debout. Δ Cl des mx avec E fort
• État inflammatoire: dim activité/contenu des CYP450
• Âge, pas d’effet sur sulfatation et glucuronidation
• Diète riche en protéines/pauvre glu aug le métabolisme

Question 34

Interprétez les ajustements posologiques à apporters lors d’hépatite, de cholestase et de cirrhose

Answer 34

• Hépatite: Δ moins imp si Htite aiguë. Dim. de l’élimination si htite chronique, mais pas suffisante pour réduire doses. Δ plus imp pour rxn de phase I que de phase II.
• Cholestase (stase de la bile dans voies biliaires): dommages hépatocellulaires, dim de la qté des CYP450 au foie
• Cirrhose (relié à des ascite, encéphalopathie hépatique, carcinomes et coagulopathie): corrélation entre sévérité et dim du métabolisme. Une dim de la dose est recommandé ++ pour mx à E élevé. (si E faible, voir état pt)

Question 35

Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez la personne âgée

Answer 35

• A:
  
  • Dim la surface de l’épothélium intestinal, motilité, DS et sécrétion ac gastrique (Abs ne semble pas affectée, mais: dim abs ac faibles, molécules nécessitant transport facilité et indométhacine, prazocin et digoxine).
  • Attention aux agents qui dim la motilité gastro-intestinale (Anti-Ach, Anti-dep 3cycl, opioïdes) Effet + imp que vieillissement.
  • Dim abs cutanée (DS), abs IM erratique.
• D: Cp albumine dim chez dénutries, (Flp plus importante)
• M: Phase 1: attention aux mx avec E élevé (dim du DS; mais fct hépatique semble intacte), phase II inchangée
• E: La Cl rénale est dim: EI, toxicité.

*Dim des capacités de l’homéostasie

Question 36

Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez l’enfant (1-12ans)

Answer 36

• A:
  
  • la dim des ac biliaires peut altérer le cycle entéro-hépatique.
  • L’abs orale des mx peut être aug chez le nouveau-né, le nourrison et l’enfant à cause d’un temps de transit retardé dans l’intestin grêle. (Moins sécrétion ac et de enz).
  • Abs percutanée + importante ad 4 mois; abs IM et IRectale erratique
• D: Masse/% en eau et en graisse aug durant 1e année. Albumine et @1-glycop inférieures et bilirubine sup ad 1 an. Présence de protéines foetales: Aug Vd (+ liposoluble).
• M: en général: faibe activité CYP et UGT (n-né; + imp chez enfants puis dim). 3A7 prédominant (att aux mx métabolisés par 3A4, eg cisapride).
• É: Prédominance glomérulaire

Question 37

Résuméz les caractéristiques des paramètres PK chez la personne obèse

Answer 37

• A: attention particulière lors de la chx bypass (dim?)
• D:
  
  • auf du DébitCard, vol sanguin et de la masse graisseuse [aug masse corporelle] (Vd lipophiles aug?).
  • Liaison aux pp inchangée, mais Cp ac gras libres aug, compétition pour site de liaison à l’albumine (aug Flp) (liaison aux lipop aug?)
• M: infiltration graisseuse a/n foie (≈ hépatite légère). Phase I dim (2B6, 3A4), phase II aug (UGT, S)
• E: Aug masse des reins et la filtration
• Prédisposition pour autres états pathologiques ce qui complique interprétation des résultats