Redes Neurotransmissoras na Fisiopatologia da Psicose, segundo Sthal Flashcards
Sthal
A DA não é o único neurotransmissor associado a psicose. Evidências crescentes também implicam as redes ___________ e ____________ na psicose, não apenas na esquizofrenia, mas também no Parkinson e outras demências, e a psicose associada a numerosas substâncias psicoativas
Glutamatérgicas e serotoninérgicas
A DA não é o único neurotransmissor associado a psicose. Evidências crescentes também implicam as redes glutamatérgicas e serotoninérgicas na psicose, não apenas na esquizofrenia, mas também …
no Parkinson e outras demências, e a psicose associada a numerosas substâncias psicoativas
Classicamente a psicose é associada a hiperatividade _________ nos receptores ____ da via __________.
dopaminérgica
D2
Mesolímbica
A liberação de ___ pela anfetamina provoca uma psicose paranoide semelhante a esquizofrenia
DA
Síntese de DA
(bomba transportadora de tirosina) Tirosina —- (tirosina hidroxilase)—> DOPA —- (descarboxilase)—-> DA
Inicialmente a tirosina é captada pelo neurônio a partir do espaço extracelular e corrente sanguínea por uma bomba transportadora de tirosina.
A tirosina é convertida em DOPA pela enzima, limitadora de velocidade, tirosina hidroxilase (TOH). Em seguida, a DOPA é convertida em dopamina pela enzima dopa descarboxilase (DDC).
Armazenamento e excedente da produção intraneuronal de DA
Após a sua síntese, a dopamina é acondicionada em vesículas sinápticas por meio do transportador vesicular de monoaminas (VMAT2).
O excesso de DA que escapa de seu armazenamento nas vesículas sinápticas pode ser destruído no interior do neurônio pelas enzimas MAO-A e MAO-B.
Término da ação da DA na sinapse
Os DATs (Transportador de DA) constituem a principal via de inativação da DA nas sinapses onde existem DATs, com inativação extracelular secundária pela catecol-O-metiltransferase (COMT).
Ex: estriado
A dopamina também pode se difundir a partir das sinapses e pode ser captada pelo transportador de noradrenalina (NAT) em neurônios adjacentes.
No ————-, os DATs são relativamente escassos e, a DA é inativada por outros mecanismos, principalmente a COMT.
Córtex pré-frontal
Tipos de receptores de DA
Existem pelo menos, cinco subtipos farmacológicos e várias isoformas moleculares.
Atualmente, os receptores de DA são divididos em dois grupos.
O primeiro grupo é constituído pelos receptores do tipo D1, incluindo os receptores D1 e D5. Os receptores de tipo D1 são excitatórios e estão ligados positivamente à adenilato ciclase.
O segundo grupo é formado pelos receptores de tipo D2, incluindo os receptores D2, D3 e D4. Os receptores de tipo D2 são inibitórios e negativamente ligados à adenilato ciclase.
Todos os cinco tipos de receptores de DA podem ser pós-sinápticos. Quais deles podem também ser pré-sinápticos?
Os receptores D2 e D3 podem ter localização pré-sináptica (no terminal axonico ou na área somatodentrítica), e podem atuar na limitação da liberação de DA.
Lembrando que o D3 é mais sensível que o D2.
De onde e para onde se projetam os neurônios da via mesocortical ?
Se projetam da área tegumentar ventral (ATV) para o córtex pré-frontal (CPF)
Onde estão os autoreceptores D2/D3 nos neurônios da via mesocortical?
Os autoreceptores D2/D3 desses neurônios se localizam nos corpos celulares dos neurônios da ATV, porém no córtex pré-frontal (para onde se projetam) esses receptores são escassos (tanto pré quanto pós-sinápticos), de forma que nessa região a dopamina é mais livre para se difundir.
Lembrando que no CPF existem também poucos DATs (maior difusão de DA), porém o receptor predominante é o D1, o menos sensível entre eles
DATs no CPF
Os neurônios mesocorticais tem pouco ou nenhum DAT nos terminais sinápticos (maior raio de difusão da DA)
Receptores de DA mais sensível e mais insensível
D3 é o mais sensível e D1 o menos
No CPF, devido a pouca quantidade de DATs e autorreceptores D2/D3, a DA se difunde com mais liberdade, podendo fazer um tipo de neurotransmissão chamada de…
neurotransmissão de volume
Neurônios dopaminérgicos mesoestriatais: receptores pré-sinápticos e DATs
Os neurônios DA mesoestriatais têm receptores D2 ou D3 pré-sinápticos, não apenas nos corpos celulares da ATV e da substância negra, mas também nos terminais nervosos pré-sinápticos e locais pós-sinápticos no estriado.
Além disso, existem DAT nos terminais nervosos pré-sinápticos no estriado desses neurônios DA.
Vias dopaminérgicas clássicas
- Tuberoinfundibular
- Nigroestriatal
- Talâmica
- Mesocortical
- Mesolímbica
Via DA tuberoinfundibular
Neurônios DA que se projetam do hipotálamo para a adenohipófise
Tem atividade tônica e inibem a liberação de prolactina
Se o funcionamento dos neurônios DA tuberoinfundibulares for afetado por lesões ou substâncias, pode ocorrer elevação dos níveis de prolactina.
Na esquizofrenia não tratada, a função da via tuberoinfundibular pode estar relativamente preservada.
Excesso de PRL por diminuição da atividade inibitória da DA pode causar…
Os níveis elevados de prolactina estão associados à galactorreia, ginecomastia, amenorreia e, possivelmente, outros problemas, como disfunção sexual.
Via DA talâmica
Origina-se de múltiplos locais, incluindo a substância cinzenta periaquedutal, a parte ventral do mesencéfalo, vários núcleos hipotalâmicos e o núcleo parabraquial lateral. Sua função ainda está em fase de pesquisa, mas pode estar envolvida nos mecanismos do sono e da vigília por meio da regulação das informações que passam pelo tálamo até o córtex e outras áreas do cérebro.
Via DA nigroestriatal: se projeta de onde e para onde
Se projeta a partir da substância negra por meio de axônios que terminam no estriado.
Classicamente, a via DA nigroestriatal tem sido considerada como parte do sistema nervoso ———- e está envolvida no controle dos ————- por meio de suas conexões com o tálamo e o córtex em circuitos ou —————–.
Extrapiramidal
Movimentos motores
Alças corticoestriato-tálamo-corticais (CETC)
Via DA Nigroestriatal
A DA regula alças CETC e movimentos motores no estriado, influenciando as duas vias presentes nesse sistema:
Via direta (“via do movimento”)
Via indireta (“via da parada”)
Via DA Nigroestriatal
CETC: via direta
Tem receptores de dopamina D1 que são excitatórios e projeta-se diretamente do estriado para o globo pálido interno para estimular os movimentos (via “do movimento”).
Via DA Nigroestriatal
CETC: via indireta
Tem receptores de dopamina D2 que são inibitórios e projeta-se indiretamente para o globo pálido interno por meio do globo pálido externo e núcleo subtalâmico. Normalmente, essa via bloqueia os movimentos motores (via “da parada”).
Via nigroestriatal
Influência da DA nas vias direta e indireta
A dopamina que vem da substância negra (via nigroestriatal) e chega ao estrido inibe essa ação nos receptores D2 da via indireta, e isso quer dizer “não pare” para a via “da parada” ou “faça mais movimento”.
Na via direta estimula os receptores D1.
A linha de base é a de que a dopamina da via nigroestriatal estimula os movimentos motores nas vias motoras tanto direta quanto indireta.
Acredita-se que a ——– da DA na via nigroestriatal esteja na base de vários distúrbios hipercinéticos do movimento, como …
hiperatividade
coreia, discinesias e tiques (em condições como doença de Huntington, síndrome de Tourette, entre outras).
Foi formulada a hipótese de que a ————- na via nigroestriatal pelo tratamento da doença de Parkinson com levodopa esteja na base da ocorrência de movimentos hipercinéticos e discinéticos anormais (denominados discinesias induzidas por levodopa ou DIL).
estimulação crônica dos receptores dopaminérgicos D2
Alguns estudos de neuroimagem estão mudando a perspectiva da hipótese hiperdopaminérgica da via mesolímbica
Estudos de neuroimagem da atividade DA no estriado de pacientes vivos e não medicados com esquizofrenia não revelam a hiperdopaminergia esperada exclusivamente na parte ventral do estriado. Com efeito, a hiperdopaminergia pode estar particularmente presente em uma parte intermediária do estriado, denominada estriado associativo, que recebe impulsos da substância negra, mas não da ATV.
Isto é, a hiperdopaminergia em projeções não apenas da ATV, mas talvez particularmente da substância negra medial e lateral, também pode ser importante para mediar os sintomas positivos da esquizofrenia.
Esses achados indicam um notável avanço ao considerar o estriado dorsal e as vias nigroestriatais como tendo componentes emocionais, bem como motores. Teoricamente, as compulsões e os hábitos também estão localizados no estriado dorsal.
Hipótese das vias mesoestriatais derivada de exames de neuroimagem
O aspecto fundamental é que, em vez de considerar as projeções do mesencéfalo para o estriado como vias paralelas com funções separadas e distintas, a nova noção deduzida dos exames de neuroimagem é que o complexo ATV-substância negra é, na verdade, um eixo integrativo, e suas vias podem ser consideradas mais como mesoestriatais do que como nigroestriatais/mesolímbicas.
Nesse sentido, a hiperdopaminergia da esquizofrenia é mais mesoestriatal do que puramente mesolímbica.
Ativação dos receptores NMDA
Os receptores NMDA no estado de repouso normalmente são bloqueados pelo magnésio, que obstrui o canal de cálcio.
Podem se abrir para deixar o cálcio entrar no neurônio, de modo a desencadear ações pós-sinápticas pela neurotransmissão glutamatérgica apenas quando ocorrem três eventos ao mesmo tempo:
* O glutamato ocupa o seu sítio de ligação no receptor NMDA.
* A glicina ou a D-serina ligam-se a seu sítio no receptor NMDA.
* Ocorre despolarização, possibilitando a** remoção do tampão de magnésio**
Principais Vias Glutamatérgicas
- Córtex-tronco cerebral
- Corticoestriatais
- Hipocampo-accumbens
- Tálamocortical
- Corticotalâmica
- Corticocortical diretas e indiretas
Papel da serotonina na regulação de outros neurotransmissores
Não podemos mais pensar em um neurotransmissor atuando apenas sinapticamente; os neurotransmissores também atuam de modo transináptico em circuitos cerebrais que controlam outros neurotransmissores e que também são controlados por outros neurotransmissores.
Receptores 5HT1A
Receptores 5HT1A são sempre inibitórios, porém estão, com muita frequência, localizados em neurônios GABAérgicos pós-sinápticos, o que significa que o efeito final a jusante, nesse caso, é na verdade excitatório (como por exemplo nos neurônios GABAérgicos que se destinam a neurônios glutamatérgicos no CPF).
Existem também interneurônios inibitórios com receptores 5HT1A que são importantes na regulação da liberação de NA, DA e Ach. Esses neurônios tem uma liberação tônica de GABA, e quando são inibidos pelo acionamento do receptor 5HT1A, causam um aumento na liberação de NA,DA e Ac a jusante.
Receptores 5HT1B
São inibitórios e podem, especificamente, inibir a liberação neurotransmissores de neurônios noradrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos e colinérgicos quando esses receptores estão localizados nos terminais nervosos pré-sinápticos desses neurônios.
Quando um receptor para um neurotransmissor diferente daquele utilizado pelo neurônio como seu próprio neurotransmissor está presente, ele é denominado “heterorreceptor”. No caso dos receptores 5HT1B presentes em terminais nervosos pré-sinápticos não serotoninérgicos, eles são inibitórios e atuam para evitar a liberação desses outros neurotransmissores.
Em condições basais, observa-se a liberação de certa quantidade de neurotransmissor de quatro neurônios diferentes no córtex pré-frontal: noradrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos e colinérgicos. Porém, quando a serotonina é liberada nos seus heterorreceptores 5HT1B inibitórios pré-sinápticos, isso reduz a liberação desses quatro neurotransmissores.
Receptores 5HT7
Pós-sinápticos, excitatórios e com frequência localizados em interneurônios GABAérgicos.
Os receptores 5HT7 inibem especificamente a liberação de glutamato no nível cortical.
Os receptores 5HT7 também regulam a liberação de serotonina no nível da rafe do tronco encefálico.
Ou seja, um colateral recorrente do neurônio serotoninérgico faz uma alça para trás para inervar um neurônio GABAérgico que inerva o corpo celular serotoninérgico. Em condições basais, a liberação de serotonina não é afetada por esse sistema de retroalimentação (feedback) inibitório. Todavia, quando a liberação de serotonina se torna elevada, isso ativa a liberação de serotonina do colateral recorrente.
Sistema serotoninérgico e Psicose da Doença de Parkinson (PDP)
Exames post mortem, bem como exames de neuroimagem em pacientes vivos com PDP, demonstraram não apenas uma perda de terminais nervosos dopaminérgicos no estriado motor da via nigroestriatal, que provoca os sintomas motores clássicos da doença de Parkinson, mas também a perda dos terminais nervosos serotoninérgicos no córtex pré-frontal e córtex visual.
Essa perda de serotonina e dos terminais nervosos serotoninérgicos leva a uma suprarregulação (up regulation) e a um excesso de receptores 5HT2A no córtex, talvez em uma tentativa fútil de superar a perda de serotonina.
A superabundância de receptores 5HT2A leva a um desequilíbrio em suas ações excitatórias nos dendritos glutamatérgicos devido à serotonina remanescente no córtex e, consequentemente, aos sintomas de psicose.
Fármacos com ações antagonistas de 5HT2A podem bloquear esses sintomas de PDP.
Hipótese de hiperfunção dos receptores de serotonina na psicose
Sugere que a psicose pode ser causada por um desequilíbrio na estimulação dos receptores 5HT2A excitatórios dos neurônios glutamatérgicos piramidais discutidos anteriormente, que inervam diretamente os neurônios dopaminérgicos integrados da ATV/mesoestriatais e os neurônios do córtex visual.
