"Antipsicóticos", Sthal Flashcards
Neurolepsia
No início do processo de testes, foi observado que a clorpromazina e outros fármacos usados no tratamento da psicose causavam, todos eles, “neurolepsia”, conhecida como uma forma extrema de alentecimento ou ausência de movimentos motores, bem como indiferença comportamental em animais de laboratório.
Um equivalente da neurolepsia nos seres humanos também é causado por esses fármacos e caracteriza-se por alentecimento psicomotor, tranquilização emocional e indiferença afetiva. Algumas vezes, esses sintomas também são denominados sintomas negativos “secundários”.
Hoje sabemos que a neurolepsia e os sintomas negativos secundários provavelmente são causados, pelo menos em parte, pelo bloqueio dos receptores de D2, que normalmente medeiam a motivação e recompensa.
Receptores alvos para o tratamento da psicose
- Antagonismo D2
- Agonismo parcial de D2
- Antagonismo 5HT2A
- Agonismo parcial 5HT1A
Relação dos receptores de dopamina e a motivação/prazer
Postula-se que os receptores D2 na via mesolímbica/mesoestriatal desempenham um importante papel na regulação da motivação e da recompensa.
O nucleus accumbens, um importante alvo dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos/mesoestriatais no estriado emocional ventral, é amplamente considerado como o “centro do prazer” no cérebro.
A via dopaminérgica mesolímbica para o nucleus accumbens é, com frequência, considerada a via final comum da recompensa e reforço (ainda que seja uma simplificação excessiva), incluindo não apenas a recompensa normal (como o prazer de comer uma boa comida, o orgasmo, ouvir música), mas também a recompensa artificial do uso de substâncias.
Sintomas negativos secundários: receptores D2 mesolímbicos
O antagonismo/agonismo parcial de D2 pode não apenas reduzir os sintomas positivos da esquizofrenia, mas também bloquear ao mesmo tempo os mecanismos de recompensa.
Quando isso ocorre, os pacientes podem se sentir apáticos, com anedonia e falta de motivação, de interesse ou de alegria com as interações sociais, um estado muito semelhante ao dos sintomas negativos da esquizofrenia.
Entretanto, esses sintomas negativos são causados pelo fármaco, e não pela doença; portanto, são denominados sintomas negativos “secundários”, ou “síndrome de déficit induzido por neurolépticos”
O agravamento dos sintomas negativos com perda de prazer causado pelo tratamento com fármacos para a psicose é uma explicação parcial plausível para a alta incidência de —————————- na esquizofrenia, visto que os pacientes podem tentar superar essa anedonia e falta de experiências prazerosas.
tabagismo e de abuso de substâncias
Tratamento para os sintomas negativos secundários
O tratamento dos sintomas negativos secundários inclui a redução da dose do bloqueador D2 ou a mudança para um bloqueador D2 que seja mais bem tolerado.
Alguns medicamentos adjuvantes podem ser úteis para reduzir os sintomas negativos, incluindo fármacos que tratam a depressão.
Sintomas negativos secundários: receptores D2 mesocorticais
A dopamina na via mesocortical já está hipoteticamente deficiente na esquizofrenia.
O bloqueio desses receptores pode causar ou agravar não apenas os sintomas negativos da esquizofrenia, mas também os sintomas cognitivos e afetivos relacionados com a ação da dopamina na via dopaminérgica mesocortical, embora exista apenas uma baixa densidade de receptores D2 no córtex.
Aumento de prolactina mediado por fármacos dopaminérgicos e consequencias
O bloqueio de D2 na via tuberoinfundibular provoca elevação da prolactina, o que pode levar a **ginecomastia, galactorreia, amenorreia. **
Pode levar a uma desmineralização mais rápida dos ossos, particularmente em mulheres na pós-menopausa que não estejam recebendo terapia de reposição estrogênica.
Outros problemas possíveis associados a níveis elevados de prolactina podem incluir disfunção sexual e ganho de peso, embora o papel da prolactina na etiologia desses problemas ainda não esteja bem esclarecido.
O ———————— dos bloqueadores de D2 é o principal motivo pelo qual os pacientes interrompem a sua medicação.
alívio inadequado dos efeitos colaterais motores
Fisiopatologia do parkinsonismo induzido por fármacos
A dopamina que atua nos receptores D2 normalmente inibe a liberação de acetilcolina dos neurônios colinérgicos nigroestriatais pós-sinápticos. Quando são administrados bloqueadores de D2, a dopamina não consegue mais suprimir a liberação de acetilcolina, o que desinibe, portanto, a liberação de acetilcolina dos neurônios colinérgicos. Isso, por sua vez, leva a maior excitação dos receptores colinérgicos muscarínicos pós-sinápticos em neurônios GABAérgicos espinhosos médios, que consequentemente diminui a inibição que a dopamina tem da via de parada.
Se a via de parada não é mais inibida pela dopamina, há portanto “excesso de parada”.
Tratamento clássico do parkinsonismo induzido por fármacos
O tratamento clássico para o PIF consiste no uso de anticolinérgicos, ou seja, fármacos que bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos, particularmente o receptor M1 pós-sináptico.
Quando a liberação aumentada de acetilcolina a jusante é bloqueada por anticolinérgicos nos receptores colinérgicos muscarínicos, isso hipoteticamente restaura, em parte, o equilíbrio normal entre a dopamina e a acetilcolina no estriado, e ocorre redução do PIF.
Essa abordagem explora o equilíbrio recíproco normal entre a dopamina e a acetilcolina no estriado. Os neurônios dopaminérgicos na via motora nigroestriatal fazem conexões pós-sinápticas nos interneurônios colinérgicos.
Efeitos colaterais principais do uso de anticolinérgicos
Existem muitos problemas potenciais com a administração anticolinérgicos, ou seja, efeitos colaterais periféricos, como boca seca, visão turva, retenção urinária e constipação intestinal, bem como efeitos colaterais centrais, incluindo sonolência e disfunção cognitiva, como problemas de memória, concentração e lentidão no processamento cognitivo.
Para complicar a situação, muitos fármacos para psicose têm propriedades anticolinérgicas.
Alternativas para o tratamento clássico do parkinsonismo induzido por fármacos
Alternativas para o uso desses fármacos devem ser frequentemente procuradas, como o uso de um fármaco diferente para a psicose sem propriedades anticolinérgicas, a interrupção de medicações anticolinérgicas ou o uso de amantadina, que carece de propriedades anticolinérgicas, mas que pode atenuar os sintomas do PIF.
Acredita-se que o mecanismo de ação da amantadina consista em antagonismo fraco dos receptores de glutamato NMDA, levando, possivelmente, a mudanças a jusante na atividade da dopamina nas vias motoras estriatais, tanto diretas quanto indiretas. Qualquer que seja o mecanismo efetivo de ação, a amantadina pode ser útil para melhorar o PIF e também apresenta algumas evidências de utilidade na DT e nas discinesias induzidas por levodopa causadas pelo tratamento da doença de Parkinson com levodopa.
Distonia aguda induzida por fármacos
A exposição a bloqueadores de D2, particularmente aqueles sem propriedades serotoninérgicas nem anticolinérgicas, pode causar uma condição denominada distonia, que frequentemente surge com a primeira exposição ao bloqueador de D2.
Consiste em contração espasmódica intermitente ou involuntária sustentada dos músculos da face, do pescoço, do tronco, da pelve, dos membros ou até mesmo dos olhos.
A administração de uma injeção intramuscular de um anticolinérgico é quase sempre efetiva em 20 minutos.
Acatisia
Síndrome de inquietação motora observada comumente após o tratamento com bloqueadores de D2.
Subjetivamente, há uma sensação de inquietação interna, mal-estar mental ou disforia. Objetivamente, ocorrem movimentos inquietos, sendo mais típicos os movimentos dos membros inferiores, como balançar de um pé para outro, andar no lugar quando se está em pé ou andar de um lado para outro.
A acatisia particularmente não é tratada de forma efetiva com medicação anticolinérgica, porém é com frequência tratada mais efetivamente com bloqueadores beta-adrenérgicos ou com benzodiazepínicos.
Os antagonistas do receptor de serotonina 2A também podem ser úteis.
Cerca de –% dos pacientes mantidos com antagonistas de D2 que exercem pouca ou nenhuma ação nos receptores de serotonina irão desenvolver DT todos os anos.
5%
O risco de desenvolver DT em indivíduos idosos pode alcançar até —% no primeiro ano de exposição aos antagonistas de D2.
25%
Algumas evidências sugerem que os pacientes mais vulneráveis ao —————————— também podem ser aqueles que são mais vulneráveis a apresentar DT com bloqueio de D2 crônico.
desenvolvimento de PIF com bloqueio de D2 agudo
Discinesia Tardia: fisiopatologia
Teoricamente os receptores D2 desenvolvem uma superssensibilidade em relação ao seu bloqueio. Hipoteticamente se o AP for retirado suficientemente cedo, pode haver reversão da DT. Em tese, essa reversão deve-se a um “reajuste” dos receptores D2 supersensíveis por meio de uma normalização apropriada de seu número ou de sua sensibilidade na via nigroestriatal.
A dopamina atua nos receptores D2 na via motora indireta, causando uma inibição da via de parada, ou seja, diz “siga” nessa via. Quando se administram antagonistas/agonistas parciais de D2 de forma aguda, bloqueia-se a capacidade da dopamina de dizer “siga”.
Se tal situação persistir, os receptores D2 na via indireta do estriado motor hipoteticamente reagem ao bloqueio agudo dos receptores D2. O mecanismo teórico para isso consiste em uma proliferação de números excessivos de receptores D2 na via motora indireta. O resultado consiste em supersensibilidade da via indireta à dopamina.
O que quer que esteja ocorrendo, isso leva à situação oposta ao bloqueio agudo dos receptores D2. Ou seja, **existe agora uma inibição excessiva de sinais de parada do bloqueio crônico de D2. A situação inverteu-se e passou de movimentos lentos e rígidos de PIF para movimentos involuntários hipercinéticos e rápidos de DT.
**
Qual é o mecanismo que faz com que a via indireta passe de uma “parada” excessiva para um “siga” excessivo? A resposta pode estar na plasticidade neuronal anormal, que provoca a proliferação de receptores D2 em números excessivos e muito sensíveis na via indireta.
O surgimento de movimentos involuntários anormais de DT deve ser monitorado especificamente por meio de ——-
exame neurológico e uso de uma escala de classificação, como a AIMS (escala de movimentos involuntários anormais) periodicamente.
Progressos recentes mostram que a DT agora pode ser tratada com sucesso por meio da inibição do ———-, localizado em vesículas sinápticas dentro de neurônios dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos.
transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2)
A tetrabenazina afeta preferencialmente o transporte de ——- em doses clínicas.
a tetrabenazina afeta preferencialmente o transporte de dopamina em doses clínicas.
Síndrome neuroléptica maligna
Associada com rigidez muscular extrema, febre alta, coma e até mesmo morte.
Essa síndrome é uma emergência médica, que exige a retirada do bloqueador de D2, administração de agentes relaxantes musculares, como dantrolene e agonistas da dopamina, bem como tratamento médico de suporte intensivo.
A fisiopatologia não é bem compreendida, alguns acreditam ser devido a bloqueio D2 na via nigroestriatal, outros a um efeito tóxico dos fármacos bloqueadores de D2 nas membranas celulares.
O bloqueio dos receptores de histamina H1 está associado com …
ganho de peso e sedação
o bloqueio dos receptores α1-adrenérgico está associado com …
sedação, bem como a efeitos colaterais cardiovasculares, como hipotensão ortostática.
Os antagonistas de D2 com mais tendência a causar PIF geralmente são os ….
agentes que têm apenas propriedades anticolinérgicas fracas
Vantagem da adição do antagonismo 5HT2A ao bloqueio de D2: esquizofrenia
Há alguma indicação de que quanto mais potente for um antagonista de 5HT2A/D2 para os receptores 5HT2A, menor o grau de antagonismo de D2 que pode ser necessário para o tratamento dos sintomas positivos; além de melhor tolerabilidade (necessário mais pesquisas).
Vantagem da adição do antagonismo 5HT2A ao bloqueio de D2: sintomas negativos
Antagonistas de 5HT2A ou a adição deles a fármacos com antagonismo/agonismo parcial de D2 pode melhorar os sintomas negativos na esquizofrenia.
Vantagem da adição do antagonismo 5HT2A ao bloqueio de D2: efeitos motores
O acréscimo de antagonismo de 5HT2A ao bloqueio D2 demonstrou diminuir os efeitos colaterais motores
Vantagem da adição do antagonismo 5HT2A ao bloqueio de D2: aumento de prolactina
O acréscimo de antagonismo de 5HT2A ao bloqueio D2 demonstrou diminuir a elevação de prolactina.
Eficácia do antagonismo 5HT2A na psicose da doença de parkinson
O antagonismo dos receptores de serotonina 5HT2A isoladamente parece proporcionar uma ação antipsicótica suficiente.
Regulação da liberação de dopamina pelos receptores 5HT2A
Cita-se três principais populações de neurônios para explicar a regulação de dopamina pelo 5HT2A:
-
Inerva diretamente os neurônios dopaminérgicos das vias mesoestriatal/mesolímbica que se projetam para o estriado emocional (relacionado aos sintomas positivos). Hipoteticamente a hiperativação desse neurônio é a via comum final para aumento da dopamina a jusante no estriado emocional.
O antagonista de receptores 5HT2A diminui o tônus excitatório serotoninérgico e assim reduz a liberação de dopamina no estriado emocional (de forma diferente do bloqueio direto dos receptores D2). O que poderia explicar as ações antipsicóticas. -
Inervam indiretamente neurônios dopaminérgicos nigroestriatais. Essa via se projeta para um interneurônio GABAérgico na SN e, em seguida, para a via motora dopaminérgica nigroestriatal.
A ativação dessa via inibe a liberação de dopamina e, consequentemente, o antagonismo 5HT2A, aumenta a quantidade de dopamina liberada no estriado motor. Isso poderia explicar a melhora nos efeitos colaterais motores do bloqueio de D2. -
Inerva indiretamente (através de um interneurônio GABAérgico) os neurônios dopaminérgicos da via mesocortical (ATV), que se projetam para o CPF. Portanto, o antagonismo 5HT2A desses neurônios glutamatérgicos ocasiona a desinibição da liberação de dopamina no CPF.
Isso poderia explicar em parte a melhora dos sintomas negativos.
Esse efeito não é consistente nem robusto com todos os fármacos antagonistas de 5HT2A/D2 que tratam a psicose, em parte devido a diferentes potências de antagonismo de 5HT2A em comparação com o antagonismo de D2 e devido à presença de propriedades farmacológicas de interferência adicionais em alguns agentes, como ações anticolinérgicas e anti-histamínicas.
Clorpromazina
Pertence à classe química das fenotiazinas.
Além do antagonismo de D2 terapêutico, a clorpromazina tem numerosas ações em receptores associadas à sedação (muscarínicos, α1 e antagonismo de histamina), bem como outros efeitos colaterais.
Haloperidol
O haloperidol é um dos antagonistas de D2 mais potentes e menos sedativo do que alguns outros. Está também disponível em formulações de ação curta e de ação longa para uso conveniente e é um dos agentes, cujo monitoramento dos níveis plasmáticos pode ser útil.
Sulpirida
Geralmente provoca efeitos colaterais motores e elevação da prolactina em doses antipsicóticas habituais.
Entretanto, particularmente quando administrada em doses mais baixas, pode ser um pouco ativadora e é eficaz para os sintomas negativos da esquizofrenia e para a depressão por motivos pouco esclarecidos. As ações como antagonista/agonista parcial do receptor de dopamina 3 na depressão é uma possível explicação.
A sulpirida continua sendo uma opção popular para o tratamento da psicose em países fora dos EUA, como o Reino Unido, visto que é mais bem tolerada do que alguns dos outros agentes D2 originais.
Amissulprida
Estruturalmente relacionada com a sulpirida. Alguns dados pré-clínicos iniciais sugerem que ela pode ser mais seletiva para os receptores de dopamina mesolímbicos/mesoestriatais do que para os nigroestriatais, motivo pelo qual pode ter menor propensão a causar efeitos colaterais motores em doses antipsicóticas.
Há relatos da eficácia da amissulprida para os sintomas negativos da esquizofrenia e para a depressão em doses mais baixas do que aquelas usadas no tratamento da psicose.
Tem algumas ações antagonistas de D3 e algumas ações antagonistas fracas de 5HT7, o que pode explicar algumas de suas ações antidepressivas e nos sintomas negativos.
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade ao receptor 5HT2A
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade ao receptor 5HT1A
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores de recaptação de monoaminas
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores alfa-2
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores D3
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores 5HT2C
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores 5HT3
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores 5HT6 e 5HT7
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores muscarínicos e histamínicos
Propriedades Farmacológicas do Antipsicóticos Atípicos: afinidade aos receptores alfa-1
Clozapina: afinidade de ligação
Olanzapina
Antagonista dos receptores 5HT2A e D2 e, embora não seja comprovadamente tão efetiva quanto a clozapina para a psicose, é amplamente considerada (mais por experiência clínica do que por ensaios clínicos definitivos) como o próximo agente mais efetivo, com pelo menos um pouco mais de eficácia do que os outros fármacos dessa classe.
Apresenta maior risco de efeitos colaterais metabólicos.
Tende a ser usada em doses mais altas do que aquelas originalmente estudadas e aprovadas para sua comercialização, em particular quando guiada pelos níveis plasmáticos do fármaco, visto que o uso clínico sugere que as doses mais altas podem apresentar maior eficácia, particularmente em pacientes que não responderam a outros fármacos para a psicose ou à olanzapina em doses mais baixas
Talvez as propriedades antagonistas de 5HT2C, com propriedades mais fracas de antagonista de α2, particularmente quando combinadas com as propriedades antagonistas de 5HT2C da fluoxetina, possam explicar alguns aspectos da aparente eficácia da olanzapina na depressão unipolar e bipolar.
Quetiapina
Antagonista dos receptores 5HT2A e D2, apresenta **várias propriedades farmacológicas **que a diferenciam, particularmente em doses diferentes.
As ações farmacológicas finais de quetiapina resultam também de seu metabólito ativo, a norquetiapina. A norquetiapina tem propriedades farmacológicas únicas em comparação com a quetiapina, particularmente inibição do transportador de noradrenalina (NAT). Em combinação com o fármaco original, a quetiapina, apresenta antagonismo de 5HT7, 5HT2C e α2.
Todas elas podem contribuir para o perfil clínico global da quetiapina, particularmente seus efeitos antidepressivos consistentes.
Exibe um conjunto global muito complexo de propriedades de ligaçãocom muitos receptores com maior potência de ligação que o D2 , o que pode explicar por que esse fármaco parece muito mais do que simplesmente um agente usado no tratamento da psicose.
A quetiapina praticamente não causa nenhum efeito colateral motor, nem elevação dos níveis de prolactina. Entretanto, apresenta um risco pelo menos moderado de ganho de peso e distúrbios metabólicos.
Risperidona
Embora haja certa redução dos efeitos colaterais motores em doses mais baixas, a risperidona provoca** elevação dos níveis de prolactina até mesmo em doses baixas.**
A risperidona apresenta risco moderado de ganho de peso e dislipidemia. O ganho de peso pode ser particularmente um problema em crianças.
A risperidona, particularmente quando se inicia o tratamento, e sobretudo em crianças e no indivíduo idoso, pode exigir uma administração 2 vezes/dia para evitar a sedação e a hipotensão ortostática.
Os efeitos colaterais da risperidona podem estar relacionados, em parte, com a rápida taxa de absorção do fármaco e doses mais altas, com maior flutuação dos níveis, levando a uma duração de ação mais curta.
A paliperidona, o metabólito ativo da risperidona, também é conhecido como 9-hidroxirrisperidona e, à semelhança da risperidona, exibe antagonismo dos receptores 5HT2A e D2.
Entretanto, uma diferença farmacocinética entre a risperidona é que esta última não sofre metabolismo hepático, e sua eliminação depende da excreção urinária. Por conseguinte, tem poucas interações medicamentosas farmacocinéticas.
Tende a ser mais tolerável, com menos sedação, menos hipotensão ortostática e menos efeitos colaterais motores, embora isso seja baseado na experiência clínica sem base científica, e não em estudos clínicos comparativos.
A paliperidona está associada a um risco moderado de ganho de peso e a problemas metabólicos.
Ziprasidona
Antagonista de 5HT2A/D2, cuja principal característica diferencial é sua pouca ou nenhuma propensão a produzir ganho de peso ou distúrbios metabólicos.
É de ação curta, exige a administração de mais de uma dose ao dia e precisa ser tomada com alimentos.
As preocupações iniciais quanto ao risco de prolongamento de QTc pela ziprasidona agora parecem ser exageradas.
Diferentemente da iloperidona, da zotepina, do sertindol e da amissulprida, a ziprasidona não provoca prolongamento do QTc dependente da dose, e poucos fármacos têm o potencial de aumentar os níveis plasmáticos de ziprasidona.
Lurasidona
Antagonista de 5HT2A/D2 aprovada para uso na esquizofrenia e muito mais popular para uso na depressão bipolar.
Esse composto exibe alta afinidade pelos receptores 5HT7 e pelos receptores 5HT2A.
Afinidade moderada pelos receptores 5HT1A e α2, porém com afinidade mínima pelos receptores de histamina H1 e colinérgicos M1.
Tem** baixo risco de ganho de peso ou disfunção metabólica.**
O risco de efeitos colaterais motores ou de sedação é reduzido se a dose de lurasidona for tomada à noite.
A lurasidona está aprovada no mundo inteiro para a esquizofrenia/manutenção (a partir de 10 anos de idade) e, devido à sua boa tolerabilidade, é frequentemente preferida para o tratamento de crianças.
Aripiprazol
Agonista parcial de D2 /5HT1A.
Apresenta efeitos colaterais motores relativamente baixos, sendo o mais importante associado a essa medicação a acatisia, e reduz os níveis de prolactina em vez de aumentá-los.
Tem afinidade apenas moderada pelos receptores 5HT2A, porém tem maior afinidade pelos receptores 5HT1A.
Foi aprovado como tratamento adjuvante dos ISRS/IRSN no tratamento do transtorno depressivo maior, o que constitui certamente o seu principal uso na prática clínica nos EUA.
Naturalmente, não se sabe como o aripiprazol atua na depressão, em comparação com o seu mecanismo de ação na esquizofrenia, porém suas propriedades de agonista parcial potente de 5HT1A e de antagonista de 5HT2C e 5HT7 são explicações teóricas para as ações antidepressivas potenciais, visto que seriam ativas nas baixas doses geralmente usadas no tratamento da depressão.
O aripiprazol **carece das propriedades farmacológicas normalmente associadas à sedação, ou seja, propriedades colinérgicas muscarínicas e antagonistas do receptor de histamina H1, de modo que ele geralmente não é sedativo. **
Á semelhança da ziprasidona e da lurasidona, pouca ou nenhuma propensão a causar ganho de peso, embora o ganho de peso possa representar um problema para alguns pacientes, incluindo algumas crianças e adolescentes.
Bexpiprazol
Química e farmacologicamente relacionado com o aripiprazol. Entretanto, difere farmacologicamente do aripiprazol, visto que **apresenta antagonismo de 5HT2A, agonismo parcial de 5HT1A e antagonismo α1 mais potentes **em relação a seu agonismo parcial de D2, o que teoricamente deve reduzir a sua propensão a causar efeitos colaterais motores e acatisia, porém isso não foi comprovado em ensaios clínicos comparativos.
O brexpiprazol apresenta potência agonista parcial de 5HT1A e potência relativamente maior para ligação dos receptores α1 e α2 do que o aripiprazol.
As ações α1 em particular podem ajudar, teoricamente, a explicar a eficácia do brexpiprazol demonstrada em algumas de suas novas indicações potenciais, encontra-se em fase avançada de desenvolvimento clínico, com estudos positivos para o tratamento da agitação na demência.
Existem também dados preliminares promissores para o brexpiprazol quando associado ao ISRS, sertralina, no tratamento do TEPT.
