Redegørelser

Question 1

I forbindelse med lægemidlers absorption og fordeling ønskes en kort redegørelse for P-glykoprotein

Answer 1

• P-glykoprotein dannes ud fra ABCB1 genet og er en effluxtransporter, som tilhører ABC-transporter familien.
• Det er et integralt protein, som har 12 transmembranale segmenter.
• I det intracellulære domæne findes en kassette, som binder ATP.
• Ved fraspaltning af fosfat frigives energi, som benyttes til at pumpe lægemidler fra en lav koncentration intracellulært til en høj koncentration ekstracellulært.
• P-glykoprotein udtrykkes
  
  • apikalt i enterocytter
  • luminalt i hepatocytter
  • luminalt i galdegangsepitelceller
  • apikalt i nyretubulusceller.
• P-glykoprotein udtrykkes endvidere i
  
  • trofoblas-celler
  • endotelceller i hjerne- og testeskapillærer.
• P glykoprotein har følgende funktioner
  
  • nedsætter således absorptionen efter oral administration
  • øger den biliære og renale ekskretion
  • forhindrer passage ind i hjernen
  • beskytter det ufødte barn mod lægemidler.
• Der findes genetiske varianter i ABCB1 genet, som resulterer i nedsat Pglykoprotein aktivitet.
• Samtidig indgift af to P-glykoprotein substrater kan resultere i en farmakokinetisk interaktion pga kompetitiv hæmning.

Question 2

Redegør for lægemidlers passage af biologiske cellemembran-barrierer, herunder membrantransportere.

Answer 2

• Lægemidler har hovedsageligt behov for at passere to typer af cellemembranbarrierer, og det er
  
  1. Epitelcellebarrierer væsentligst i
     
     • tarmmukosa
     • nyretubuli
     • hud,
  2. Endotelcellebarrierer,
     
     • som enten kan være kontinuert eller fenestreret.
• Lægemidler skal naturligvis også kunne passere andre typer af cellemembraner i fx leveren.
• Passagen sker fortrinsvist ved hjælp passiv diffusion og ved hjælp af transportproteiner, mens de transportmekanismer, der kendes for naturligt forekommende stoffer i form af carriermedieret transport, ionkanaler eller pinocytose spiller en underordnet rolle.
• Passiv diffusion forudsætter en koncentrationsgradient, og understøttes yderligere af, at lægemidler er lipidopløseligt og at molekylevægten ikke er for stor.
• Diffusionshastigheden er desuden bestemt af diffusionsoverfladens størrelse.
• Transportere: I farmakologien er der to typer af lægemiddeltransportere, som spiller en rolle, og det er SLC transportere og ABC transportere, som begge består af integrale proteiner.
• SLC transporterne er overvejende influxtransportere, og de understøtter lægemidler naturlige transport fra en høj ekstracellulær til en lav intracellulær koncentration.
• ABC transporterne er effluxtransportere som aktivt pumper lægemidlerne den modsatte vej ved hjælp af energi, der frigøres ved spaltning af fosfat fra ATP.

Question 3

Redegør kort for lægemidlers fase 2 metabolisme.

Answer 3

• Ved fase 2 reaktioner eller konjugationsreaktioner kobles lægemiddel eller lægemiddelmetabolit til en endogen substans ved hjælp af et enzym.
• Molekylestrukturen af lægemiddel eller metabolit bevares intakt, men den farmakologiske aktivitet ophører.
• Samtidigt er konjugater meget polære, således at de let udskilles med urinen.
• Eksempler på fase 2 reaktioner:
  
  • glukuronidering
  • N-acetylering, sulfatering
  • glutation-kobling.

Question 4

Angiv de to hovedformer af lægemiddeltransportere og redegør kort for deres vigtigst funktionelle karakteristika

Answer 4

• SoLute Carrier (SLC) transportere og ABC transportere.
• Begge typer er integrale proteiner, som består af en enkelt proteinkæde, der har 12 transmembranale segmenter hver.
• SLC transporterne kan være elektrogene uniportere, hvilket indebærer at de faciliterer transporten af en ion langs dennes koncentrationsgradient (dvs fra høj ekstracellulær til lav intracellulær koncentration eller omvendt) men i mod ladningsforskellen over cellemembranen, hvorved denne forøges.
• SLC transportere kan også være antiportere hvilket indebærer at de transportere en ion over cellembranen i bytte for en anden med samme ladning, som transporteres den modsatte vej samtidig (fx en kation i bytte for en H+)

Question 5

Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:

• Struktur, klassifikation og anatomisk lokalisation

Answer 5

• CYP enzymer er hæmproteiner, som består af en enkelt proteinkæde med et enkelt hæm molekyle som prostetisk gruppe.
• Hos mennesket er der 57 CYP gener og 33 pseudogener.
• CYP enzymerne inddeles i familier, som nummereres fortløbende (1,2 3 etc), og CYP i forskellige familier har mindre end 40% aminosyrefællesskab.
• I de enkelte familier kan der være subfamilier, og CYP i forskellige subfamilier har mellem 40 og ca 55% aminosyrefælleskab (bogstaveres A, B, C).
• Endelig har de enkelte CYP i en subfamilie mellem ca 55 og ca 99% aminosyrefællesskab.
• CYP enzymerne er lokaliseret i membran af glat endoplasmatisk retikulum først og fremmest i leveren, men også
  
  • i tarmmukosa
  • hjerne
  • lunger
  • hud
  • nyrer

Question 6

Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:

• Funktion

Answer 6

• CYP enzymerne inddeles i
  
  • de enzymer, der katalyserer syntesen af endogene forbindelser, bl.a. steroidhormoner, prostaglandiner etc.
  • de CYP, som oxiderer lægemidler og andre fremmedstoffer.
• Sammen med et hjælpeenzymet, cytokrom P450 reduktase, og kofaktorerne NADPH og O2 er CYP i stand til at indsætte et iltatom i et meget stort antal lægemidler.
• Dermed mister disse som regel deres farmakologiske virkning (heraf betegnelserne, ”monooxygenase” eller ”mixed function oxidase”).
• Oxidative metabolitter kan dog være aktive, og hvis der er tale om et prodrug, så er metabolitten bærer af den farmakologiske virkning.
• Eller metabolitten kan have en let ændret virkning i forhold til modersubstansen.
• Metabolitterne er som regel mere polære og udskilles derfor lettere med urinen.
• Alternativt bliver de konjugerede til en endogen forbindelse (typisk en glukuronsyre) ⇒ den farmakologiske virkning ophører, og glukoronidet hurtigt udskilles med urinen.
• Oxidation af et lægemiddel foregår parallelt og i serie, og involverer som regel flere CYP og fører til dannelsen af mere end en metabolit.

Question 7

Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:

• Årsager til intra- og interindividuel variation samt klinisk betydning heraf

Answer 7

• CYP varierer som følge af genetiske faktorer, værtsfaktorer og miljøfaktorer.

Genetisk

• Genetisk polymorfi (bl.a. CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8 og CYP2D6) vil sige, at der er en undergruppe af individer (>1%), som ikke udtrykker enzymet ,og som derfor bliver til poor metabolizers.

Værtsfaktorer

• Alder, køn , race og lever- eller nyresygdom er eksempler på værtsfaktorer, som kan påvirke CYP aktiviteten.

Miljøfaktorer

• Endelig er der miljøfaktorer, hvoraf lægemidler er de vigtigste, som ændrer aktiviteten af CYP.
• Ved samtidig indgift af to lægemidler, som nedbrydes af samme CYP, kan der opstå kompetitiv hæmning af det ene eller begge lægemidlers metabolisme, hvorved plasma koncentrationen stiger med øget risiko for bivirkninger.
• Endelig er der lægemidler (phenobarbital, karbamzaepin, antiretrovirale lægemidler), som inducerer mRNA dannelse og dermed øger proteinsyntesen, hvorved der dannes mere af et eller flere CYP (induktion), hvilket betyder, at biotransformationen øges.
• Øget metabolisme af genetiske årsager eller som følge af induktion fører til en lav plasmakoncentration, hvorved virkningen svækkes.
• Med mindre der er tale om et prodrug, der giver en forhøjet plasmakoncentration af den aktive metabolit og dermed en forstærket virkning

Question 8

Redegør kort for de væsentligste årsager til og mekanismer ved inter- og intraindividuel variation i lægemiddelrespons

Answer 8

• Lægemiddelvirkninger udviser betydelige inter.- og intraindividuelle forskelle som følge af medicineringsfejl, dårlig compliance samt inter- og intraindividuelle forskelle i lægemidlers farmakokinetik og –dynamik.
• Forskelle i kinetik og dynamik skyldes et samspil imellem genetiske, miljømæssige og konstitutionelle faktorer (alder, køn, race og vægt).
• Forskelle i farmakokinetik skyldes forskelle i absorption, biotransformation, ekskretion og fordeling.
• De vigtigste miljøfaktorer, der påvirker lægemiddelrespons skyldesinteraktioner mellem lægemidlerog især inhibition eller induktion af biotransformation.
• Førstnævnte bevirker en stigning i plasmakoncentrationen af lægemiddel, sidstnævnte et fald.
• Hvis lægemidlet har et lavt terapeutisk indeks, hvilket er det same som et snævert plasmakoncentrationsinterval, så kan selv en moderat stigning i plasmakoncentrationen forårsage toksiske virkninger mens et tilsvarende fald bevirker et terapisvigt.
• For lægemidler, der udskilles renalt bliver udskillelsen nedsat ved nedsat nyrefunktion.
• Udskillelsen kan også hæmmes, hvis aktiv tubulær secretion indgår som en væsentlig parameterved samtidig indgift af et andet lægemiddel, der også udskilles ved hjælp af den same transporter.
• Udskillelsen af en svar syre accelereres ved basisk pH,mens udskillelsen af en svag base øges, når man sænger pH.
• For alle lægemidler kan udskillelsen øges ved at øge diuresen.
• På receptorniveau findes der genetiske varianter, som enten øger eller nedsætter bindingen af agonister og antagonister.
• Ved længerevarende behandling med en antagonist, kan receptormængden øges, så effekten aftager (takyjylaksi).

Question 9

Redegør kort for betydningen af cytokrom P4503A4 (CYP3A4).

Answer 9

• CYP3A4 er leverens kvantitativt og kvalitativt vigtigste lægemiddelmetaboliserende enzym.
• Det tilhører cytokrom P450 familien, og er lokaliseret i glat endoplasmatisk retikulim ai leverceller, men også i tarmmukosaceller.
• Sammen med hjælpeenzymet cytokrom P450 reduktase og co-faktorer i form af NADPH og ilt er det i stand til at indsætte et iltatom og dermed oxidere et meget stort antal lægemidler, hvorved disse bliver mere polære, bedre substrater for fase 2 enzymer og i almindelighed mindre farmakologisk aktive.
• CYP3A4 udviser ikke polymorfi, hvilket vil sige, at det udtrykkes hos alle mennesker efter fødslen, men aktiviteten er stærkt varierende og udviser betydelige inter- og intraindividuelle forskelle.
• En af grundene hertil er at cyp3a4 er inducerbart, og det induceres blandt andet af karbamazepin og rifampicin.
• CYP3A4 og P-glykoprotein har mange fælles substrater, og det bevirker at de fleste lægemidler, som nedbrydes af enzymet har en lav biotilgængelighed.