Individualisering Flashcards
Angiv faktorer, der spiller ind på virkningen af et lægemiddel
- Værtsfaktorer
- Miljøfaktorer
- Genetiske faktorer
- (Interaktioner fra andre lægemidler)
Hvad kan værtsfaktorer være?
- Alder
- Køn
- Race
- Vægt
- Højde
Hvad kan miljøfaktorer være?
- Stoffer
- Rygning
- Alkohol
- Mad
Angiv definitionen på farmakogentik
Videnskaben om, hvordan genetiske faktorer påvirker lægemidlers virkninger på organismen
Forklar mekanismen ved N-acetylering
- Få lægemidler bliver N-acetyleret
- Så selv hvis du N-acetyleringspolymorfien, spiller det ikke stor rolle på behandling.
- Den lave enzymaktivitet hos nogle skyldes enten nedsat transkription (mRNA-dannelse) eller at NAT2-proteinet er ustabilt.
- Slow: 5-10% blandt eskimoer, men op til 80-90% i Nordafrika
- Arvegangen er autosamal recessiv
- Slow acetylators er enten homozygote eller compound-heterozygote (har to forskellige mutant-alleler) for en given mutation.
Enzymerne: NAT 1 og NAT 2 (N-acetyl transferase)
- NAT1: I extrahepatiske væv, fx colon og urinblæren (+leukocytter)
- NAT2: I leveren
Fra gammelt sæt
- N-acetyleringspolymorfien er knyttet til cytoplasmaenzymet N-acetyl-transferase (NAT2) , som med AcetylCoA er i stand til at N-acetylere visse lægemidler og andre fremmedstoffer, blandt andet isoniazid.
- NAT2 udviser genetisk polymorfi idet enkeltnukleotider i NAT2 genet bevirker, at nogle individer har lav enzymaktivitet og betegnes langsomme acetylatorer, mens andre har en høj aktivitet og betegnes hurtige acetylatorer.
- I Danmark er hyppigheden af de to fænotyper omtrent lige stor, men i andre lande kan hyppigheden være stærkt forskudt med fx 10 % af den ene og 90% af den anden fænotype.
Forklar mekanismen ved G6PDH-mangel
Variation: Farmakodynamisk
Molekylær årsag: Mangel på Glukose-6-fosfat-dehydrogenase
Arvegang :X-bunden recessiv
Lægemidler: (Sulfonamider; Analgetika)
Klinisk betydning: Hæmolytisk anæmi*
*= Levetiden af erythrocytterne nedsættes i en sådan grad, at knoglemarvens hæmopoiese ikke kan følge med.
Forklar mekanismen ved Malign hyperthermi (generel anesthesia)
- Variation: Farmakodynamisk
- Arvegang: Autosomal dominant
- Lægemidler: Ænæstesimidler
-
Klinisk betydning:
- Hyperpyreksi, muskelrigiditet, acidose, arytmier, fører ofte til døden
- Malign hypertermi (MH) er en sjælden, alvorlig autosomalt dominant arvelig tilstand, som optræder hos disponerede i forbindelse med anæstesi.
- Tilstanden domineres af hypermetabolisme i den tværstribede muskulatur og udløses af de såkaldte triggerstoffer: potente inhalationsanæstetika (alleanæstesigasser) og suxamethon.
- Malign betyder ondartet, og hypertermi betyder høj temperatur. Det drejer sig altså om en tilstand med farlig høj feber. Tilstanden skyldes akut ukontrolleret højt stofskifte i skeletmuskulaturen.
Forklar mekanismen ved Atypisk pseudokolin esterase
- Variation: Farmakokinetisk
- Arvegang: Autosomal recessiv
- Lægemidler: Suxameton
- Klinisk betydning: Forlænget apnø (vejrtrækningspause) ved generel anæsti
Definer en genetisk polymorfi
“Et fænotypisk træk som optræder i populationen i mindst to fænotyper (og formentligt i mindst to genotyper), hvoraf den sjældneste ses hos mindst 1% af befolkningen.”
Hvad er sammenhængen mellem hhv. poor metabolizers og fast metabolizers ift. plasmakoncentration af lægemiddel?
Hos poor metabolizers foregår nedbrydning langsommere → Højere plasmakoncentration af lægemiddel (op til toksiske område) → lavere dosis kræves
Hos fast metabolizers → omvendt → subterapeutiske niveauer
Det bliver først et problem, hvis lægemiddel har et snævert terapeutisk vindue, hvor der ikke er plads til store udsving.
Kig lidt på “Brøsens theses” om variation af lægemidlers virkninger
1. Altid i et eller andet omfang bestemt af genetiske faktorer
2. Stort set aldrig bestemt af en enkelt gen alene
3. Aldrig bestemt af en gruppe gener alene
4. Altid bestemt af en kombination af gener, miljø og værtsfaktorer
Hvad er lægemiddelinteraktion?
Et lægemiddel (“forbryderen” eller “perpetrator”) ændrer et andet lægemiddels (“offeret” eller “victim”) virkning på en uheldig måde
Hvilke processer for et “offerstof” kan et interagerende lægemiddel påvirke?
Farmakokinetisk
- Absorption
- Clearance
- Fordeling
Farmakodynamisk
- Lægemiddel-receptor-binding
Mod hvilke lægemidler får interagerende lægemidler størst betydning på effekten?
Interaktioner får mest betydning mod lægemidler med lav terapeutisk index, altså med lav afstand mellem toksisk og terapeutisk dosis (→ lavt terapeutisk index).
Hvordan øger en induktor aktiviteten af CYP-enzymer?
Induktor binder til receptor → dette kompleks binder til promotorregionen → øger transkription af gener for CYP P-450-enzymer.
Et lægemiddel X nedbrydes udelukkende af enzymet CYP1A2. Dette giver du til en patient. Nu giver du et andet lægemiddel Q, der hæmmer CYP1A2. Hvad sker der med plasmakoncentrationen af lægemiddel X?
Metabolismen af lægemiddel X hæmmes → [lægemiddel X]plasma stiger
På figuren bliver Klozapin indgivet, og det nedbrydes kun at CYP1A2. Samtidigt indgives Fluvoxamin, der hæmmer CYP1A2. Dermed hæmmes metabolismen af Klozapin, hvis plasmakoncentration derfor ses at stige.
Hvornår kan induktion være et problem?
Hvis du giver to lægemidler, hvor det ene inducerer metabolismen af den andet, og hvor du har brug virkningen af det nedbrudte lægemiddel. Fx at metabolismen af Warfarin induceres af Dicloxacilin, hvorved effekten af Warfarin reduceres. Dette er jo ikke ønskeligt, hvis man ønsker at forebygge blodpropper.
Vær opmærkom på, at verden er mere indviklet end man håber på
Et lægemiddel kan fx være både induktor/inhibitor
Hvilket stof elimineres, som et at de få, af N-acetyltransferase?
Isoniazid
Hvilket stof arbejder “sammen” med N-acetyltranferase
AcetylCoA
- Acetyleret coenzym A fungerer som acetatdoner , under N- og O-acetyleringen.
Angiv de to vigtigste Fase-II-reaktioner
- Glukuronidering
- N-acetylering
Hvad katalyserer glukuronidering?
Glukoronyltranferaser
- Enzymerne er forankret i hepatocytternes glatte endoplasmatiske reticulum (SER), ligesom CYP-enzymerne i leveren.
- Findes også i nyrer og tarmmucosa (men mest lever)
Hvad er glukuronatdonor under glukuronidering?
UDP-glukuronsyre
- UDP = uridinfosfat
- Normal sker glukuronideringen ved en hydroxylgruppe, der er indført under Fase-1-oxidation.
Hvorfor er glukuronidering en effektiv afgiftningsmekanisme?
- Glukuronider er meget polære ⇒ Reabsorberes ikke efter tubulær sekretion
