Quinolones + Nitrofurantoïne + Fosfomycine Flashcards
Découverte des quinolones
Découverte fortuite, vers 1960, de l’acide
nalidixique lors du processus de purification d’un
antimalarique, la chloroquine
Relation structure-activité des quinolones
• Position 1: Influence la puissance, la pharmacocinétique et le risque d’interaction avec la théophylline
• Positions 2, 3 et 4: Liaison aux enzymes bactériennes et influence l’activité bactériologique.
• Positions 3 et 4: responsables de la chélation des métaux divalents
• Position 5: (Gr. Methoxy) activité contre les gram + et le potentiel de phototoxicité
• Position 6: Fluor augmente l’activité vs ADN gyrase.
• Dihalogénisation augmente le potentiel de phototoxicité
• Position 7: selon le substitut, influence le spectre, puissance, pharmacocinétique, risque d’interaction avec la théophylline
- Gr pipérazine augmente activité vs Pseudomonas
- Pyrrolidine augmente l’activité vs gram +
- Affinité pour l’acide γ-aminobutyrique (GABA)
• Position 8:
- Fluor améliore l’absorption et t½ et phototoxicité
- Gr. Methoxy augmente activité vs streptocoque pneumoniae et réduit risque de résistance
- Halogène: Augmente activité vs anaérobes
Couverture des fluoroquinolones
• Ciprofloxacine (Disponible po, iv)
- Actif vs. MSSA, Gram-négatifs et Pseudomonas
• Levofloxacine (Disponible po, iv)
- Actif vs. Streptococcus pneumoniae, Moins actif que
cipro contre Pseudomonas
• Moxifloxacine (Disponible po, iv., sol opht)
- Actif vs. anaérobies
- Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas
• Norfloxacine (po)
• Ofloxacine (po, sol. Opht)
Quelle est la meilleure quinolone pour le Pseudomonas?
Ciprofloxacine
- suivi de levofloxacine (utilisable, mais pas #1) et moxifloxacine (mais pas utilisé pour ce pathogène)
Mécanisme d’action des quinolones
• Inhibition la réplication de l’ADN bactérien par ⛔ADN gyrase (topoisomérase II) et topoisomérase IV
• Empêche l’enroulement (supercoiling) de l’ADN dans son cycle de réplication ce qui bloque la transcription et la duplication normale de l’ADN.
* L’ADN mesure 1 300 μm et doit s’installer dans une cellule de 2 μm.
Quinolones sont bactéricides ou bactériostatiques?
Les fluoroquinolones sont bactéricides. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont 2 à 4 fois supérieures aux CMI.
Quelles quinolones ont une meilleure couverture des Gram +?
Moxi et Levo
Mécanismes de résistance des quinolones
• Mutation qui altèrent la cible
- ADN gyrase: 2 sous unités GyrA, GyrB
- Topoisomérase IV: 2 sous unités: ParC, ParE,
* P. aeruginosa surtout, peut se développer en cours de traitement.
• Pompe d’efflux: gram + et les gram – , pompes non spécifiques, énergie-dépendantes
• Plasmide de résistance
Pour quel type de bactéries (gram + ou -), la topoisomérase IV est plus susceptible d’avoir une mutation de résistance?
Les Gram +. Plus de mutations du parC
Pour quel type de bactéries (gram + ou -), la topoisomérase IV est plus susceptible d’avoir une mutation de résistance?
Les Gram +. Plus de mutations du parC
Décrivez l’absorption des quinolones
- Bonne, pic en 1 heure
- Biodisponibilité: cipro 80%, levo 99%, moxi 90%, norflox (30-40%)
- Absorption retardée par aliments
Classer les quinolones en ordre croissant de leur temps de demie-vie et indiquer leur poso
norfl 3-4h = 400mg Q12h cipro 4h = 500-750mg Q12h oflox 5-7h = 200-400mg Q12h levo 6-8h = 500-750mg Q24h moxi 10-15h = 400mg Q24h
Classer les quinolones en ordre croissant de leur pourcentage d’élimination rénale
moxi 20% (aucun ajust) norfl 30% (si Clcr inf 10) cipro 30-57% (si Clcr inf 30) levo 61-87% (si Clcr inf 50) oflox 65-80% (si Clcr inf 20-50)
Endroits où la concentration tissulaire des quinolones est supérieure à la concentration plasmatique
(donc bonne distribution)
reins, prostate, foie, poumon, bile
Contre-indications des fluoroquinolones
• Grossesse
• Allaitement
• Enfants
*quelques exceptions: FKP, cancer, neutropénie
(risque d’altération des cartilages, mais étude observationnelle suivi de 5 ans ne démontre pas d’altération
des cartilages chez les enfants)
Principaux effets indésirables des quinolones
- No/Vo 3-5%
- Diarrhée à C. Difficile
- Douleur abdominale
- ↑ AST, ALT
- Étourdissements, céphalées, insomnie
- Tendinite, rupture tendon d’Achille
- mise en garde chez patient atteints de myasthénie grave (risque de difficulté respiratoire en lien avec la faiblesse musculaire accrue)
- Prolongation de l’intervalle QT
Interactions des quinolones
- ↑ Cp Théophylline (cipro inhibiteur puissant 1A2)
- Cations divalents (Al, Mg > Ca, Fe. Zn) = baisse de l’absorption
Prendre 2 heures AVANT antiacides cationiques, suppléments de Ca, Fer..
Mécanisme d’action du nitrofurantoïne
subit une réaction de réduction par les flavoproteines bactériennes en des intermédiaires réactifs, qui inactivent ou altèrent les protéines des ribosomes causant une ⛔processus biochimiques aérobiques et la synthèse de l’ADN, de
l’ARN, de la paroi bactérienne
(bactéricide dans l’urine seulement)
Décrivez la pharmacocinétique du nitrofurantoïne
A: systémique = microcristalline (rapide et complète, augmentée par aliments); macrocristalline (plus lente, augmentée par aliments).
D: systémique négligeable, pénétration tissulaire négligable
M : hépatique
E : rénale, T1/2 = 0,3-1h. Concentration sous-thérapeutique et ❗risque d’accumulation de métabolites toxiques si Clcr<60ml/min; inefficace < 40 ml/min❗
Indication de la nitrofurantoine et poso
Traitement de la cystite aiguë chez la femme
- MacroBID 100 mg BID x 7j
- Novo-Furantoin 50-100 mg QID x 7 j
- aussi en prophylaxie de l’infection urinaire
Effets indésirables nitrofurantoine
diminution de l’appétit, nausées, vomissements,Rares graves : anémie hémolytique, hépatique (jaunisse cholestatique, nécrose hépatique, hépatites), immunologique (hypersensibilité, réaction immunologique), neurologique (neuropathie), respiratoire (maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire)
Mécanisme d’action de la fosfomycine
⛔ synthèse de la paroi bactérienne en inhibant la synthèse des peptidoglycans par bloquage de la formation d’acide N-acétylmuramique au niveau de
la phosphoénolpyruvate synthétase
Mécanisme de résistance à la fosfomycine
- Chromosomique : mutation sur système de transport; enzyme modifiant/inactivant la fosfomycine
- Plasmide : métallogluthation transférase, gluthation S-transférase : forme lien covalent qui inactive l’antibiotique *peu/pas de résistance croisée
Pharmacocinétique de la fosfomycine
A: rapide PO; biodispo fosfomycine tromethamie=40%, fosfomycine calcium = 12%
D : bonne pénétration tissulaire : concentrations adéquates dans sérum, rein, vésicule biliaire, prostate, poumon, tissus inflammées, abcès, valves cardiaques, LCR mais utile seulement pour l’urine comme traitement
E : rénale (90%) ; 30-60% inchangé dans l’urine; T1/2 : 4-8h (si IR = ad 50h !)
❗réduire dose si Clcr inf 50ml/min❗
Effets indésirables de la fosfomycine
Diarrhée (10%), nausée (5%), douleur abdomminale (2%), dyspepsie (1-2%).Céphalées, étourdissement, douleur dorsale, faiblesse, vaginite, rhinite, pharyngite.Surinfection fongique ou C. difficileIV : surcharge sodique (attention si IC), hypokalémie, douleur au site d’injection
Interactions de la fosfomycine
Métoclopramide (mineure) : diminution la concentration de fosfomycine par augmentation de la motilité GI.
