Quimioterapia antitumoral Flashcards
Ciclofosfamida, clorambucil, temozolamida
Agentes alquilantes
Ciclosfosfamida
Agente Quelante
Pro fármaco ativado por hidroxilação pelo CYP2B, que atravessa a BHE (TUMORES CEREBRAIS)
Excreção urinária dos metabolitos resultantes: acroleína é tóxica para urotélio → Cistite hemorrágica: Uso de MESNA (ativado a nível renal e excretado na urina; acumula‐se na bexiga e reage com a acroleína, inativando‐a (impede dano)–> protege o urutélio
Clorambucil
Agente alquilante
+ lenta e - tóxica
Ação mielossupressora moderada
temozolamida
Agente alquilante
Atravessa a BHE (tumor da glia), atingindo concentrações eficazes no SNC.
Potencia os efeitos da radioterapia.
mielossupressão, reversível e não cumulativa.
Qual mecanismo de resistência dos agentes quelantes?
< da entrada do fármaco (cel + seletiva com as substâncias que deixa entrar);
[] intracelulares aumentadas de nucleofílicos (tióis como a glutationa): conjuga e desintoxica intermediários eletrofílicos (fármaco);
> atividade das vias de reparação de DNA: > atividade da aldeído desidrogenase e glutationa transferase;
Vias apoptóticas comprometidas, (sobrexpressão de bcl‐2 – anti-apoptótico);
Perda de capacidade de reconhecer as ligações covalentes formadas pelo fármaco e de agentes de metilação (falha sistema MMR que reconhece o emparelhamento errado - célula continua mesmo com os erros acumulados)
Uso clinico dos agentes alquilantes?
Tumores de grande massa tumoral, pouca atividade proliferativa
Cisplatina, Carboplatina, oxaliplatina
Complexos de Platina
No interior da célula os Cl são substituídos por H2O tornando o complexo altamente reativo (eletrofilico) com nucleófilos → ligações cruzadas com o DNA e grupos tiol das proteínas, intra e intercadeias → inibição da replicação e transcrição.
+ Efeitos na fase S (abertura das cadeias para replicação → as ligações impedem esta abertura → impede replicação)
Tumores extra SNC
Nefrotoxicidade
Mecanismo de resistência aos Complexos de Platina
Diminuição do transporte para o interior da célula
níveis intracelulares de glutationa e outros compostos sulfidrílicos,
aumento da reparação de aductos de DNA.
Cisplatina
Complexos de Platina
Carboplatina
Complexos de Platina
Oxaliplatina
Complexos de Platina
Quais são os Antimetabolitos
Análogo das purinas: 6–mercaptopurina
Análogo do ácido fólico: metotrexato
Análogo das pirimidinas: 5–fluoruracilo
Antimetabolitos
Inibem enzimas necessárias para a regeneração do ácido fólico ou ativação das purinas e pirimidinas ou
incorporam‐se nas moléculas de DNA.
Tumores sólidos
Análogo das purinas
6‐Mercaptopurina
Convertido pela HGPRT (uma enzima) em TIMP→ inibe o primeiro passo de síntese de novo de purinas; é convertido em derivados di e trifosfatados que se incorporam no DNA e RNA → dano (quebra de cadeias e troca de bases)
RESISTÊNCIA: Diminuição dos níveis da enzima HGPRT
Análogo do ácido fólico
Metotrexato(+usado e n atravessa BHE)
Inibe a DHFR (enzima envolvida na síntese de acido fólico) levando à < produção de intermediários de síntese de timidilato e purinas (àcidos nucleicos) – necessários à síntese de DNA → bloqueia divisão.
Hidratação adquada é importante para evitar dano no urotélio visto que há excreção renal do fármaco inalterado.
RESISTÊNCIA: Aumento da produção da DHFR, diminuição da afinidade para o metotrexato, diminuição do transporte para o Interior das células, diminuição da produção de poliglutamatos, efluxo (proteínas MDR) - > expressão transportadores – glic P.
Análogo das pirimidinas
5‐Fluoruracilo
O 5‐FU é um derivado sintético com 3 metabolitos ativos: 1.monofosfato de 5‐‐fluoro‐‐desoxiuridina (5‐‐FdUMP) → Inibição da timidilato sintetase (TYMS);
2.trifosfato de fluorouridina (FUTP) → interfere com a síntese de RNA; 3.trifosfato de fluoro-desoxiuridina (FdUTP) → interfere com a síntese de DNA
RESISTÊNCIA: Perda de enzimas alvo ou aumento da timidilato sintase
Capecitabina
Profarmaco maioritariamente ativado pelo tumor, liberta 5‐FU pela ação da Timidina fosforilase (+ presente em cél tumorais)
irinotecan, topotecan, canfotecina, etoposideo
Inibidores topoisomerases
ligação e estabilização do complexo DNA‐topoisomerase I, levando a
acumulação de single stranded breaks no DNA
Específicos fase S
Topotecano: neutropenia c/ ou s/ trombocitopenia (limitante da dose)
Irinotecano: diarreia prolongada c/ ou s/ neutropenia (limitante da dose)
RESISTÊNCIA: Diminuição da concentração intracelular dos fármacos, efluxo, diminuição da expressão ou mutação da topoisomerase I
Inibidores da mitose
Alcalóides da Vinca –> Vincristina e Vinblastina
Taxanos –> paclitaxel e docetaxel
Alcalóides da Vinca
Vincristina e Vinblastina
Ligam‐‐se com alta afinidade à β‐tubulina impedindo a sua polimerização com a α-tubulina → impede formação de microtúbulos → impede formação do fuso mitótico → paragem do ciclo celular em metáfase → apoptose.
Vincristina: Baixa toxicidade medular; neurotoxica
Vimblastina: Depressão medular, perturbações neurológicas, SNA
Ambas são irritantes → administração endovenosa (evitar extravasamento)
RESISTENCIA: Aumento efluxo (glicoproteína‐‐P)
Taxanos
Paclitaxel: isolado da casca do teixo
Docetaxel: derivado semi‐sintético
Ligam‐se à β‐tubulina, (local diferente dos alcaloides da vinca), estabilizando os microtúbulos e impedindo a sua dissociação → não há dissociação do fuso mitótico → célula bloqueia no ciclo celular → Morte celular dependente da dose e tempo de exposição.
Paclitaxel: leucopenia, neutropenia, hipersensibilidade
Docetaxel (semi‐sintético): hipersensibilidade (- graves), alopécia, neuropatia periférica, adormecimento e parestesias
RESISTENCIA: efluxo (glicoproteína‐‐P), mutações β‐tubulina
Antraciclinas (adriamicina)
Antibióticos
Adriamicina (doxorrubicina)
Antibiotico (antraciclina)
Intercalação direta no DNA (provocam quebras); ´
Inibição da Topoisomerase II (impede síntese e replicação do DNA); Inibição do transporte de sódio e cálcio na membrana celular; Formação de radicais livres (efeitos tóxicos e antitumorais – oxidação dos ácidos nucleicos → quebra → apoptose da célula)
- efeitos máximos durante a fase S, mas não são específicos
RESISTENCIA: Aumento do efluxo do fármaco (glicoproteína P ou outro transportador)
>níveis intracelulares de mecanismos de desintoxicação (glutationa, tireodoxina redutase) na célula tumoral
Terapêutica dirigida
Inibidores de recetores tirosina cinase (RTK)
Inibidores angiogénese
Inibidores de recetores tirosina cinase (RTK)
Gefitinib
rastuzumab
Sinalização RTK leva a ativação de fatores de transcrição que promovem: proliferação, angiogénese, sobrevivência (fatores anti-apoptóticos), invasão e metástases [conferem vantagem proliferativa e de sobrevivência]
INIBIÇÃO:
Ac Monoclonais → ligam-se e inibem o domínio de ligação;
Inibidores Tirosina cinase (peq. moléculas) → inibem o domínio citosólico/transdução de sinal
Anticorpo Monoclonal contra VEGF
Inibidor angiogénese
Tumor forma novos vasos: recebe nutrientes e imunorregulação negativa (impede maturação de DC e apresentação de Ag às cel T)
Alteração da função vascular dos capilares tumorais (fluxo e permeabilidade);
Inibição da formação de novos vasos (angiogénese)
Hormonas e antagonistas
glucocorticoides
progestina
anti estrogeneos
anti androgenios
glucocorticoides
efeito anti proliferativo e apoptótico sobre linfócitos: usado no tratamento de leucemias em crianças e linfomas em adultos e crianças.
Progestina
2ª linha no tratamento de cancro da mama hormonodependente e no carcinoma endometrial
Anti estrogénios
(+ usados)
Usados no cancro da mama hormono‐dependente (estrogénio)
Inibidores seletivos do RE (Tamoxifeno);
Moléculas que diminuem seletivamente o RE (Fulvestrand);
Inibidores da Aromatase (Anastrozole)
anti androgenios
(Ciproterona) carcinoma de próstata
Hidroxiureia
Atua especificamente no ciclo celular, levando a uma sincronização das células na interface G1 - S : como a radioterapia é maximamente eficaz sobre células na fase G1, tem‐se recorrido à hidroxiureia como agente sensibilizador à radioterapia em alguns carcinomas.
Inibição da síntese do DNA, por inibição da ribonucleosideo difosfato redutase → impede a conversão de nucleótideos em deoxiribonucleotideos → inibindo a síntese DNA
Atravessa a BHE
Depressão da medula óssea (limitante).
