Quimioterapia antitumoral

Question 1

Ciclofosfamida, clorambucil, temozolamida

Answer 1

Agentes alquilantes

Question 2

Ciclosfosfamida

Answer 2

Agente Quelante

Pro fármaco ativado por hidroxilação pelo CYP2B, que atravessa a BHE (TUMORES CEREBRAIS)

Excreção urinária dos metabolitos resultantes: acroleína é tóxica para urotélio → Cistite hemorrágica: Uso de MESNA (ativado a nível renal e excretado na urina; acumula‐se na bexiga e reage com a acroleína, inativando‐a (impede dano)–> protege o urutélio

Question 3

Clorambucil

Answer 3

Agente alquilante
+ lenta e - tóxica

Ação mielossupressora moderada

Question 4

temozolamida

Answer 4

Agente alquilante

Atravessa a BHE (tumor da glia), atingindo concentrações eficazes no SNC.
Potencia os efeitos da radioterapia.

mielossupressão, reversível e não cumulativa.

Question 5

Qual mecanismo de resistência dos agentes quelantes?

Answer 5

< da entrada do fármaco (cel + seletiva com as substâncias que deixa entrar);
[] intracelulares aumentadas de nucleofílicos (tióis como a glutationa): conjuga e desintoxica intermediários eletrofílicos (fármaco);
> atividade das vias de reparação de DNA: > atividade da aldeído desidrogenase e glutationa transferase;
Vias apoptóticas comprometidas, (sobrexpressão de bcl‐2 – anti-apoptótico);
Perda de capacidade de reconhecer as ligações covalentes formadas pelo fármaco e de agentes de metilação (falha sistema MMR que reconhece o emparelhamento errado - célula continua mesmo com os erros acumulados)

Question 6

Uso clinico dos agentes alquilantes?

Answer 6

Tumores de grande massa tumoral, pouca atividade proliferativa

Question 7

Cisplatina, Carboplatina, oxaliplatina

Answer 7

Complexos de Platina

No interior da célula os Cl são substituídos por H2O tornando o complexo altamente reativo (eletrofilico) com nucleófilos → ligações cruzadas com o DNA e grupos tiol das proteínas, intra e intercadeias → inibição da replicação e transcrição.
+ Efeitos na fase S (abertura das cadeias para replicação → as ligações impedem esta abertura → impede replicação)

Tumores extra SNC
Nefrotoxicidade

Question 8

Mecanismo de resistência aos Complexos de Platina

Answer 8

Diminuição do transporte para o interior da célula
níveis intracelulares de glutationa e outros compostos sulfidrílicos,
aumento da reparação de aductos de DNA.

Question 9

Cisplatina

Answer 9

Complexos de Platina

Question 10

Carboplatina

Answer 10

Complexos de Platina

Question 11

Oxaliplatina

Answer 11

Complexos de Platina

Question 12

Quais são os Antimetabolitos

Answer 12

Análogo das purinas: 6–mercaptopurina
Análogo do ácido fólico: metotrexato
Análogo das pirimidinas: 5–fluoruracilo

Question 13

Antimetabolitos

Answer 13

Inibem enzimas necessárias para a regeneração do ácido fólico ou ativação das purinas e pirimidinas ou
incorporam‐se nas moléculas de DNA.

Tumores sólidos

Question 14

Análogo das purinas

Answer 14

6‐Mercaptopurina

Convertido pela HGPRT (uma enzima) em TIMP→ inibe o primeiro passo de síntese de novo de purinas; é convertido em derivados di e trifosfatados que se incorporam no DNA e RNA → dano (quebra de cadeias e troca de bases)

RESISTÊNCIA: Diminuição dos níveis da enzima HGPRT

Question 15

Análogo do ácido fólico

Answer 15

Metotrexato(+usado e n atravessa BHE)

Inibe a DHFR (enzima envolvida na síntese de acido fólico) levando à < produção de intermediários de síntese de timidilato e purinas (àcidos nucleicos) – necessários à síntese de DNA → bloqueia divisão.

Hidratação adquada é importante para evitar dano no urotélio visto que há excreção renal do fármaco inalterado.

RESISTÊNCIA: Aumento da produção da DHFR, diminuição da afinidade para o metotrexato, diminuição do transporte para o Interior das células, diminuição da produção de poliglutamatos, efluxo (proteínas MDR) - > expressão transportadores – glic P.

Question 16

Análogo das pirimidinas

Answer 16

5‐Fluoruracilo
O 5‐FU é um derivado sintético com 3 metabolitos ativos: 1.monofosfato de 5‐‐fluoro‐‐desoxiuridina (5‐‐FdUMP) → Inibição da timidilato sintetase (TYMS);
2.trifosfato de fluorouridina (FUTP) → interfere com a síntese de RNA; 3.trifosfato de fluoro-desoxiuridina (FdUTP) → interfere com a síntese de DNA

RESISTÊNCIA: Perda de enzimas alvo ou aumento da timidilato sintase

Question 17

Capecitabina

Answer 17

Profarmaco maioritariamente ativado pelo tumor, liberta 5‐FU pela ação da Timidina fosforilase (+ presente em cél tumorais)

Question 18

irinotecan, topotecan, canfotecina, etoposideo

Answer 18

Inibidores topoisomerases
ligação e estabilização do complexo DNA‐topoisomerase I, levando a
acumulação de single stranded breaks no DNA
Específicos fase S

Topotecano: neutropenia c/ ou s/ trombocitopenia (limitante da dose)
Irinotecano: diarreia prolongada c/ ou s/ neutropenia (limitante da dose)

RESISTÊNCIA: Diminuição da concentração intracelular dos fármacos, efluxo, diminuição da expressão ou mutação da topoisomerase I

Question 19

Inibidores da mitose

Answer 19

Alcalóides da Vinca –> Vincristina e Vinblastina
Taxanos –> paclitaxel e docetaxel

Question 20

Alcalóides da Vinca

Answer 20

Vincristina e Vinblastina

Ligam‐‐se com alta afinidade à β‐tubulina impedindo a sua polimerização com a α-tubulina → impede formação de microtúbulos → impede formação do fuso mitótico → paragem do ciclo celular em metáfase → apoptose.

Vincristina: Baixa toxicidade medular; neurotoxica
Vimblastina: Depressão medular, perturbações neurológicas, SNA
Ambas são irritantes → administração endovenosa (evitar extravasamento)

RESISTENCIA: Aumento efluxo (glicoproteína‐‐P)

Question 21

Taxanos

Answer 21

Paclitaxel: isolado da casca do teixo
Docetaxel: derivado semi‐sintético

Ligam‐se à β‐tubulina, (local diferente dos alcaloides da vinca), estabilizando os microtúbulos e impedindo a sua dissociação → não há dissociação do fuso mitótico → célula bloqueia no ciclo celular → Morte celular dependente da dose e tempo de exposição.

Paclitaxel: leucopenia, neutropenia, hipersensibilidade
Docetaxel (semi‐sintético): hipersensibilidade (- graves), alopécia, neuropatia periférica, adormecimento e parestesias

RESISTENCIA: efluxo (glicoproteína‐‐P), mutações β‐tubulina

Question 22

Antraciclinas (adriamicina)

Answer 22

Antibióticos

Question 23

Adriamicina (doxorrubicina)

Answer 23

Antibiotico (antraciclina)

Intercalação direta no DNA (provocam quebras); ´
Inibição da Topoisomerase II (impede síntese e replicação do DNA); Inibição do transporte de sódio e cálcio na membrana celular; Formação de radicais livres (efeitos tóxicos e antitumorais – oxidação dos ácidos nucleicos → quebra → apoptose da célula)

• efeitos máximos durante a fase S, mas não são específicos

RESISTENCIA: Aumento do efluxo do fármaco (glicoproteína P ou outro transportador)
>níveis intracelulares de mecanismos de desintoxicação (glutationa, tireodoxina redutase) na célula tumoral

Question 24

Terapêutica dirigida

Answer 24

Inibidores de recetores tirosina cinase (RTK)
Inibidores angiogénese

Question 25

Inibidores de recetores tirosina cinase (RTK)

Answer 25

Gefitinib
rastuzumab

Sinalização RTK leva a ativação de fatores de transcrição que promovem: proliferação, angiogénese, sobrevivência (fatores anti-apoptóticos), invasão e metástases [conferem vantagem proliferativa e de sobrevivência]

INIBIÇÃO:
Ac Monoclonais → ligam-se e inibem o domínio de ligação;
Inibidores Tirosina cinase (peq. moléculas) → inibem o domínio citosólico/transdução de sinal

Question 26

Anticorpo Monoclonal contra VEGF

Answer 26

Inibidor angiogénese

Tumor forma novos vasos: recebe nutrientes e imunorregulação negativa (impede maturação de DC e apresentação de Ag às cel T)
Alteração da função vascular dos capilares tumorais (fluxo e permeabilidade);
Inibição da formação de novos vasos (angiogénese)

Question 27

Hormonas e antagonistas

Answer 27

glucocorticoides
progestina
anti estrogeneos
anti androgenios

Question 28

glucocorticoides

Answer 28

efeito anti proliferativo e apoptótico sobre linfócitos: usado no tratamento de leucemias em crianças e linfomas em adultos e crianças.

Question 29

Progestina

Answer 29

2ª linha no tratamento de cancro da mama hormonodependente e no carcinoma endometrial

Question 30

Anti estrogénios
(+ usados)

Answer 30

Usados no cancro da mama hormono‐dependente (estrogénio)
Inibidores seletivos do RE (Tamoxifeno);
Moléculas que diminuem seletivamente o RE (Fulvestrand);
Inibidores da Aromatase (Anastrozole)

Question 31

anti androgenios

Answer 31

(Ciproterona) carcinoma de próstata

Question 32

Hidroxiureia

Answer 32

Atua especificamente no ciclo celular, levando a uma sincronização das células na interface G1 - S : como a radioterapia é maximamente eficaz sobre células na fase G1, tem‐se recorrido à hidroxiureia como agente sensibilizador à radioterapia em alguns carcinomas.

Inibição da síntese do DNA, por inibição da ribonucleosideo difosfato redutase → impede a conversão de nucleótideos em deoxiribonucleotideos → inibindo a síntese DNA

Atravessa a BHE
Depressão da medula óssea (limitante).