PROTEİNLER - 2 Flashcards
PROTEİNLERİN YAPISININ BOZULMASI
denatürasyon - primer yapı bozulur. renatüre olabilir. peptid bağları korunmuştur. hidrojen bağları yıkılmıştır.
etkenler : aşırı asidik veya bazik pH, yüksek sıcaklık, üre, guanidin, deterjanlar, mekanik stres.
hidroliz : peptid bağlarının su girişi ile yıkılması. primer yapı bozulur. geri dönüşümsüz.
PROTEİN KATLANMA BOZUKLUKLARI
amiloidoz : beta tabaka yapısında anormal agrage olan protein (amiloit) birikimi ile karakterize. bu birikim dejeneratif hastalıklara yol açar. örnek : alzheimer.
prion hastalıklar : prionlar nükleik asit içermez. kuru - creutzfeldt jakob hastalığı - gertsman strausler scheinker hastalığı - fatal ailesel insomnia.
KOLLAJEN
vücutta en fazla.
her üç amino asitten birisi glisin.
diğer önemli amino asitler : prolin - hidroksi prolin - hidroksi lizin
hidroksi prolin ve hidroksi lizin post translasyonel modifikasyonla oluşur.
kollajen 3 adet alfa zincirden meydana gelir.
hidroksi prolin bu üçlü heliks yapısını sağlamada önemlidir.
KOLLAJEN SENTEZİ
HÜCRE İÇİ
sinyal peptidinin kesilmesi.
prolil ve lizil hidroksilasyonu (prolin ve lizin hidroksilaz, post translasyonel modifikasyon, C vitamini).
hidroksi lizin glikozilasyonu.
üçlü heliks yapı oluşumu (disülfid bağlarının kurulması)
HÜCRE DIŞI
prokollajen fibrillerin karboksi ve amino uçlarından polipeptid uzantılarının koparılması. (tropokollajen oluşur.)
çarpraz bağların oluşumu (lizil oksidaz.)
KOLLAJEN SENTEZİNDE HÜCRE İÇİ OLAYLAR
prokollajen zincirlerinin sentezi - sinyal peptidinin kaldırılması - hidroksilasyon ve glikozilasyon - üçlü heliks oluşumu - uzantılarda disülfit bağlarının oluşumu.
KOLLAJEN SENTEZİNDE HÜCRE DIŞI OLAYLAR
prokollajen yapısından N terminal ve C terminal propeptidlerin kesilerek kollajene dönüşüm, lizin ve hidroksilizinin oksidatif deaminasyonu ile aldehit formuna dönüşerek (allizin) birbirine tutunup kovalent çarpraz bağlarını oluşturması şeklinde özetlenebilir.
kollajen fibrilleri arasında kovalent çarpraz bağlarda görev alan amino asitler lizin ve hidroksilizindir.
bu amino asitleri birleştirerek kovalent çarpraz bağları oluşturan enzim lizil oksidaz olup kofaktörü bakırdır.
kollajen molekülü sentezlenirken prolin ve lizin kalıntılarının hidroksillenmesi gerekir.
bu tepkimeyi prolil hidroksilaz ve lizil hidroksilaz enzimleri yürütür.
normalde prolil hidroksilaz enziminin çalışması için - yapısındaki demirin indirgenmiş yani ferro durumda olması gerekir - bunu sağlayan askorbik asittir.
kollajen en fazla kemikte bulunduğu için kollajen yıkım ürünlerinin serumda gösterilmesi kemik yıkımının yani osteolitik göstergesidir.
OSTEOLİTİK GÖSTERGELER
asit fosfataz
telopeptidaz
idrar kalsiyumu
idrar hidroksiprolini
idrar hidroksilizini
glikozit hidroksilizin
C terminal telopeptid (idrar-serum)
piridinyum çarpraz bağları (deoksi piridonilin)
N terminal telopeptid (idrar)
OSTEOBLASTİK GÖSTERGELER
kemikte kollajen dışı protein olarak en fazla gösterilen protein osteokalsin.
total alkalen fosfataz ve bunun kemik izoenzimi
C terminal ve N terminal prokollajen 1
KOLLAJEN MOLEKÜLÜNDEKİ ALFA HELİKSLERİN YAPISINA GÖRE BAŞLICA KOLLAJENLER
TİP 1 - deri - kemik - tendon - aort gibi büyük damarlar - kornea
TİP 2 - kıkırdak - intervertebral disk - vitröz cisim
TİP 3 - fetal cilt - kan damarları
TİP 4 - bazal membran
AĞ ŞEKLİNDEKİ KOLLAJENLER
TİP 4-7-10
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - SKORBÜT
vitamin C eksikliği nedeniyle prolil hidroksilaz enziminin demiri ferri konumundadır.
hidroksilasyon işlemi bozulur ve prokollajen sentezi azalır.
sonuçta hidroksiprolinden fakir yetersiz bir kollajen sentezlenir.
C vitamini eksikliğinde, çocuklarda anormal kemik gelişimi, kostakondral eklemlerde şişlik, yara iyileşmesinde gecikme ve deri kapillerindeki frajiliteye bağlı olarak kanamalar görülür.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - EHLER DANLOS
kollajende kalıtsal bozukluk sonucu ortaya çıkan heterojen generalize bağ dokusu hastalığıdır.
ehler danlos tip 6 sendromunda lizil hidroksilaz enzimi eksikliğine bağlı olarak hidroksilizin içeriği azalmış olan bir kollajen sentezi meydana gelir.
bu sendromda kas ve kemiklere ait deformasyonlar özellikle elemlerde hipermobilte hiperplastik deri ve yara iyileşmesinde gecikme görülür.
bu hastalarda göz rüptürü ve kifoskolyoz olabilir.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA
kemik kitlesinde generalize azalma - yani osteopeni - ile karakterize bir hastalıktır.
çoğu hastada tip 1 prokollajeni kodlayan 2 genden birinde hata vardır.
tek bir glisinin mutasyon ile sisteine dönüşmesiyle oluşur.
en sık görülen mutasyonlar glisinin hacimli yan zincirlere sahip amino asitlerle değiştirilmesine neden olur. ortaya çıkan yapısal olarak anormal alfa zincirleri gerekli üçlü sarmal konformasyonun oluşumunu engeller.
hastada aşırı kırılgan kemikler, diş anormallikleri, yara iyileşmesinde gecikme, sırtta kamburlaşma, mavi sklera ve işitme kaybı izlenir.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - MENKES SENDROMU
X e bağlı olarak kalıtılan bir bakır metabolizma bozukluğudur.
sadece erkeklerde.
temel problem bakır bağımlı P tipi ATPaz adı verilen bir enzimi kodlayan ATP 7A geninden kaynaklanır.
bu enzim eksikliğine bağlı olarak bakırın gastrointestinal sistemden emiliminde ve karaciğere girişinde azalma olur.
bu da karaciğerde sentezlenen lizil oksidaz - dopamin hidroksilaz ve tirozinaz gibi önemli bazı bakırlı enzimlerin sentezini azaltır.
sonuç olarak kollajen çarpraz bağ oluşumu eksiktir.
saç yapısında değişiklikler, aşırı kıvrık ve kırılgan saç yapısı, depigmentasyon oluşur.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - ALPORT SENDROMU
böbrek glomerüler bazal membran yapısındaki tip 4 kollajen bozuktur.
hematüri ile ortaya çıkar ve hastalarda böbrek yetmezliği oluşur.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA
deride küçük travmalarla oluşan büllöz lezyonlarla ortaya çıkar.
hastalarda tip 7 kollajende bozukluk vardır.
KOLLAJEN İLE İLGİLİ HASTALIKLAR - KUTİS LAKSA
genetik lizil oksidaz eksikliğidir.
lizil oksidaz kollajen ve elastin yapısındaki çarpraz bağların oluşumundan sorumludur.
kollajen ve elastin sentezi bozulur.
ELASTİN
glisin - alanin - valin gibi küçük nonpolar amino asit kalıntılarından oluşur.
elastin - prolin - lizin açısından da zengindir ancak hidroksiprolin açısından fakirdir.
hidroksilizin içermez.
elastin çarpraz bağlarla bağlanmış üç boyutlu bir ağ şeklindedir.
kollajenden farklı olarak onun gibi üçlü heliks yapısı yoktur.
tek tip elastin vardır.
karbonhidrat içermez.
çarpraz bağlar lizin içerir. örneğin 4 ayrı elastin zincirinden gelen 4 ayrı lizil kalıntısı birleşerek desmozin bağını meydana getirir. bu da bağ dokusuna esneklik verir.
KOLLAJEN VE ELASTİN ARASINDAKİ FARKLAR
KOLLAJEN
birçok farklı genetik tipte.
üçlü sarmal.
glisin - X - Y yinelenen yapı.
karbonhidrat var.
hidroksilizin var.
molekül içi aldol çarpraz bağları.
sentez sırasında uzatma peptidleri var.
ELASTİN
tek genetik tipte.
üçlü sarmal yok. rastgele konformasyon. gerilmeye izin verir.
glisin - X - Y yinelenen yapı yok
karbonhidrat yok.
hidroksilizin yok.
molekül içi desmozin çarpraz bağları.
sentez sırasında uzatma peptidleri yok.
MARFAN SENDROMU (ARAKNODAKTİLİ)
otozomal dominant kalıtılan bu hastalıkta, 15. kromozomda glikoprotein yapılı fibrilini kodlayan gende mutasyonlar oluşur.
elastik liflerdeki bir bozukluk olup, ince ve uzun ekstremiteler, lens sublüksasyonu (ektopia lentis), iskelet kası deformiteleri, aort anevrizması gibi kardiyovasküler problemler izlenir.
KERATİNLER
saç, tırnak ve memelilerin dış epidermal tabakasında bulunur.
alfa keratin komşu polipeptid zincirleri arasında kovalent disülfit çarpraz bağları sağlayan ve böylece çözülmeyen, aynı zamanda gerilmeye dirençli lifler oluşturan sisteinden zengindir.
saçın alfa keratini hemen hemen tamamen alfa heliksten oluşan proteine örnektir.
KASLARIN BAŞLICA ENERJİ KAYNAKLARI
hızlı kas kasılması sırasında iskelet kasları ilk enerji kaynağı olarak - kreatin fosfatı kullanır. örnek - 100 metre koşunun ilk 4-5 saniyesi. yarışı bitirmek için geri kalan enerji - kas glikojeninin hızla tüketilerek açığa çıkan glukozun anaerobik glikoliz ile yıkımından sağlanır. bu esnada dokularda açığa çıkan laktat kan yolu ile karaciğere gelir ve glukoneogenez ile glukoza döner. sentezlenen glukoz kan yolu ile tekrar kaslara gelir. (cori döngüsü).
uzun süreli egzersiz durumunda örneğin : maraton koşan bir kişide kas dokusu enerjisini aerobik metabolizmadan karşılar. kan glukozu ve epinefrin etkisiyle yağ dokusunda yıkılan trigliseritten açığa çıkan serbest yağ asitlerinin oksidatif yıkımı ile elde edilen ATP temel enerji kaynağı olarak kullanılır.
uzun süreli açlık durumunda ise dallı zincirli amino asitler kasta yıkılır. amino asitlerin yıkılması sonucunda meydana gelen pirüvattan elde edilen alanin, karaciğer ve böbreklerde glukoza çevrilir.
DALLI ZİNCİRLİ AMİNO ASİTLER KARACİĞERDE METABOLİZE EDİLEMEZ
kalp kasının oksidatif metabolizmasının büyük bir kısmını serbest yağ asitleri oluşturur. yemeklerden sonra serbest yağ asitlerinin plazma düzeyi düşük olduğundan, glukoz, pirüvat ve laktat kullanılır. açlıkta ise adipoz dokudan mobilize olan serbest yağ asitleri kullanılır.
kalp primer enerji kaynağı olarak glukoz yerine yağ asitlerini kullanan tek organdır.
kalp ayrıca uzun süreli açlıkta keton cisimleri, alkol alımı sonrasında oluşan asetat birimlerini kullanabilir.
anoksi ve hipoksi gibi durumlarda ise serbest yağ asitleri ve keton cisimleri yerine en kolay enerji kaynağı olan glukoz ve endojen glikojen üretimi çok artar.
TAŞIYICI PROTEİNLER - MİYOGLOBİN
alfa heliks yapısında bir polipeptid zincirinden oluşur.
iskelet ve kalp kasında bulunan miyoglobin, dokulardaki düşük oksijen basıncında oksijene ilgisi yüksek olup, bu molekülü çok iyi bir şekilde bağlar ve oksijen depolanmasında görev alır.
oksijen disosiasyon eğrisi hiperboliktir.
Myoglobinin hem grubu molekül içindeki polar olmayan amino astlerle çevrili bir yuvada oturur.
Bunlar arasında iki histidin kalıntısı istisnadır.
Biri proksimal histidin diye adlandırılır ve direkt olarak hemin demirine bağlanır.
İkincisi de distal histidindir ve direkt olarak hem grubuyla etkileşmez, oksijenin iki değerli demire bağlanmasını stabilize etmeye yarar.
TAŞIYICI PROTEİNLER - HEMOGLOBİN
Hem yapısında protoporfirin 9 ve ferro halinde demir bulunur.
Hemoglobin yapısındaki oksijen molekülü distal histidin ile +2 değerlikli demir atomu arasındadır.
Hemoglobin dört adet hem grubu taşıdığı için dört oksijen molekülü taşımaktadır.
Hemoglobinin oksijen disosiyasyon eğrisi sigmoidaldir.
Hemoglobin akciğerlerde oksijeni bağlar ve oksi-Hb oluşur.
Periferik dokularda ise oksijeni salıverir ve deoksi-Hb meydana gelir.
Eritrositlerde bulunan ve kofaktörü çinko olan karbonik anhidraz enzimi tamponlamada görev alan en önemli enzimdir.
Bu enzim periferik dokularda su ve karbondioksitin karbonik asite dönüşümünü sağlar. Akciğerlerde ise karbonik asidin su ve karbondioksite parçalanmasını katalize eder.
Deoksi-Hb’nin hidrojene ilgisi yüksek iken, oksijene karşı ilgisi daha azdır ve T formu (Taut-gergin) mevcuttur. İk oksijen molekülünün bağlanması ile birlikte Hemoglobinin yapısı değişir ve R formu (relaks) meydana gelir. Bu formun oksijen molekülüne karşı ilgisi T formuna göre yaklaşık 300 kat daha fazladır.
Dokularda pH azalması veya yüksek pCO2, basıncına maruz kalındığı durumda oksijenin Hb’den ayrılması kolaylaşır
Her iki halde de Hb’hin oksijene ilgisi azalır ve eğri sağa kayar. Bu etkiye Bohr etkisi denir. Bohr etkisi Hb nin deoksi formunun hidrojen iyonlarına ilgisinin daha fazla olduğunu açıklar.
Sonuç olarak hemoglobinin iki önemli görevi bulunur, dokuları oksijenlendirmek ve tamponlama sağlamak.
TAŞIYICI PROTEİNLER - HEMOGLOBİN 2
Anemilerde ve kronik hipoksemilerde, anaerobik glikoliz metabolizması artar.
Glikolizde bir ara ürün olan 1,3- bifosfogliserat (BPG), 2,3-BPG’ye dönüşür.
2,3-BPG hemoglobin yapısındaki beta globin zincirlerinin yüzeyindeki histidin ve lizine (bazik amino asitler) bağlanır.
Sonuç olarak eritrosit içi 2,3-BPG düzeyinin artması ile birlikte Hb’nin taut formu stabilize olur.
Böylece Hb’nin oksijene ilgisi azalır, eğri sağa kayar.
Isı artışı metabolizmayı hızlandırdığı için oksijen ihtiyacını arttırır ve eğri sağa kayar.
Yükseğe çıkıldığı zaman oksijen basıncı düşer ve hemoglobinin oksijene ilgisi azalır, eğri sağa kayar.
Karbondioksit, aynı zamanda hemoglobin yapısındaki amin grupları ile reaksiyona girerek karbaminohemoglobini (CO2Hb) oluşturur.
Karbondioksitin hemoglobinle olan bu birleşimi gevşek bir bağ ile oluşan geri dönüşümlü bir reaksiyondur.
Hemoglobin aynı zamanda nitrik oksiti de taşıyabilir.
HEMOGLOBİNİN OKSİJENE İLGİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLERİN BAĞLANTI YERLERİ
H+, hemoglobinin globin zinciri üzerindeki histidin amino asitlerine bağlanır. Bu sayede histidin kan pH sının fizyolojik düzeylerde tutulmasını sağlayarak tampon görevi üstlenen amino asitdir.
CO2, Hb nin N-terminal amino ucuna bağlanır ve karbomat olarak adlandırılır.
2,3 BPG, hemoglobin molekülünde 4 alt ünitenin ortasına beta globin zincirlerinin yüzeyindeki histidin ve lizin (bazik) amino asitlerden bağlanır.
TAŞIYICI PROTEİNLER - METHEMOGLOBİN
Hem molekülünün yapısındaki ferro demir yerine ferri demir gelirse oluşan molekül methemoglobindir.
Fe +3, tirozin kalıntısı ile güçlü bir kompleks yapar ve Hb’nin O2 bağlama kapasitesini oldukça düşürürler.
Hb deki demirin okside olması ile Fe+3 ün 6. pozisyonunda O2 yerine H2O taşınır.
Hb yapısındaki demirin rastlantısal olarak oksidasyonunu eritrosit yapısında bulunan NADH sitokrom b5 redüktaz (methemoglobin redüktaz) önler.
Bu enzim hemoglobin demirinin redükte (ferro) halde tutulmasını sağlar.
Sonuç olarak hemoglobinin methemoglobine dönüşümünü engelleyen enzim NADH sitokrom b5 redüktazdır.
TAŞIYICI PROTEİNLER - KARBON MONOKSİT VE HEMOGLOBİN İLİŞKİSİ
Karbonmonoksit (CO), Hb demirine sıkıca bağlanır ve karboksi-Hb meydana gelir.
Hb’hin CO’ya ilgisi oksijene olan ilgisinden 220 kez daha fazladır.
Ortamdaki çok düşük bir konsantrasyondaki CO bile, karbonmonoksi-Hb oluşmasına ve eğrinin sola kaymasına sebep olur.
Hiperbole benzeyen eğri meydana gelir.
Böylece oksijenin dokulara bırakılması güçleşir.
Yüzde 60’ ın üzerinde karboksi-Hb konsantrasyonları fataldir.
CO zehirlenmesinin tedavisinde CO disosiyasyonunu kolaylaştıran oksijen uygulanır.
TAŞIYICI PROTEİNLER - HEMOGLOBİN F
İki alfa ve iki gama globin zincirinden oluşan Hb F intrauterin dönemin başlıca Hb formudur.
2,3-BPG, HbF’e bağlanamaz, çünkü HbF’de normalde HbA’da bulunan ve 2,3-BPG bağlayan histidin yerine serin bulunur.
HbF in oksijene ilgisi Hb A’ya kıyasla daha yüksektir.
Sonuç olarak HbF sayesinde intrauterin dönemde çocuktan anneye doğru oksijen geçişi engellenir.
Miyoglobin, HbA ve HbF arasında oksijene afiniteleri açısından bir sıralama yapılacak olsa, bu sıra şöyledir;
Miyoglobin > Hb F > Hb A
TAŞIYICI PROTEİNLER - HEMOGLOBİN A1C
Eritrositlere giren kan glukozu, glikasyon olarak adlandırılan bir işlem ile lizin artıklarının epsilon amino grupları ve hemoglobinin beta zincirlerinin N-terminal valinleri ile kovalent bir bağ oluşturabilir.
ORAK HÜCRELİ ANEMİ
Hemoglobinepatier, ya zincirlerdeki amino asit dizisindeki değişiklik nedeni ile veya yapısındaki zincirlerin yetersiz sentezlenmeleri nedeni ile meydana gelen hastalıklardır.
Orak hücre anemisinde Hb nin beta zincirinde 6. amino asit olan glutamat yerine valin geçer. Bu Hb e HbS denir.
HbS elektroforezde HbA’ya göre daha yavaş hareket eder. Bunun sebebi (-) yüklü glutamat kalıntılarının olmaması neticesinde Hb S in Hb A ya gore daha az negatif yüklü olması ve anoda (+ kutup) doğru daha yavaş göç etmesidir.
Yine non-palar valinin (-) yüklü glutamat yerine geçmesi, HbS in deoksijene formunun çözünürlüğünde bariz bir azalma meydana getirir.
Bu moleküller bir araya gelip lifler oluşturarak eritrositin şeklinin bozulmasına ve hilal-orak şeklini almasına sebep olur.
Şekli bozulan eritrositler kapillerlerden geçemeyip onları tıkayarak lokalize infarktlara neden olur.
HbS sudaki çözünürlüğü en az olan hemoglobin çeşitlerinden biridir
HBC hastalığında beta globin zincirindeki 6. amino asit olan glutamat yerine lizin geçer.
Bu hastalık HbS’e göre oldukça hafif seyreder. Homozigot olanlarda hafif hemolitik anemi mevcuttur.
Klasik hemoglobin elektroforezinde en yavaş giden hemoglobin çeşidi olan HbC oluşur.
TALASEMİLER
Talasemiler globin zincirlerinin sentezinde bir dengesizliğin meydana geldiği herediter hemolitik hastalıklardır.
Grup olarak insanlarda en sık rastlanan tek gen bozukluğudur.
Normalde Hb A’nın yapısı alfa2 beta2 şeklindedir.
Bu hastalık grubunda ya alfa globin veya beta globin sentezlenemez.
Sentezlenemeyen zincire göre alfa veya beta talasemi adı verilir.
ALFA TALASEMİ
Her bireyin 16. kromozom çiftinde ikişer tane olmak üzere dört adet alfa globin genomu bulunur. Bunların eksikliğine göre hastalığa isim verilir.
Eğer bu genlerden biri eksik ise alfa talasemi sessiz taşıyıcı, ikisi eksikse ise taşıyıcı denir.
Üç gen eksikliğinde görülen HbH hastalığında ciddi derecede bir hemolitik anemi görülür.
Dört gende delesyon varsa hemoglobin Barts olarak adlandırılır.
Bu durumda maternal yaşamın en önemli Hb alan HbF sentezi için gerekli olan alfa globin sentezlenemediğinden hidrops fötalis ve intrauterin ölüm olur.
BETA TALASEMİ
Beta globin 11. kromozom çiftinde birer tane olmak üzere iki genomu vardır.
Bir tanesi eksik ise beta talasemi minor, ikisi de eksik ise beta talasemi major denir.
Beta talasemi ekzonların hatalı birleştirimesi nedeni ile ortaya çıkan bir hastalıktır.
AMİNO ASİT METABOLİZMASINA GENEL BAKIŞ
Amino asitlerdeki azot depolanamaz ve hücrenin biyosentetik ihtiyacının fazlası olan amino asitler derhal yıkıma uğrar.
Yıkımın ilk aşamasında alfa ketoasitleri oluşturur.
Oluşan amonyağın bir kısmı İdrarla doğrudan atılırken büyük bir kısmı da azotun vücuttan uzaklaştırılması için kullanılan en önemli mekanizma olan üre döngüsüne girer.
Amino asit yıkımının ikinci aşamasında alfa ketoasitlerin karbon iskeletleri enerji üreten metabolik yolların önemli bazı ara ürünlerine çevrilir.
PROTEİN TURNOVERİ
- Turnover hızı:
Protein turnover hızı her protein için değişir.
Örneğin; sindirim enzimleri veya plazma proteinleri gibi hücre dışında görev alan bazı proteinler daha çabuk yıkıma uğrar, bunların yarı ömürleri saatler veya günlerle ölçülür.
Buna karşılık kollajen gibi bazı fibröz proteinler metabolik olarak dayanıklıdır ve yarı ömürleri aylar veya yıllarla ölçülür
- Protein turnover’inde kimyasal etkiler:
Proteinlerin yarı ömürleri farklı olduğu için protein yıkımı rastgele değildir.
Yıkım, proteinlerin bazı yapısal özelliklerinden etkilenir, Örneğin; kimyasal yapısı okside olarak değişmiş bulunan veya ubikütin (ısıya dayanıklı küçük bir protein) ile işaretlenmiş proteinler daha önce yıkılırlar.
Siyalik asit plazmada bulunan birçok glikoproteinin önemli bir yapı taşı olan dokuz karbonlu bir şekerdir.
Bu şeker birimi plazmada yer alan glikoproteinlerin yapısından ayrıldığında proteinin yarı ömrü dolar ve karaciğere alınıp yıkılır.
Şaperon aracılı otofajide, KFERQ motifli proteinlerin seçici biçimde lizozoma taşınmasını sağlar. Bu diziyi içeren proteinler lizozomal enzimler ile yıkılır.
Genellikle yarı ömrü iki saatten az olan proteinlerde, PEST amino asit dizisinin tekrarlandığı bölgeler bulunur. Bu bölgede prolin (P), glutamat (E), serin (S) ve treonin (T) yer alır.
BESİNSEL PROTEİNLERİN SİNDİRİMİ
Proteinlerin yıkımından sorumlu olan proteolitik enzimler üç değişik organ tarafından üretilirler: Mide, pankreas ve ince bağırsak.
Proteinlerin sindirimi midede başlar.
Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır.
Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve depolanır.
Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını uyarır.
Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır. Böylece midede sindirim süreci başlatılır.
Mide özsuyu hidroklorik asit ve proenzim pepsinojen içerir.
BESİNSEL PROTEİNLERİN SİNDİRİMİ - 1. HİDROKLORİK ASİT
Mide asidi (pH 2-3) olan hidroklorik asidinin fonksiyonu, bazı bakterileri öldürmek ve proteinleri denatüre ederek proteazlarla hidrolize olabilecek hale getirmektir.
BESİNSEL PROTEİNLERİN SİNDİRİMİ - 2. PEPSİN
Aside dayanıklı bir endopeptidazdır, midenin seröz hücreleri tarafından inaktif zimojen (veya proenzim) pepsinojen, olarak salgılanır.
Zimojenler genel olarak, katalitik olarak aktif olmalarını önleyen farklı amino asitlere sahiptirler.
Bu amino asitlerin uzaklaştırılmasıyla enzim aktif hale geçer.
Pepsinojen HCI veya aktive olan diğer pepsin moleküllerinin otokalitik etkisiyle pepsin haline geçer.
Rennin (Kimozin) bebeklerde sütün sindiriminde önemlidir. Rennin, Ca varlığında sütün kazeinini parakazeine çevirir ve sonra buna pepsin etki eder.
PROTEİNLERİN PANKREATİK ENZİMLERLE SİNDİRİMİ
ZİMOJENLERİN SALINIMI
Pankreatik zimojenlerin (inaktif proenzimler) salınımı, sindirim kanalının polipeptid hormonu olan kolesistokinin tarafından düzenlenir.
Amilaz ve pankreatik lipaz inaktif zimojen değildir.
ZİMOJENLERİN AKTİVASYONU
Enteropeptidaz (eski adıyla enterokinaz) enzimi İnce bağırsak yüzeyindeki mukozal hücrelerde sentezlenir.
Bu enzim pankreatik zimojen tripsinojeni, tripsin haline dönüştürür.
Tripsin daha sonra diğer tripsinojen moleküllerini tripsine dönüştürür. Böylece aktive olan tripsin bir çağlayan reaksiyonlar zinciri olarak ilerleyen proteolitik aktiviteyi başlatır.
Sonuç olarak tripsin, tüm proteolitik zimojenlerin ortak aktivatörüdür.
Pepsin, tripsin, kimotripsin ve elastaz birer endopeptidaz iken, karboksipeptidaz ve aminopeptidaz (bu enzim ince bağırsaktan salınır) ise birer ektopeptidazdır.
AMİNO ASİTLERİN HÜCRE İÇİNE TAŞINMASI
Hücre dışı sıvıdaki serbest amino asit konsantrasyonu hücre içine göre önemli ölçüde daha düşüktür.
Bu konsantrasyon gradienti aktif transport sistemi ile ATP harcanarak sürekli korunur.
Böylece hücre dışından hücrelere amino asitlerin girişi sağlanır.
Farklı amino asitler için en az yedi değişik transport sistemi bilinir.
Böbreklerde bulunan bir transport sistemi sistein, ornitin, arjinin ve lizin amino asitlerinin böbrek tubuluslarından geri emiliminden sorumludur.
Kalitsal bir hastalık olan sistinüride bu taşıma sistemi bozuktur ve idrarda bu dört amino asit görülür.
Sistinüri bireylerde 1/7000 civarında görülür.
Amino asit transportuyla ilgili en sık olan genetik bozukluklardan ve en sık görülen kalıtsal hastalıklardan birisidir.
Hastalık klinik olarak sistin birikiminin neden olduğu böbrek taşlarının oluşumuyla ve idrar yollarında tıkanıklıkla seyredebilir.
AZOTUN AMİNO ASİTLERDEN UZAKLAŞTIRILMASI
Amino asit yıkımının ilk aşaması alfa amino gruplarının uzaklaştırılmasıdır.
Bu azot uzaklaştırıldıktan sonra başka bileşiklerin yapısına girebilir veya atılabilir.
Bu kısımda transaminasyon ve oksidatif deaminasyon reaksiyonlarından bahsedilecektir.
Bu reaksiyonlarla üre azotunun iki kaynağı olan amonyak ve aspartat oluşumu da gerçekleştirilir.
AZOTUN AMİNO ASİTLERDEN UZAKLAŞTIRILMASI - 1. TRANSAMİNASYON (AMİNO GRUPLARININ GLUTAMATTA TOPLANMASI)
Birçok amino asidin yıkımındaki ilk aşama alfa amino gruplarının alfa ketoglutarata aktarılmasıdır.
Alfa ketoglutaratın amino asit metabolizmasında önemli bir rolü vardır; diğer amino asitlerden amino gruplarını toplayarak glutamat şekline geçer.
Transaminasyon sonucu oluşan glutamat oksidatif deaminasyona uğrayabilir veya AST reaksiyonu ile aspartatı oluşturabilir.
Lizin, treonin ve prolin haricindeki tüm amino asitler katabolizmalarının bir aşamasında transaminasyona uğrarlar.
AMİNOTRANSFERAZLARIN SUBSTRAT ÖZGÜNLÜĞÜ
Her aminotransferaz bir ya da birkaç amino grubu vericisine özgündür.
Aminotransferazlar özgün amino grubu vericisine göre adlandırılırlar.
Çünkü amino grubunun alıcısı her zaman alfa ketoglutarattır.
En önemli iki aminotransferaz reaksiyonu alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) tarafından katalizlenir.
ALANİN AMİNO TRANSFERAZ
Glutamat-pirüvat transaminaz da denir (SGPT).
Birçok dokuda mevcuttur.
Bu enzim alaninin amino grubunu alfa ketoglutarata aktarır ve sonuçta pirüvat ve glutamat oluşur.
ASPARTAT AMİNO TRANSFERAZ
Glutamat-okzaloasetat transaminaz da denir (SGOT).
Aspartat aminotransferaz amino asit katabolizması sırasında amino gruplarını glutamattan okzaloasetata transfer eder ve oluşan aspartat bir azot kaynağı olarak üre döngüsüne girer.
AMİNO TRANSFERAZLARIN İŞLEYİŞ MEKANİZMASI
Tüm aminotransferazların koenzim olarak piridoksal fosfata (Vit. B6’nın bir türevidir) ihtiyacı vardır.
Aminotransferazlar, bir amino asidin amino grubunu piridoksale transfer ederek piridoksamin fosfat oluştururlar.
Piridoksamin daha sonra bir alfa keto asit ile reaksiyona girerek bir amino asit oluştururken kendisi de orijinal aldehit formuna yeniden dönüşür.
AZOTUN AMİNO ASİTLERDEN UZAKLAŞTIRILMASI - 2. OKSİDATİF DEAMİNASYON
Amino gruplarını transfer eden transaminasyon reaksiyonlarının tersine oksidatif deaminasyon amino grubunu serbest amonyak şeklinde açığa çıkarır.
Hem NAD+ hem NADP+’yi koenzim olarak kullanabilen enzimler;
Glutamat dehidrojenaz
İzositrat dehidrojenaz
Glutamat dehidrojenaz:
Mitokondriye özgü bir belirteç enzimdir.
Oksidatif deaminasyondan sorumlu bir enzimdir.
Amino asitlerin çoğunun amino grubu alfa ketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta toplanır.
Glutamat, oksidatif deaminasyona giren bir amino asittir ve bu reaksiyon glutamat dehidrojenaz tarafından katalizlenir.
Böylece amino asitlerin amino gruplarının amonyak şeklinde serbest kalmasına neden olur.
Reaksiyonun yönü glutamat, alfa ketoglutarat ve amonyak konsantrasyonuna ve okside-redükte koenzimlerin oranına bağlıdır.
Glutamat dehidrojenazın allosterik inhibitörleri ATP ve GTP; aktivatörleri ise GDP ve ADP’dir.
Bu şekilde hücre içinde enerji düzeyi düşük olduğuna glutamat dehidrojenaz tarafından glutamat yıkımı artar ve elde edilen a-ketoglutarat TCA döngüsü için substrat olarak kullanılır.
ÜRE DÖNGÜSÜ
Üre, amino asitlerden elde edilen amino gruplarının esas atılım formudur.
Üre, idrarda bulunan ve azot içeren bileşenlerin %90’ını oluşturur.
Ürenin içerdiği azotlardan biri serbest NH3 den, diğeri aspartattan elde edilir.
Amonyak azotunu glutamat dehidrojenazın katalizlediği oksidatif deaminasyon reaksiyonundan, aspartat azotunu da aspartat aminotransferazın katalizlediği okzaloasetatın transaminasyonundan elde eder.
Ürenin karbon ve oksijeni karbondioksitten elde edilir.
Üre sadece karaciğerde oluşur ve daha sonra kanla böbreklere taşınarak idrarla atılır.
Üre döngüsünde; karbondioksit, aspartat, ATP ve amonyum iyonu tüketilir.
Ornitin, sitrülin, arjininosüksinat ve arjininin net kaybı veya kazancı yoktur.
ÜRE DÖNGÜSÜ - DÖNGÜNÜN REAKSİYONLARI
Üre sentezinin ilk iki reaksiyonu mitokondride gerçekleşir.
Döngünün diğer enzimleri sitozoldedir.
Glutamat dehidrojenaz mitokondride bulunur.
Bu enzim karbamoil fosfata katılan amonyağı temin eder.
ÜRE DÖNGÜSÜ - KARBAMOİL FOSFAT OLUŞUMU
Karbamoil fosfat sentetaz-1’in kataliziyle karbamoil fosfat oluşumu iki molekül ATP harcanarak gerçekleşir.
Karbamoil fosfata katılan amonyak glutamatın oksidatif deaminasyonu ile elde edilir. Bu amonyaktan elde edilen azot atomu daha sonra üre molekülünün azotlarından birini oluşturur.
Karbamoil fosfat sentetaz-1’in aktivitesi için N-asetilglutamata ihtiyaç vardır.
Arjinin, N-asetilglutamat oluşmunu arttırır.
(Not: Bir başka enzim olan karbamoil fosfat sentetaz-2 pirimidin biyosentezine katılır. Bu enzimin aktivitesi için N- asetilglutamata ihtiyaç yoktur ve reaksiyon sitozolde oluşur.)
ÜRE DÖNGÜSÜ - SİTRÜLİN OLUŞUMU
Ornitin ve sitrülin üre döngüsüne katılan modifiye amino asitlerdir.
Karbamoil fosfat ornitin transkabamoilaz enzimi aracılığıyla ornitin ile birleşir ve sitrülin oluşur.
Reaksiyon sonucu oluşan sitrülin daha sonra sitozole geçer.
ÜRE DÖNGÜSÜ - ARJİNO SÜKSİNAT SENTEZİ
Sitrülin arjininosüksinat sentetaz enzimi aracılığıyla aspartatla birleşerek arjinino süksinatı oluşturur.
Aspartatın alfa amino grubu üre molekülünün ikinci azot atomunu sağlar.
Arjininosüksinatın oluşumunda bir molekül ATP harcanarak AMP’ye döner ve PPI açığa çıkar.
Bu şekilde üre oluşumunda üçüncü ve son ATP molekülü da harcanmış olur.
ÜRE DÖNGÜSÜ - ARJİNOSÜKSİNATIN PARÇALANMASI
Arjininosüksinat arjininosüksinat liyaz aracılığıyla parçalanarak arjinin ve fumarata dönüşür.
Bu reaksiyon sonucu oluşan arjinin ürenin prekürsörüdür.
Fumarat oluşumu ise üre döngüsü ile daha başka metabolik yollar arasında ilişki kurar.
Fumarat malata dönüşerek mitokondriye girer ve TCA döngüsüne katılır veya sitozolik malat, okzaloasetata okside olarak aspartat veya glukoza dönüşebilir.
ÜRE DÖNGÜSÜ - ARJİNİNİN ORNİTİN VE ÜREYE PARÇALANMASI
Arjinaz, arjinini ornitin ve üreye parçalar.
Arjinaz yalnızca karaciğerde bulunur.
Bu nedenle diğer dokular da arjinini sentez edebilmelerine karşılık yalnızca karaciğer arjinini parçalayarak üre sentezleyebilir.
Arjinin üre sentezi için gerekli olan iki azot ve karbondioksiti içerdiği için direkt olarak üreye dönebilen tek amino asittir.
Ornitin ve lizin; arjinaz enziminin kompetitif inhibitörleridir.
Arjinaz hidrolaz enzim sınıfına aittir.
ÜRE DÖNGÜSÜ - ÜRENİN SONUCU
Oluşan üre karaciğerden kana geçerek böbreklere taşınır ve süzülüp idrarla atılır.
Karaciğerde sentezlenen ürenin bir kısmı kandan bağırsaklara difüze olur ve bakteriyel üreazla CO2 ve NH3 ‘a parçalanır.
Bu amonyak kısmen feçesle çıkar, kısmen de kana reabsorbe olur.
ÜRE DÖNGÜSÜNÜN ORTALAMA BİLANÇOSU
Aspartat +NH3+CO2+ 3 ATP → Üre + Fumarat + 2 ADP+AMP+4PI + 3 H2O
Her üre molekülünün sentezinde dört yüksek enerjili fosfat harcanır (2ADP nin tekrar ATP’ye dönmesi için iki tane, AMP’nin tekrar ATP’ye dönmesi için de iki tane).
Üre molekülünün bir azotu serbest amonyaktan diğeri de aspartattan gelir.
ÜRE DÖNGÜSÜNÜN DÜZENLENMESİ
N-asetilglutamat, karbamoil fosfat sentetaz-1’in esas aktivatörüdür.
Bu reaksiyon üre döngüsü reaksiyonlarının hız kısıtlayıcı aşamasıdır.
N-asetil glutamat, asetil-KoA ve glutamattan sentezlenir.
Bu bileşiğin karaciğer içi konsantrasyonu proteinden zengin bir yemekten sonra artar ve üre sentezinin artmasına yol açar.
AMONYAK METABOLİZMASI - AMONYAK KAYNAKLARI
Amino asitler amonyağın en önemli kaynağıdır.
Amino asitler deamine edilerek amonyak elde edilir.
AMİNO ASİTLER
Birçok doku, fakat özellikle karaciğer daha önce bahsettiğimiz şekilde aminotransferaz ve glutamat dehidrojenaz reaksiyonlarıyla amino asitlerden amonyak üretir.
GLUTAMİN
Böbrekler renal glutaminazın etkisiyle glutaminden amonyak oluşturur.
Bu amonyağın çoğu idrarla NH4 olarak atılır.
Bu mekanizma vücudun asit-baz dengesinin sürdürülmesi için önemlidir.
Amonyak aynı zamanda glutaminin intestinal glutaminaz tarafından hidrolizi ile elde edilir.
Mukoza hücreleri glutamini hem kandan hem de diyet proteinlerinin sindirimi ile elde ederler.
BAĞIRSAKLARDAKİ BAKTERİLERİN ETKİSİ
Amonyak, bağırsak lümenindeki ürenin bakteriyel yıkımı ile oluşur.
Portal vene geçen amonyağın hemen hemen tamamı daha sonra karaciğerde tekrar üreye çevrilir.
AMİNLER
Besinlerle veya hormon ve nörotransmitterler gibi görev yapan monoaminlerden elde edilen aminler amin oksidaz enzimin katalizi ile amonyağa çevrilir.
PÜRİN VE PİRİMİDİNLER
Pürin ve pirimidin katabolizmasında, halkalardaki amino grupları amonyak olarak salınır.
AMONYAK METABOLİZMASI - DOLAŞIMDA AMONYAĞIN TAŞINMASI
Amonyak dokularda çok miktarda üretilmesine rağmen kanda çok az miktarda bulunur.
Bu durumun sebebi amonyağın karaciğer tarafından süratle kandan uzaklaştırılması ve birçok dokuda özellikle kaslarda amino asit azotunun, serbest amonyaktan çok glutamin ve alanin şeklinde serbest kalmasıdır.
ÜRE
Miktar olarak amonyağın en önemli atılım şekli karaciğerde üre oluşumudur.
Üre kanda taşınarak böbreklere gider ve glomerüler filtrata geçer.
GLUTAMİN
Glutamik asidin amit formu olan glutamin amonyağın toksik olmayan bir depolama ve taşınma şeklidir.
Glutamin bu taşıma görevi nedeniyle plazmada ve beyinde konsantrasyonu en yüksek bulunan amino asittir.
Dolaşımdaki glutamin böbrekler tarafından uzaklaştırılır ve glutaminaz tarafından deamine edilir.
AMONYAK METABOLİZMASI - AMONYAK TOKSİSİTESİNİN MEKANİZMASI
Yüksek amonyak düzeylerinin neden olduğu toksisite sitrik asit döngüsünün önemli bir elemanı olan alfa- ketoglutaratın kaybına (sonuç olarak hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır) ve glutamatın tüketilmesine (Glutamat beyinde inhibitör etkili nörotransmitter olan GABA’nın öncülüdür) bağlıdır.
