Présentation orale Flashcards
Syndrome de DiGeorge: Quels sont les deux modes de transmission de la micro-délétion 22q11.2 ?
I. 80-90% des cas, il s’agit d’une transmission sporadique (accidentelle); aucun des deux parents n’est porteur de la micro-délétion.
II. 10-20% des cas, un des deux parents est porteur et le transmet à ces enfants de manière
autosomique dominante. Les signes du syndrome sont présents lorsque la micro-délétion se trouve sur l’un des deux chromosomes 22. La probabilité de transmission est de 50%.
Syndrome de DiGeorge: Nommer les principaux organes impliqués dans le Syndrome de DiGeorge et leurs conséquences.
I. Cœur & gros vaisseaux : anomalies cardiaques congénitales ex.: Tétralogie de Fallot, tronc artériel commun, communication interventriculaire…
II. Palais : fente palatine, fente labiale
III. Agénésie parathyroïdienne : hypocalcémie
IV. Hypoplasie du thymus : baisse de la production de lymphocytes T (immunodéficience), infections chroniques, maladies auto-immunes
V. Tissus du visage : pointe du nez bulbeuse, petite bouche, petites oreilles et lobes attachés, yeux écartés …
Syndrome de DiGeorge: 3. Quel gène est principalement impliqué dans le syndrome de DiGeorge et quel rôle il joue dans le
phénotype final ?
I. La protéine TBX1 est le gène principalement impliqué dans le syndrome de DiGeorge et il est
localisé au niveau de la micro-délétion 22q11.2.
II. Des FT activent ou inhibent le promoteur de TBX1 en contrôlant la quantité de TBX1 produite
par les cellules. Des polymorphismes au niveau des FT font qu’ils sont générés en diverse
quantité. Ainsi, le promoteur de TBX1 n’est pas activé au même niveau d’intensité. Le
polymorphisme protéique de TBX1, la quantité produite de cette protéine et les cascades
moléculaires sensibles à TBX1 causent la variabilité du phénotype final des patients affectés par le syndrome de DiGeorge.
Syndrome de DiGeorge: 4. Pour diagnostiquer le syndrome de DiGeorge, quelles sont les deux techniques d’analyses
moléculaires ?
I. FISH (Hybridation in situ en fluorescence) : sondes moléculaires marquées par fluorescences vont se fixer sur le locus q11.2 du chromosome 22. Si cette région est délétée, la sonde fluorescente ne peut pas se fixer. L’absence d’une bande fluorescente permet d’indiquer la présence d’une micro-délétion.
II. Puce à ADN: identifie de manière très précise les mutations génétiques de petites tailles
LES MICROS ARNS ET LEUR IMPLICATION DANS LE DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE
Comment Let-7 agit-il en tant que gène suppresseur de tumeur?
Let-7 régule la prolifération et le cycle cellulaire, l’apoptose et le métabolisme, soit des fonctions/voies qui
sont souvent dérégulées dans les cellules tumorales. De plus, Let-7 régule négativement les transcrits de
certains oncogènes comme RAS et MYC. La perte d’expression de Let-7 est observée dans certains cancers,
notamment le cancer colorectal.
LES MICROS ARNS ET LEUR IMPLICATION DANS LE DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE
Expliquez comment les miARNs peuvent réguler le stade d’implantation du blastocyste. Donnez des exemples de miARNs impliqués.
Les miARNs régulent des gènes de façon post-transcriptionnelle et peuvent notamment réguler des gènes
cibles impliqués dans la maturation de l’endomètre (miR-30b et d), les taux hormonaux (miR-378),
l’invasion trophoblastique (miR-181) et l’adhésion entre le blastocyste et l’endomètre (let-7)
LES MICROS ARNS ET LEUR IMPLICATION DANS LE DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE
Décrivez les utérodomes et l’importance de leur apparition durant la fenêtre d’implantation.
Les utérodomes sont des protubérances lisses qui apparaissent à la surface de l’endomètre. Ils pourraient
sécréter le facteur LIF, mais le plus important est la suppression de la Muc1 à leur surface. La Muc1 doit
être supprimée durant la fenêtre d’implantation puisqu’elle inhibe l’adhésion cellule-cellule et inhibe donc
l’adhésion du blastocyste à la paroi utérine.
LES MICROS ARNS ET LEUR IMPLICATION DANS LE DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE
Expliquez le rôle de LIF ainsi que sa régulation par miR-181. Quel serait l’effet d’une
surexpression de miR181 sur le développement de l’embryon?
LIF est un facteur sécrété par les glandes endométriales. Il favorise l’invasion trophoblastique, notamment
en favorisant la prolifération des trophoblastes et leur différentiation en syncytiotrophoblastes. Le miARN
miR-181 régule négativement l’ARNm de LIF en se liant à sa région 3’-UTR; c’est pourquoi les niveaux de
miR-181 doivent diminuer au moment de l’implantation pour permettre une expression suffisante de LIF.
Une surexpression de miR-181 diminuerait le potentiel d’implantation de l’embryon.
Décrivez les altérations moléculaires associées au syndrome de Denys-Drash et comment ces altérations contribuent aux
caractéristiques cliniques observées chez les patients.
Une mutation du gène WT1 provoque
A) Sclérose mésangiale diffuse: mauvaise différenciation (avec WNT4) et maturation des podocytes
B) Ambiguïté sexuel XY: mauvaise détermination sexuelle via l’activation de SRY et SOX9 (avec SF1)+mauvaise différenciation des cellules de sertoli (avec SF1), donc +/- AMH
C) Tumeurs de Wilms: WT1 est un gène supresseur de tumeur donc si on perd les 2 allèles, on risque de développer un cancer. De plus, WT1 favorise indirectement la différenciation mésenchymateuse-épithélial du blastème métanéphrique. Si une mutation du gène WT1 empêche ce processus, on risque de développer une tumeur de Wilms, qui contient d’ailleurs du blastème métanéphrique.
- Pourquoi les individus XY avec gonade dysgénésique sont plus à
risque de développer des gonadoblastomes?
- Mauvaise différenciation des cellules de sertoli (cellule de soutien des cellules germinales)=>mauvaise différenciation des cellules germinales primordiale
- Quels mécanismes moléculaires pourraient expliquer la formation des
tumeurs de Wilms?
- WT1 est un gène supresseur de tumeur donc si on perd les 2 allèles, on risque de développer un cancer. Toutefois, il existerait une fenêtre d’opportunité pour les two hits. De plus, WT1 favorise indirectement la différenciation mésenchymateuse-épithélial du blastème métanéphrique. Si une mutation du gène WT1 empêche ce processus, on risque de développer une tumeur de Wilms, qui contient d’ailleurs du blastème métanéphrique. Malgré le rôle de WT1, on pense surtout qu’il y a d’autres gènes impliqué, puisque seulement 10-15% des tumeurs de Wilms sporadiques ont des mutations de WT1.
Expliquez pourquoi une si grande variété de phénotypes génitaux est
observée chez les patients XY atteints du syndrome de Denys-Drash.
- Plusieurs type de mutation sur le gène WT1, ce qui affecte +/- la synergie qu’il va entretenir avec SF1 pour l’activation de gène comme SRY,SOX9 et AMH.
EST-CE POSSIBLE QUE DES JUMEAUX MONOZYGOTES AIENT
DES PHÉNOTYPES SEXUELS DIFFÉRENTS?
Oui!
Par anaphase lag, si le zygote XY du départ se divise et
qu’un chromosome Y est perdu par anaphase lag, une des
deux cellules finales aura un génotype 45,X0 présentant ainsi
un syndrome de Turner, avec un phénotype sexuel féminin.
L’autre jumeau sera 46,XY avec un phénotype sexuel
masculin.
POURQUOI LE SYNDROME DU X FRAGILE PEUT SE PRÉSENTER
DIFFÉREMMENT SELON LE SEXE DES JUMEAUX? QUELS SONT
LES MÉCANISMES IMPLIQUÉS?
- Ils ont un seul chromosome X dons il n’y a pas
d’inactivation du chromosome X. La pathologie
se présente par une augmentation des triplets
CGG dans le gène FMR-1 qui cause donc une
hyper-méthylation lorsque la séquence est très
longue, et ainsi le gène est inhibé. La protéine
FMRP n’est pas exprimée. L’individu présente le
syndrome du X fragile.
Ils ont deux chromosomes X donc il y a
inactivation d’un chromosome X. Normalement, le
processus se fait aléatoirement, mais par des
processus de répulsion mutuelle et de répartition
inégale, il peut y avoir un biais d’inactivation du
chromosome X. Si le chromosome en majorité
inactivé porte l’allèle non-muté, et le chromosome
activé l’allèle muté, l’individu est plus à risque de
développer une maladie liée au chromosome X,
par exemple de syndrome du X fragile
PAR QUEL MÉCANISME UN JUMEAU PEUT ÊTRE DISCORDANT
AVEC LE SYNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN ?
Par perte d’empreinte maternelle du centre d’empreinte 2. * Normalement, le centre d’empreinte 2 est méthylé sur le chromosome 11 maternel, de sorte que l’ARN noncodant (KCNQ1OT1) n’est pas exprimé et ne peut pas inhibé le domaine 2. Pour le chromosome paternel,
c’est le contraire. * S’il y a perte d’empreinte maternelle du centre d’empreinte 2, le centre est hypo-méthylé. L’ARN non-codant
(KCNQ1OT1) peut donc être transcrit. Il inhibe les gènes du domaine 2, soit le KCNQ1, un canal
potassique, et le CDKN1C, un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines aussi nommé p57. Il y a une
expression biallélique de KCNQ1OT1, et donc les deux gènes de CDKN1C sont inhibés. Puisque celui-ci
régule négativement le cycle cellulaire, s’il est inhibé, alors on promouvoit le cycle cellulaire et la
prolifération, menant au syndrome de Beckwith-Wiedemann.
