Power point 3 partie 3

Question 1

Quelle est la relation entre la concentration plasmatique et la concentration tissulaire ?

Answer 1

• Impossible de mesurer la concentration tissulaire chez un humain vivant, seulement la concentration plasmatique (échantillons sanguins)
• Augmentation de la concentration plasmatique = concentration tissulaire (où sont les récepteurs) mais impossible de savoir précisément.
• PK clinique : ajustement de dose des patient en supposant que la concentration au niveau du plasma ou sang et au niveau des tissus subit la même variation

Question 2

Qu’est-ce que l’homogénéité clinique ?

Answer 2

Relation prévisible et proportionnelle entre les
concentrations plasmatiques et les concentrations tissulaire (au site d’action).

*Les concentrations plasmatiques n’égalent pas les concentrations tissulaires mais reflètent les VARIATIONS de concentrations dans le temps = concentration plasmatiques directement reliées aux concentrations tissulaires du Rx.

Essentielle pour les suppositions faites en Pk clinique, base sur laquelle s’établit l’écart thérapeutique,

Question 3

Est-ce que les concentrations des les organes/tissus sont les mêmes suite à la distribution d’un médicament à un moment précis ?

Answer 3

Non, cela dépend de plusieurs facteurs tel que l’affinité entre le tissu et le Rx, les propriétés physico-chimique du Rx et la composition des tissus, …

La variation de concentration sera probablement la même par contre.

Question 4

Est-ce que la supposition que les concentrations plasmatiques sont directement reliées aux concentrations des Rx dans les tissus est vraie pour tous les Rx ?

Answer 4

Non, pas les Rx/processus d’ordre 0

Question 5

Qu’est-ce que l’écart thérapeutique et la théorie derrière celui-ci ?

Answer 5

Effet pharmacologique intimement lié à la concentration du Rx au niveau du récepteur.

Effets bénéfiques : dans l’écart/index thérapeutique mais pas de limites absolue qui démarque les concentrations sous thérapeutiques, thérapeutiques ou toxiques.

Variabilités intra (âge) et interindividuelle (unique à chaque individu) de la réponse au médicament = zone grise (concentrations s’entrecroisent):
Un individu pourrait avoir des effets bénéfiques à une concentration plasmatique plus élevé que l’écart thérapeutique

Question 6

Qu’est-ce que la bioéquivalence et le lien avec la biodisponibilité ?

Answer 6

Bioéquivalence : produits pharmaceutiques qui possèdent une biodisponibilité similaire (pas significativement différent en regard de la vitesse d’absorption et de la quantité absorbée) quand donnés aux mêmes concentrations molaires et dans des conditions expérimentales semblables.

Biodisponibilité similaire (quantité PA absorbé inchangé qui atteint la circulation systémique et la vitesse de ce processus) = Rx bioéquivalents

Question 7

Quels sont les motifs pour faire une étude de biodisponibilité ?

Answer 7

• Formulation nouveau PA
• Modification quantité PA dans le Rx
• Changement voie d’administration
• Nouvelle forme pharmaceutique
• Modification de la posologie (rythme d’administration ou dose administrée).
• Modification formule Rx
• Étude de la variabilité des lots de fabrication.
• Étude influence des facteurs physiologiques (insuffisance rénale, hépatique etc).
• Étude influence des facteurs circadiens.
• Étude de l’interaction entre 2 ou plus PA
• Évaluation bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables ou non.

Question 8

Qu’est-ce que la biodisponibilité absolue ?

Answer 8

La biodisponibilité absolue sert à évaluer l’intérêt d’une voie d’administration p/r à la voie IV (référence).

Déterminé en faisant le rapport de l’ASC des concentrations plasmatiques, sanguines, salivaires, … après l’administration pas une certaine voie /ASC voie IV.

Administration au même sujet, par les deux voies étudiées, de la même dose de principe actif.

Question 9

Quelles sont les causes probables d’une diminution de la biodisponibilité absolue ?

Answer 9

– Absorption insuffisante
– Faible liposolubilité
– Premier passage intestinal (bactéries)
– Premier passage membranaire (entérocytes)
– Premier passage hépatique (Coefficient d’extraction hépatique élevé : F = 1- E)

Question 10

Qu’est-ce que la biodisponibilité relative ?

Answer 10

Exprimé en % (jamais 100% obtenu)

Sert à comparer la quantité de PA absorbé à partir de deux formes pharmaceutiques identiques ou différentes soit par la même voie ou pas. Donc la forme B est la forme de référence…

Apprécier la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques par l’égalité de leurs biodisponibilités.

Paramètres à évaluer : ASC (volet quantitatif) et vitesse d’absorption (volet cinétique)

Question 11

Comment dire que 2 Rx ou 2 formes pharmaceutiques sont bioéquivalents en regardant un graphique de la concentration sanguine en fonction du temps ?

Answer 11

1- Égalité/superposabilité des ASC
3- Égalité des Cmax (Ka)
4- Égalité des Temps associés au Cmax

Concentration minimale efficace (CME) connue =
bioéquivalence peut être déterminée en comparant des paramètres reliés à l’effet thérapeutique:
– Début de l’effet (pour atteindre la CME)
– Durée de l’effet (concentration au dessus de la CME)
– Intensité de l’effet

Ex: si on ne peut pas calculer la concentration sanguine

Question 12

Comment la constante d’absorption Ka est-elle évaluée ?

Answer 12

Cmax et Tmax (temps pour l’obtention de la Cmax)

Question 13

Comment se fait l’établissement d’un protocole de biodisponibilité ?

Answer 13

F évaluée en dosant :

1 – Le principe actif dans les liquides biologiques.
2 – Le principe actif inchangé.
3 – Le(s) principal(aux) métabolites(s).

Établissement du protocole (3 points):
1 - Les sujets: Âge, activité, sexe, état de santé, taille/poids, origine ethnique.
2 - Méthode de dosage: Sensible et spécifique.
3 - Conditions expérimentales

Question 14

Quel est le “chiffre/paramètre” à retenir lors de la lecture de monographies de Rx ?

Answer 14

La biodisponibilité ABSOLUE… (molécule mère) de l’atorvastatine est d’environ 12 %,

Question 15

Qu’est-ce qu’apporte une faible biodisponibilité d’un Rx ?

Answer 15

Faible biodisponibilité = monitoring pour interactions médicamenteuses

Question 16

Quelles sont les conditions expérimentales à prendre en considération lors de l’établissement d’un protocole de F ?

Answer 16

• La fréquence des prélèvements
• Durée des prélèvements
• Essai/administration croisé ou non croisé:
– Croisement indispensable pour réduire la variabilité inter et intra-sujets.
– Croisement nécessaire pour une bonne interprétation doit être réalisée après un
temps plus long que 5 à 7 temps de demi-vies.
– Absence d’étude croisée = interprétation délicate des différences de biodisponibilité (puisqu’il faudrait déterminer d’abord si les différences observées ne sont pas dues aux sujets plutôt qu’aux formes pharmaceutiques)
• La randomisation : s’impose lorsque la détermination de la biodisponibilité permet d’évaluer deux Rx.
• Le nombre de sujet: 8 à 24.
• Analyses statistiques.
• Posologie ou rythme d’administration:
• Choix de la forme de référence: Nouveau Rx: nécessité de formuler une solution pouvant être
administrée par la voie IV et par la voie orale ou Principe actif déjà connu: prendre comme référence le Rx« leader » (commercialisé en 1er).
• Alimentation:
– Recommande aux sujets de prendre la forme pharmaceutique à jeun et d’attendre 4 heures avant de prendre des aliments.

Question 17

Est-ce que le manque de données expérimentales

dans la phase d’élimination et d’absorption peuvent être autant “nocif” pour les études ?

Answer 17

Oui

Question 18

Quels sont les avantages et inconvénients des doses uniques ou répétées dans les études ?

Answer 18

Dose unique : 
- Avantages : 
Dose relativement faible.
Durée de l’effet relativement courte.
- Inconvénients de la dose unique:
Taux sanguins faibles.
Diminution de la fiabilité des résultats due à une extrapolation importante.

Doses répétées :
Fiabilité de l’interprétation des résultats.
Taux sanguins élevés.
La durée expérimentale est limitée à l’intervalle posologique et est indépendante de la demi-vie d’élimination. (ASC0-∞ pour une dose unique est égale à l’ASC0-t pour des doses répétées).
- Inconvénients
Quantité dans l’organisme élevée.
La durée d’administration est longue puisqu’il faut atteindre l’état d’équilibre: 5 x T1/2.

Question 19

Quelles sont les conséquences pharmacothérapeutiques des modifications de la biodisponibilité et/ou d’une bioinéquivalence ?

Answer 19

• Amène des changements dans:
– Le début de l’apparition de l’effet (Ka)
– La durée de l’effet.
– L’intensité de l’effet (si l’effet est proportionnel à la concentration)

Conséquence après dose unique et répétées :
Modification Ka et F (graphiques différents)

Question 20

Est-ce que des études faites sur une population malade peuvent modifier la F et la cinétique ?

Answer 20

Oui,
La satisfaction des exigences légales et la reconnaissance de la bioéquivalence à partir d’études de biodisponibilité en dose unique chez des sujets sains, n’impliquent pas que ces
médicaments soient bioéquivalents ou équivalents thérapeutiques en dose unique ou en doses répétées chez une population malade dont les variables physiopathologiques peuvent modifier la
biodisponibilité et la cinétique