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MMD1045 - Examen 2 > Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique > Flashcards

Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique Flashcards

1
Q

Vrai ou faux ? La variabilité génétique est pratiquement toujours néfaste

A

Faux, elle peut être neutre ou bénéfique

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2
Q

Combien y a-t-il de % de différence génétique entre deux individus

A

99,8% identiques = 0,2% de différences (ce qui équivaut à environ 6 millions de différences)

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3
Q

Que signifie la fréquence d’allèle mineur (MAF) ?

A

C’est le % de personnes qui ont un même SNP dans la population

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4
Q

Décrire la variation génétique dans une même population

A
  • 85-90% de la variation s’observe à l’intérieure d’une population ; à peine 10-15% de plus est observé si on prend en compte toute la population humaine
  • Les populations africaines tendent à avoir une plus grande variation que les autres (par ailleurs, les autres variations sont généralement des sous-groupes de la variation africaine)
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5
Q

Nommer trois types de polymorphismes

A
  • CNV
  • Microsatellites (1 chaque quelques kb)
  • SNP (1 chaque centaine de pb)
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6
Q

Vrai ou faux ? Les seuls SNPs importants cliniquement sont les SNP codants, car ce sont les seuls qui influençent l’expression génique

A

Faux, un SNP non-codant peut aussi influencer l’expression génique

Types de SNP :
- rSNP : régulation
- cSNP : codant
- iSNP : intronique
- gSNP : entre 2 gènes

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7
Q

Décrire l’effet de goulot d’étranglement (bottle-neck) qui a suivi la migration hors de l’Afrique

A

Étant donné qu’un petit groupe quitte un plus grand groupe pour migrer, on perd de la diversité génétique = effet de goulot d’étranglement. Il existe trois scénarios
- Un seul goulot d’étranglement (migration hors de l’Afrique)
- Série de goulots d’étranglements à travers un large rayon géographie (migrations successives, par exemple)
- Augmentation de la diversité génétique suite à une explosion de la croissance de la population

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8
Q

À quoi sert CCR5 ? Quelle est son importance clinique ?

A

CCR5 est un récepteur cellulaire qui est nécessaire aux infections virales. Il existe des variations génétiques de ce récepteur qui ont un effet protecteur :
- Hétérozygotes pour del32 = évolution plus lente de la maladie
- Homozygotes pour del32 = résistance à l’infection au VIH

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9
Q

Pourquoi la variation de CCR5 est-elle plus rare dans les populations asiatiques et africaines ?

A

Les Européens ont été exposés à plusieurs épidémies, et les porteurs étaient résistants à l’infection donc ont survécus. En Afrique et en Asie, ils n’ont pas été exposés à ces épidémies

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10
Q

Définir “haplotype”

A

Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique

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11
Q

Distinguer allèle mineur VS allèle majeur

A
  • Allèle majeur : le plus fréquent dans la population
  • Allèle mineur : le plus rare
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12
Q

Décrire briévement comment fonctionne la généalogie génétique

A

Si un nombre suffisants de marqueurs est analysé, alors la généalogie génétique peut être inférée approximativement

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13
Q

À quoi sert la généalogie génétique

A

Utilisation principalement récréative, pour :
- Fournir une estimation des origines ethniques/biogéographiques d’un individu
- Déterminer des relations entre individus et permettre le contact
- Accéder aux données brutes pour analyse par le client

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14
Q

Distinguer maladie monogénique VS trait complexe

A

Maladie monogénique
- Un gène cause la maladie
- Mode de transmission clairement identifiable
- Maladies rares

Trait complexe
- Gène modifie le risque, mais ne cause pas directement la maladie
- Interactions de plusieurs gènes et de l’environnement
- Pas de mode de transmission clairement identifiable
- Maladies fréquentes

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15
Q

Nommer des maladies monogéniques

A
  • DMD
  • Fibrose kystique
  • Maladie de Huntington
  • Anémie falciforme
  • Tyrosinémie
  • etc..
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16
Q

Nommer des traits complexes

A
  • Maladies cardiovasculaires
  • Diabète
  • Asthme
  • Obésité
  • Taille
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17
Q

À quoi sert l’analyse génétique des traits complexes ?

A

Permet d’évaluer la fréquence de la co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs ou des régions spécifiques du génome

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18
Q

Qu’est-ce qu’un déséquilibre de liaison ?

A
  • Assume qu’une mutation chez un fondateur de la population est causal du trait/de la maladie
  • Assume que dans une région proche de la mutation, les allèles de l’haplotype fondateur vont être maintenus sur le même haplotype à la méiose et transmis aux générations successives en étant peu affectés par la recombinaison

Situation dans laquelle deux gènes sont trouvés ensemble dans une population à une fréquence supérieure à celle prédite par le produit de leurs fréquences individuelles.

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19
Q

Vrai ou faux ? La taille maximale de la région où l’association allélique d’un déséquilibre de liaison peut tenir est très grande

A

Faux, elle est petite (environ 2cM)

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20
Q

À quoi servent les études d’association ?

A

Détection d’une association entre des variations génétiques et la maladie

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21
Q

Quels sont les prérequis pour une étude d’association pangénomique (GWAS) ?

A
  • Avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP
  • Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients
22
Q

À quoi servent les SNP array ?

A

Permettent de caractériser des millions de SNP avec leur transmission (donc permet GWAS)

23
Q

Nommer des avantages et des limites des GWAS

A

Avantages
- Ne requiert aucune hypothèse initiale
- Permet d’éliminer certaines associations génétiques spécifiques
- Donne des données sur les CNV ainsi que sur la séquence de nucléotides

Limites
- Besoin d’échantillons d’un grand nombre de sujets, donc dur à organiser
- Trouve des loci, non des gènes, donc peut compliquer l’identification de changements pathologiques sur un haplotype
- Détecte seulement les allèles communs dans la population (plus de 5%)

24
Q

Qu’est-ce que le système Hiris-Plex ?

A

Système qui formule des prédictions de pigmentation, de couleurs des yeux et de couleurs des cheveux à partir d’un panel de 41 SNPs
- Implications en archéologie/études de spécimens anciens ainsi qu’en médecine légale

25
À quoi servent les scores polygéniques ?
Le risque de développer une maladie dépend des variants de risque monogéniques et polygéniques
26
Décrire l'utilité du score polygénique dans la maladie coronarienne athérosclérosante (MCAS)
Le risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon la concentration de LDL-c - **Individus avec PRS faible** pour les variants LDL+ monogéniques dans *LDLR* avaient une **concentration plasmatique de LDL-c plus basse et un plus faible risque de MCAS** qu'un individu avec PRS élevé
27
Nommer des exemples d'utilité des PRS pour cette maladie : - MCAS
- Identification plus précoce pour modifier les habitudes de vie du patient - Potentiellement ajout de statines si PRS très élevé - Dépistage plus précoce pour une MCAS subclinique - Facteur de risque pour ajuster la prévention primaire
28
Nommer des exemples d'utilité des PRS pour cette maladie : - Fibrillation auriculaire
- Détection et anticoagulation prophylactique plus précoce - Contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
29
Nommer des exemples d'utilité des PRS pour cette maladie : - Diabète de type 2
- Identification plus précoce pour modification des habitudes de vie - Considération d'hypoglycémiants oraux si le patient a des facteurs de risque supplémentaires
30
Nommer des exemples d'utilité des PRS pour cette maladie : - Thrombophlébite profonde
Stratégies de réduction de risque rigoureuses dans des scénarios à haut risque (ex. long voyage en avion, chirurgie, etc.)
31
Définir "pharmacogénomique"
**Étude des variations de l'ADN et de l'ARN en lien avec la réponse aux médicaments**, en corrélant l'expression de gènes ou de marqueurs polymorphiques avec l'efficacité ou la toxicité d'un médicament
32
Quels sont les 2 buts de la pharmacogénétique ?
- Optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient, pour avoir un traitement efficace avec le moins d'effets secondaires possible - Identifier les individus à haut risque d'effets secondaires, pour modifier les modalités de traitement
33
Nommer des facteurs qui peuvent expliquer la variabilité de la réponse au médicament
- **Facteurs intrinsèques** : âge, santé globale, génétique - **Facteurs extrinsèques** : diète, polypharmacie, observance
34
Nommer les 4 facteurs génétiques qui expliquent la variabilité de la réponse au médicament
- Gènes influençant la pharmacocinétique du médicament - Gènes codant les cibles thérapeutiques - Gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression - Gènes qui influençent la susceptibilité aux effets indésirables
35
Définir "gènes candidats"
Gènes qui codent pour des déterminants pharmocinétiques et pharmacodynamiques
36
Que veut dire un "allèle star" ? Donner l'exemple avec *CYP2C19*
Allèle star lorsque la fonction du gène dépend de l'haplotype - CYP2C19(star)1 : enzyme sauvage, activité normale - CYP2C19(star)2 : enzyme inactive, sans activité résiduelle
37
Quel signifie le génotype CYPC2C19(star)2/(star)2
L'individu est homozygote pour l'allèle inactif
38
Quel signifie le génotype CYPC2C19(star)1/(star)2
Individu avec activité enzymatique diminuée (hétérozygote)
39
Nommer des méthodes de diagnostic pour les allèles star
- Tests spécifiques - Analyse de multiples SNP *(par ASPE ou SNP-array)* - Analyse de données d'exome/génome avec annotation pharmacogénomique
40
Décrire l'effet de l'allèle star CYP2C9 en lien avec la Warfarine
CYP2C9* diminue la clairance du médicament, donc on doit diminuer la dose qu'on donne au patient
41
Décrire le lien entre les inhibiteurs de VKORC1 et la Warfarine
L'inhibition de VKORC1 cause une diminution du recyclage de la vitamine K active = moins de facteurs de coagulation activés, donc on doit diminuer la dose de Warfarine étant donné qu'il y a déjà moins de coagulation
42
Vrai ou faux ? Les antidépresseurs sont presque toujours efficaces dès la première prescription
Faux, le traitement antidépresseur initial échoue chez 30-50% des patients *(absence d'efficacité ou présence d'effets secondaire)*
43
Quels gènes sont responsables de métaboliser les antidépresseurs ?
CYP2D6 et/ou CYP2C19 - Variations dans les transporteurs ou des récepteurs de sérotonine sont aussi impliqués
44
Quel effet un traitement de base aura sur un métaboliseur ultrarapide ?
Métaboliseur ultrarapide = **échec du traitement**, donc on lui donnera un médicament alternatif
45
Quel effet un traitement de base aura sur un métaboliseur pauvre ?
Métaboliseur pauvre = **risque d'effet secondaire**, donc on lui donnera un médicament alternatif
46
Décrire le lien entre CYP2D6 et la codéine
- L'action principale de la codéine se fait après son **activation en morphine, principalement par CYP2D6** - Les **métaboliseurs ultrarapides** aurant donc une concentration plasmatique de morphine plus grande = risque de **surdose** - Les **métaboliseurs lents n'auront pas de morphine produite** - Dans les deux cas, il faut éviter de donner la codéine
47
Décrire l'effet des allèles variants TMPT sur le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique (LLA) ?
- Un patient avec **2 allèles variants est plus à risque de toxicité hémapoiétique sévère** - 1/300 a besoin de seulement 6-10% de la dose standard ; vont développer une myélosuppression si elles sont traitées avec la dose standard - 10% des gens hétérozygotes produisent une quantité réduite d'enzyme fonctionnelle = plus grand risque d'effet défavorable, dose à réduire de 20-50%
48
Quel est l'impact des tests "Direct-to-consumer" dans la pratique clinique ?
Certains tests DTC sont autorisés pour la pharmacogénomique *(ceux qui mesurent un risque élevé pour la santé)* ; un patient pourrait arriver avec ces résultats devant un clinicien, qui doit alors être prêt à en discuter, à réferer et organiser des tests de confirmation au besoin
49
Quel signifie le génotype CYPC2C19(star)1/(star)1
Individu avec activité enzymatique normale (homozygote pour l'allèle normal)
50
Qu'est-ce qu'on peut déduire du fait que la plupart des SNP fréquents avec une MAF de plus de 5% se retrouvent sur plusieurs continents ?
Migration et flux génétique entre les populations + origine relativement récente de l'espèce humaine

MMD1045 - Examen 2 (10 decks)

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